口服抗凝藥物致嚴重皮膚不良反應的文獻分析

抗凝是治療血栓栓塞性疾病的基石。對于需要長期進行抗凝治療的患者，應優選口服抗凝藥物（oral anticoagulants，OACs）[1]。目前，我國上市的OACs主要包括華法林等維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA），以及利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、達比加群酯等新型口服抗凝藥（new oral anticoagulants，NOACs）。出血是OACs最主要的不良反應[2]，但隨著該類藥物臨床應用的日益廣泛，一些較為罕見的不良反應（如急性腎損傷[3]和間質性肺病[4]等）也開始受到臨床的關注。近年來，OACs的藥品信息明確了其致嚴重皮膚不良反應（severe cutaneousadverse reactions，SCARs）的潛在風險，這些不良反應包括史-約綜合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）、中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）、伴嗜酸性粒細胞增多和系統癥狀的藥物反應（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS）以及急性泛發性發疹性膿皰?。╝cute generalizedexanthematous pustulosis，AGEP）等[5―6]，可能引發嚴重的、潛在的慢性后遺癥，甚至危及患者生命[7]。經查詢，目前學界尚無針對OACs致SCARs的系統報道?；诖耍狙芯繑M對國內外已發表的OACs致SCARs相關病例報道進行文獻分析，以期為該類藥物的臨床安全應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

計算機檢索PubMed、Embase、中國知網、萬方數據、維普網等中英文數據庫，英文檢索詞為“warfarin”“apixaban”“rivaroxaban”“edoxaban”“dabigatran”“oralanticoagulants”“new oral anticoagulants”“non-vitamin Kantagonist oral anticoagulants”“direct oral anticoagulants”“factor Ⅹa inhibitor”“direct thrombin inhibitor”“OAC”“NOACs”“DOACs”“severe cutaneous adverse reactions”“Stevens-Johnson syndrome”“toxic epidermal necrolysis”“drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms”“acute generalized exanthematous pustulosis”“SCARs”“SJS”“TEN”“DRESS”“AGEP”，中文檢索詞為“華法林”“阿哌沙班”“利伐沙班”“艾多沙班”“達比加群酯”“口服抗凝藥”“新型口服抗凝藥”“非維生素K拮抗劑類口服抗凝藥”“直接口服抗凝藥”“Ⅹa 因子抑制劑”“直接凝血酶抑制劑”“嚴重皮膚不良反應”“史-約綜合征”“中毒性表皮壞死松解癥”“伴嗜酸性粒細胞增多和系統癥狀的藥物反應”“急性泛發性發疹性膿皰病”，采用主題詞與自由詞結合的方式檢索。檢索時限為建庫至2024 年11月。同時，對與本研究主題相關的綜述及納入文獻的參考文獻等進行手工補充檢索。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準

本研究的納入標準為：（1）OACs 致SCARs 的病例報道，OACs 包括華法林、阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班、達比加群酯，SCARs 包括SJS、TEN、DRESS、AGEP；語種不限。（2）病例信息相對完整，至少包含患者性別、年齡、OACs 品種、SCARs 類型及其臨床表現等；（3）OACs 致SCARs 的關聯性評估結果為“可能”“很可能”“非常可能”或“肯定”。

1.2.2 排除標準

本研究的排除標準為：（1）基礎研究、原始研究等非病例報道類型的文獻；（2）重復發表的文獻、會議摘要或論文集文獻；（3）內容不相關或無法獲取原文的文獻；（4）信息缺失嚴重，無法判斷藥物與不良反應關聯性的病例報道。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2 名研究者按納入與排除標準獨立篩選文獻，如遇分歧通過討論協商解決。提取信息包括：第一作者及發表年份、患者基本信息（性別、年齡、基礎疾病、既往過敏史）、OACs 相關信息（具體品種、用法用量、合并用藥）、SCARs 相關信息（具體類型、發生時間、臨床表現、處置措施和轉歸）等。

1.4 OACs致SCARs的關聯性評估

若原文獻作者已對病例的SCARs進行關聯性評估，采用文獻中結果。若原文獻作者未進行評估，采用表皮壞死松解癥的藥物因果關系推算（Algorithm of DrugCausality for Epidermal Necrolysis，ALDEN）評分量表評價OACs 與SJS、TEN 的關聯性，＜0 分為“極不可能”，0～1 分為“不可能”，2～3 分為“可能”，4～5 分為“很可能”，≥6 分為“非常可能”[8]；采用Naranjo’s 評估量表評價OACs與DRESS、AGEP的關聯性，1～4 分為“可能”，5～8分為“很可能”，≥9分為“肯定”[9]。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

初檢共獲得文獻708 篇；經閱讀標題、摘要和全文后，最終納入文獻11 篇[10―20]，共計11 例患者。文獻篩選流程見圖1。

2.2 患者基本情況

11 例患者中，男性5 例（45.5%），女性6 例（54.5%）；年齡3～86 歲，平均（59.6±21.5）歲；原患疾病主要為心房纖顫、肺栓塞、關節置換和瓣膜置換；僅2 例患者提及藥物過敏史，其中1 例既往發生過肝素誘導的血小板減少[13]，另1 例對柳氮磺胺吡啶過敏（表現為蕁麻疹）[14]。結果見表1。

2.3 藥物使用情況和SCARs發生時間

11 例患者中，3 例（27.3%）使用華法林[16―18]，8 例（72.7%）使用NOACs（利伐沙班4 例[10―11，14，19]、阿哌沙班2例[12―13]和達比加群酯2 例[15，20]）；9 例（81.8%）存在合并用藥[10―11，13―16，18―20]，包括抗菌藥物、調脂藥物、降壓藥物和質子泵抑制劑等。SCARs 發生時間為用藥后10 h～42d，其中7 例（63.6%）發生于用藥后10～28 d[11，14―19]。結果見表1。

2.4 SCARs類型及臨床表現

11 例患者中，5 例（45.5%）為DRESS[10―14]，臨床表現為斑丘疹或皮疹；其中，4 例伴發熱[10―12，14]，2 例伴淋巴結腫大[11，14]，4 例伴轉氨酶升高[10―12，14]，3 例伴膽紅素升高[10―11，14]，3 例伴Scr 升高[10―12]，4 例伴WBC 和/或NE 升高[10―11，13―14]。4 例（36.4%）為SJS 或TEN[15―18]，臨床表現為皮損和黏膜受累；其中，2 例伴發熱[16，18]，2 例伴Hb 降低[15，18]，2 例伴CRP 升高[16―17]。2 例（18.2%） 為AGEP[19―20]，臨床表現為全身膿皰和皮疹。7 例患者（63.6%）進行了皮膚活檢以輔助診斷[10，12―13，16―19]。結果見表1。

2.5 SCARs關聯性評估

3 例服用華法林的患者均為SJS 或TEN，且關聯性評估皆為“非?？赡堋盵16―18]。6 例服用利伐沙班或阿哌沙班的患者中有5 例為DRESS[10―14]，1 例為AGEP[19]；關聯性評估“很可能”的有4 例[11―14]，“可能”的有2 例[10，19]。2例服用達比加群酯的患者中，TEN[15]和AGEP[20]各1 例，關聯性評估均為“可能”。結果見表1。

2.6 SCARs臨床處置和轉歸

所有患者發生SCARs 后均立即停用了OACs，有3例換為肝素[12，19]或依諾肝素[18]，2 例換為華法林[10，14]，1 例換為阿哌沙班[20]，1 例換為華法林和達那肝素橋接[13]。此外，有9 例患者使用了局部或全身糖皮質激素[10―14，16―19]。經對癥處理后，1 例患者因敗血癥和彌散性血管內凝血死亡[17]，其余患者均好轉或痊愈。結果見表1。

3 討論

3.1 OACs致SCARs的發生機制

SCARs的發生機制尚未被完全闡明，但現有研究顯示，其發生主要與藥物、機體遺傳因素有關，其中藥物以抗菌藥物、抗癲癇藥和抗腫瘤藥等為主[21]，機體遺傳因素則以人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）編碼基因的多態性為主。研究指出，藥物或其代謝物經特異性HLA 分子呈遞給CD8+T 淋巴細胞后，可誘導皮膚內的T細胞活化并大量增殖，從而導致中性粒細胞凋亡和皮膚內中性粒細胞積聚，如HLA-A*3101、HLAB*1502 多態性與卡馬西平、HLA-B*5801 多態性與別嘌醇、HLA-B*5701 多態性與阿巴卡韋致SCARs 密切相關[22]。然而筆者在研究過程中發現，僅有1 篇文獻報道了患者HLA基因多態性檢測的相關內容，該例患者使用華法林后出現了SJS，但其SCARs相關HLA基因（HLA-B、HLA-C、HLA-DRB1、HLA-DQB1、HLA-DPB1）多態性檢測結果均為陰性[18]，故該文作者認為華法林致SCARs與易感HLA基因多態性的相關性仍需進一步證實。

3.2 OACs致SCARs的發生特點

SCARs 屬于遲發型超敏反應，其中SJS、TEN 是最為嚴重的表型，DRESS次之，AGEP相對較輕，但均與致敏藥物的劑量和血清濃度無關[23]。本研究結果顯示，除艾多沙班外，其余4 種OACs均可引發SCARs，其中3 例服用華法林的患者均診斷為SJS 或TEN，發生時間分別為用藥后13、11、10 d，且關聯性評估均為“ 非?？赡堋盵16―18]。這提示臨床在使用該類藥物后10～14 d 內應高度警惕其誘發SCARs 的風險。其余8 例發生SCARs的患者中，有4例使用了利伐沙班，這與一項針對NOACs致超敏反應的綜述報道[24]一致。雖然這8 例患者中僅有1 例為TEN[15]，但NOACs 可引發多種SCARs，且發生的時間跨度也較大[25]，加之近年來NOACs 的使用日趨廣泛，故臨床仍需高度重視。

3.3 OACs致SCARs的臨床處置與轉歸

SCARs 是OACs 罕見且可能危及生命的遲發型超敏反應，及時停藥并予以對癥支持治療是改善此類患者預后的關鍵[7]。盡管目前尚缺乏系統性治療SJS、TEN的高級別循證醫學證據，但臨床常用糖皮質激素、免疫球蛋白、環孢素等進行治療[22]。本研究中，4 例SJS 或TEN患者中有2 例患者同時應用糖皮質激素和免疫球蛋白[16，18]，另2 例則分別應用糖皮質激素[17]和丙種球蛋白[15]，除未應用免疫球蛋白的1 例患者最終因敗血癥和彌散性血管內凝血死亡外[17]，其余3 例患者均好轉或痊愈[15―16，18]。

DRESS 的治療方案與SJS、TEN 基本相同，其中應用全身性糖皮質激素已被公認為是迅速改善DRESS急性期癥狀的標準方案[26]。本研究中，5 例DREES患者中有4 例患者應用全身性糖皮質激素[10―12，14]，1 例使用外用糖皮質激素[13]，經治療后均好轉或痊愈。

AGEP具有一定的自限性，且停用致病藥物足以控制其進展，通常情況下不需要使用全身性糖皮質激素[27]。本研究中，2 例AGEP患者中有1 例患者局部應用糖皮質激素[19]，1 例未對不良反應進行特殊處理[20]，均好轉或痊愈。

此外，有7 例患者重啟抗凝治療，包括換為不同類型的抗凝藥物或使用腸外抗凝[10，12―14，18―20]。雖然有研究顯示，對NOACs有超敏反應的患者可調整為華法林和/或低分子肝素[24]，但NOACs之間尤其是不同Ⅹa 因子抑制劑之間是否存在交叉反應仍不明確[28]，故臨床在調整抗凝治療方案時仍需謹慎。

3.4 本研究的局限性

本研究的局限性包括：（1）本研究為文獻病例分析，僅納入了公開發表的OACs致SCARs的病例報道，故無法完全反映其在真實世界中的發生情況；（2）本研究納入的VKA僅有華法林，不涉及其他VKA（如硝酸香豆素），故結果可能存在一定偏倚；（3）由于納入病例數較少，故只能對其SCARs發生情況進行描述性分析；（4）除由原文獻作者進行關聯性評估的3 個案例外，其余8 個案例均由筆者根據相應評估量表進行評估，但部分患者的信息不夠完整，可能導致分析結果與實際情況存在偏差。

綜上所述，SCARs 是OACs 罕見且嚴重的不良反應，多發生在用藥后的10～28 d；一旦懷疑為OACs所致SCARs，臨床應及時停藥并根據SCARs類型制定治療方案，以保障患者的用藥安全。