日韓再生醫學“雙軌制”監管模式介紹及對我國的啟示

中圖分類號R95 文獻標志碼A 文章編號 1001-0408（2025）15-1832-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.15.02

“Dual-track regulatory” models for regenerative medicine in Japan and the Republic of Korea and their implications for China

YANGYifan，XIE Jinping，SHAO Rong（Institute of Regulatory Science for Medical Products，China Pharmaceutical University，Nanjing 211198，China）

ABSTRACTOBJECTIVEToprovidereferencesandrecommendations forimprovingtheregulatoryframeworkforcelland gene therapyproductsandtreatmentsinChina.METHODSThisstudysystematicallexaminedthe“dualtrackregulatory”frameworks forregenerativemedicine productsandtreatmentsinJapanandtheRepublicofKorea，summarized theirbeneficialexperiences， and exploredoptimization strategies for China’sregulatory practices.RESULTSamp; CONCLUsIONS Both Japanandthe Republic ofKoreahaveestablishedclearmanagementprocesesfortwodistinctpathways“registeredclinicaltrialsforregenerativemedicine products”and“clinicalresearchonegenerativemedicinetreatments”guidedbysharedprinciplesof“riskstraification”and“ful lifecycleoversight\".Basedontesefindings，itisecommendedtatChina：strengthentoptierlegislativeframeworktoexplicitly delineatetheregulatoryscope governingcellandgene therapyproductsandtreatments；clarifythe jurisdictionalresponsibilitiesof relevantregulatorybodiestoenhanceoversighteficacy；appropriatelycalibratetheregulatoryscope，andadoptabalanced regulatoryapproachthatharmonizesstandardizationwithinnovationincentives，therebyaceleratingtheclinicaltranslationof regenerative medicine products.

KEYWORDSregenerativemedicine；celland genetherapy；dual-track regulatory；regulatoryscience；Japan；theRepublicof Korea

細胞與基因治療（cellandgenetherapy，CGT）已成為當今全球生物醫藥產業、生命科技前沿探索最重要的領域之一，其在解決未得到滿足的醫療需求方面的潛力引起了社會的廣泛關注。國際上，CGT產品也被歸類為“先進治療產品\"或\"再生醫學產品\"，各國對其具有不同的分類方式和監管框架。其中，亞洲國家日本和韓國均對CGT采用“雙軌制\"的監管框架，力求通過系列監管舉措實現“鼓勵發展”與“嚴格監管\"的平衡，已成為世界上CGT研究較為活躍的地區2。

近年來，我國高度重視新興生物醫藥產業發展，多次指出要聚焦新一代生物技術等戰略性新興產業、發展再生醫學等前沿醫學技術[3。對于CGT的監管，我國采取“類雙軌制\"的監管模式：針對CGT產品，主要將其作為生物制品監管，開展以上市為目的的注冊臨床試驗（industrysponsoredtrial，IST）；針對CGT療法，則允許醫療機構通過研究者發起的臨床研究（investigatorinitiatedtrial，IIT開展研究，探索該療法的安全性和有效性，但尚不能直接應用于臨床。然而，圍繞\"療法\"或“產品\"兩條路徑的有關討論中，尚存在監管邊界模糊、監管路徑欠清晰等問題4-5。基于此，本文將重點介紹日本及韓國再生醫學“雙軌制”監管經驗，為完善我國CGT領域的監管提供參考。

1日本再生醫學的監管介紹

日本對再生醫學采用“雙軌制”監管框架。一軌是“再生醫學療法”，充許進行自由診療（直接臨床應用）或開展非注冊自的的臨床研究（即IIT）。另一軌是“再生醫學產品”，主要以注冊上市為目的。

1.1 日本再生醫學的監管法規

日本于2013年對再生醫學監管體系進行改革，頒布了《再生醫學促進法》和《再生醫學安全法》（ActontheSafetyofRegenerativeMedicine，ASRM），對再生醫學療法和產品的監管工作進行了全面部署。2014年，日本修訂《藥物、醫療器械與其他產品法》（PharmaceuticalandMedicalDevicesAct，PMDAct），明確再生醫學產品的定義，并針對性引入了“有條件/有時限”的審批制度。而后，日本在2014年9月發布《再生醫學安全法實施細則》，細化了提供再生醫學服務的具體要求。日本再生醫學監管涉及的主要法規見表1。

表1日本再生醫學監管涉及的主要法規

1.2 日本再生醫學的監管機構

日本的再生醫學主要由厚生勞動省（MinistryofHealth，LaborandWelfare，MHLW）與藥品和醫療器械管理局（Pharmaceutical and Medical Device Agency，PMDA）進行監管。MHLW主要負責再生醫學療法的監管，PMDA則主要負責對再生醫學產品注冊臨床試驗以及所有再生醫學產品的加工設施進行監管。

同時，日本設立有再生醫學委員會，總體負責對再生醫學相關臨床研究的管理。根據ASRM的規定，再生醫學委員會主要有以下幾大職責：（1）評估并審查再生醫學相關的研究計劃。（2）接收并處理由研究者上報的不良反應；對疑似由使用再生醫學產品引起的疾病、殘疾、死亡或者傳染病，應當查明其原因并采取措施。（3）聽取再生醫學療法的研究情況報告，并提出改進、暫停研究等建議。（4）對再生醫學療法的提供單位進行日常監督。值得關注的是，委員會又分為再生醫學特別認定委員會（CertifiedSpecialCommitteeforRegenerativeMedicine，CSCRMs）和再生醫學認定委員會（CertifiedCommittees for Regenerative Medicine，CCRMs），CSCRMs在委員會構成上要求更高，實踐中負責審查和監督風險較高的再生醫學療法。

1.3日本再生醫學的“雙軌制\"監管模式

1.3.1 日本對再生醫學療法的監管要求

在“療法\"的監管上，日本采用“風險管理\"理念對療法進行風險分級，并采取對應的監管措施。醫療機構若要提供再生醫學服務（自由診療）或開展IIT，需要根據風險分級，向MHLW提交“再生醫學療法提供（或研究）計劃書”，并通過再生醫學委員會的專業審查。日本再生醫學療法的風險分類及審查要求見表2。

表2日本再生醫學療法的風險分類及審查要求

在療法實施（或研究）過程中，醫療機構需要定期向再生醫學委員會和MHLW報告情況。其中，向再生醫學委員會報告的內容有：（1）接受這種療法的人數；（2）相關疾病的發生狀況及后續病程；（3）療法的安全性和有效性評價，發生不符合再生醫學療法供應（或研究）計劃的情況以及應對措施等。向MHLW報告的內容有：開展再生醫學療法過程中發生的不良反應事件或偏離原定研究計劃的事件。

此外，日本對再生醫學療法開展過程中所使用的細胞制劑等有著嚴格的加工要求，其必須按照《良好細胞和組織實踐標準》進行處理。對于在日本進行細胞加工的設施，其必須獲得MHLW的許可，位于海外的細胞加工設施必須獲得MHLW的認定

1.3.2 日本對再生醫學產品的監管要求

以注冊上市為目的的再生醫學產品，由PMDA依據PMDAct進行監管，其藥品評估中心下設細胞與組織類產品審批辦公室負責具體審批事務，監管要求與一般藥品相一致。同時，為了加快再生醫學產品的上市速度，日本增設了“有條件/有時限\"的上市批準路徑。“有條件/有時限\"批準通常是基于探索性1/Ⅱ期試驗在有效性和安全性方面的積極結果。申請人必須進行上市后的臨床研究，以確認其有效性和安全性，并在預定的時間內（不超過7年）重新提交批準申請。根據規定，再生醫學產品申請“有條件/有時限\"的上市批準應符合下列要求：（1）與申請有關的再生醫學產品尚無同質化產品；（2）能夠推定具有與應用有關的功效或性能；（3）再生醫學產品的功效或性能顯著，具有使用價值。

因此，日本再生醫學產品可以基于有限的臨床數據獲得“有條件\"的上市批準，即通過小規模的探索性研究即可符合條件7一8。然而，再生醫學產品開展臨床試驗時的病例數量有限，所有病例均要作為上市后藥物警戒數據，并且通過在日本國家再生醫學數據庫（NationalRegenerativeMedicineDatabase，NRMD）登記來收集。截至2024年9月30日，日本上市的21種再生醫學產品中，共有5種獲得了“有條件\"的上市批準，其中1款已撤市，1款到期且尚未有結果。

2韓國再生醫學的監管介紹

從監管框架看，韓國同樣劃分為“療法\"和\"產品\"兩條路徑管理。其中，“先進再生醫療\"（advancedregenera-tivemedicine，ARM）一般包括細胞療法、基因療法和組織工程療法，但不包括手術和為了保持細胞/組織的生物特性而對其進行的簡單分離、清潔、冷凍、解凍或其他最低限度的操作；“先進生物制品”（advancedbiologicalproducts，ABPs）具體包括細胞治療產品、基因治療產品、組織工程產品、先進生物組合產品等。

2.1 韓國再生醫學的監管法規

2020年以前，韓國將再生醫學產品作為生物制品來監管，并未對其實行單獨的監管。2020年9月，韓國正式實施《先進再生醫學和先進生物制品安全和支持法》（AdvancedRegenerativeMedicineandAdvanced BiologicsSafetyandSupportAct，ARMAB）[，確定了“雙軌制\"監管的要求，明確《醫療服務法》和《生物倫理與安全法》適用于ARM的監管，《藥事法》適用于ABPs的監管。2021年6月， ??2021 年先進再生醫學與先進生物制品實施計劃》發布，明確了各相關部門推進再生醫學發展的職能和實施戰略。隨后，韓國相繼發布一系列針對人體細胞處理、再生醫療臨床研究計劃、長期隨訪的管理規定。韓國再生醫學產品監管涉及的主要法規及內容見表3。

表3韓國再生醫學產品監管涉及的主要法規及內容

2.2 韓國再生醫學的監管機構

韓國對再生醫學的監管主要涉及韓國疾病控制和預防機構（Korea Disease Control and Prevention Agency，KDCA）、韓國食品藥品安全部門（RepublicofKoreaMinistryofFoodandDrugSafety，MFDS），分別承擔有關再生醫學療法和產品的監管職能；并設立有韓國藥品安全與風險管理研究所（KoreaInstituteofDrugSafetyandRiskManagement，KIDS），負責再生醫學產品的安全性評估及風險管理。

此外，為支持再生醫學產品的監管，韓國按照ARMAB要求成立了先進再生醫學和先進生物制品政策委員會（the Advanced RegenerativeMedicineandAdvanced Biological ProductsPolicy Committee，以下簡稱“政策委員會\"）和審查委員會（ReviewCommittee）。其中，政策委員會是韓國保健服務部（MinistryofHealthandWelfare，MOHW）為了推進再生醫學和生物制品領域的發展而設立的專門機構，主要職責包括審查和監督相關法規的實施、審議政府的資助政策等。審查委員會由MOHW和MFDS共同設立，負責審查再生醫學的臨床研究方案，確定是否批準開展，并提供相關建議。韓國再生醫學監管機構及支持委員會的職能分工見表4。

表4韓國再生醫學監管機構及支持委員會的職能分工

2.3韓國再生醫學的“雙軌制\"監管模式

與日本不同的是，韓國在“療法”的監管路徑上，主要強調的是對于IIT開展的監管，而未提及直接臨床應用的條件和管理細則。實踐中，再生醫學療法與產品的監管路徑相互獨立，又彼此聯系。韓國再生醫學“雙軌制”監管框架見圖1。

圖1韓國再生醫學“雙軌制”監管框架

2.3.1 韓國對ARM的監管要求

韓國主要將ARM進行風險分級管理，分為高風險、中風險、低風險3類。其中高風險對應胚胎干細胞、誘導多能干細胞、基因治療以及具有高風險修飾的細胞療法；中風險對應簡單培養擴增的成體細胞/干細胞療法；低風險對應經過最小限度操作的自體細胞療法。

針對ARM的IIT監管，韓國主要將其分為申請、臨床研究和安全管理三大步驟。在申請階段，經MOHW認證的醫院/診所向審查委員會提交研究計劃，經過批準后，可在該醫療機構開展研究。其間，醫療機構需要進行安全監測，向KDCA報告不良反應，并持續完成隨訪。

與日本相一致的是，研究中使用的所有再生醫學產品需要由經MFDS認證的細胞處理中心提供。

2.3.2 韓國對ABPs的監管要求

在對ABPs的監管上，韓國遵循的基本原則是加強“全生命周期的安全管理”：在原材料獲取上，韓國要求將人體細胞作為ABPs原料的公司應獲得人體細胞管理的許可證；在產品制造和質量控制上，要求公司提交確保細胞穩定性的數據以及預防感染/污染的措施；在預后階段，明確了對患者進行長期隨訪的法律義務并進行了詳細規定。對于已上市的ABPs，MFDS要求公司開展上市后監測計劃，需要對藥物的安全性和有效性進行持續審查，并根據更新的科學信息定期重新評估產品標簽、說明書。同時，韓國規定了隨訪的年限，要求干細胞治療為5年，基因治療為15年，異種基因治療為30年。

此外，韓國在ARMAB頒布之后，細化了原先有關再生醫學產品優先審查的管理規定，設立了3種審評類型：（1）定制化審查（customizedreview），是指允許申請人根據自身的時間計劃提前提交相關數據，以優化臨床試驗的開展方案一該計劃將明顯縮短整個臨床試驗的周期；（2）優先審查（priorityreview），主要是優先開展ABPs的審評工作——以前的新藥審評大約需要115d，但新的優先審評程序預計將縮短至100d以內[12；（3）有條件批準（conditionalapproval），是指確有療效的產品可以在Ⅱ期臨床試驗后獲得批準，旨在為罕見病等患者提供更快的治療機會。韓國ABPs的優先和快速審評計劃見表5。

表5韓國ABPs的優先和快速審評計劃

注：IND為新藥臨床試驗申請（investigationnewdrug）。

3日韓\"雙軌制”監管的經驗總結

3.1日韓\"雙軌制\"監管的共性特點

3.1.1基于統一立法明確監管范疇，并實施風險分級管理

CGT產品（包括療法）的明確定義是實施風險分級和分類監管的基礎。日本和韓國在這一領域都制定了專門的法案，明確了“療法\"和“產品”的監管要點和定義，細化了具體監管范疇，使得監管路徑和方式更加清晰。同時，兩國都采取“風險管理”理念，按照臨床實施的風險大小，劃分了高、中、低3個風險等級，且對高風險的療法采取了更為嚴格的審議，有效保障了患者的安全性。

3.1.2 明確各個部門的協作方式，重視發揮專家委員會作用

韓國通過文件明確了各個機構的主要職能和協作方式，以期達到共同促進再生醫學和先進生物制品發展的目標。日本則主要由MHLW和PMDA分別進行療法和產品的監管，在制造設備審查、研究計劃審查和不良反應報告方面進行合作，有效提升了監管效率。

此外，韓國和日本均設立有專業的再生醫學委員會，負責審批再生醫學臨床研究方案的合理性、監督日常臨床研究的開展、聽取不良反應報告等。各個地方行政區域內的再生醫學委員會作為日常監管保障，對療法和產品的研究及臨床應用都起到了關鍵的技術支持作用。

3.1.3實施激勵政策，但嚴格全過程管理

從日本和韓國的監管經驗可以看出，加速審評途徑的引人和實施有吸引力的激勵措施，已成為制藥公司、研發機構在再生醫學領域發力的重要催化劑。韓國和日本針對再生醫學產品提出了優先審評審批、有條件審批、定制化審評等特殊激勵政策，有效提升了再生醫學產品的上市速度，且對再生醫學療法的監管相對靈活，尤其是日本明確充許“療法\"可直接臨床應用。

然而，在研究/治療實施的過程中，兩國均呈現“嚴格控制”的特點。一方面，兩國都要求對再生醫學產品的制造設施進行單獨認證，很大程度上加強了對產品質量的控制，進一步保證了研究/治療實施的安全性。另一方面，開展再生醫學療法的機構均需要經過認證，并持續接受相關委員會監督；在實施過程中則需嚴格按照經過審議的研究方案實施醫療實踐，并進行長期隨訪。

3.2 日韓“雙軌制\"監管的差異

除了上述的共性特點以外，日本和韓國的“雙軌制”監管又略有差異。日本的“雙軌制”監管模式在“療法”的管理上既允許開展IIT，又允許直接進行臨床應用。而韓國的模式與我國現階段的管理模式相似度更高，其主要是對IIT和IST分別進行管理。此外，從管理的程序上看，韓國的監管職能劃分更為清晰，對IIT相關的管理要求也更為嚴格。

4啟示與建議

基于我國目前“類雙軌制”的管理現狀，未來監管框架如若要向“雙軌制\"轉變，還需要進一步優化管理要求。其一，地方衛生部門的監管能力需要進一步提升。從日韓兩國的經驗看，開展臨床診療的醫院主要由省級衛生部門來進行管理；同時，需要相應區域的再生醫學委員會作為顧問或獨立監督方，幫助醫療機構理解臨床研究或醫療實踐的管理要求和相應政策，并進行日常監督，保障患者的醫療安全。其二，嚴格控制再生醫學產品的質量。醫療機構使用的所有細胞加工設施，或委托企業加工的再生醫學產品需要在藥監部門的嚴格監管下，保障所使用的產品均符合安全性要求、質量穩定一致。據此，本研究主要提出以下3個方面的優化建議。

4.1完善頂層立法，明確CGT產品及療法的監管范疇

目前，我國尚未出臺專門的法律法規，也沒有對CGT產品及療法進行統一的定義。相關的定義目前分散在各類指導性文件和政策中，實踐中不利于統一監管和管理標準的制定。因此，建議我國盡快完善頂層立法，確立一個統一的法律框架。

具體而言，我國應明確CGT產品和療法的監管范疇和定義，并遵循風險分級管理原則，按照臨床應用風險進行分類，設立差異化的審批標準和監管要求。例如，高風險療法需經過嚴格的審批程序和監管，中低風險療法則可根據其安全性和有效性作出相應的監管調整，允許備案后直接開展。同時，制定詳細的監管路徑，結合中國現有的監管體制，針對\"產品\"\"療法\"建立統一、透明的監管流程，以確保再生醫學領域的創新研究能夠在明晰的框架內推進。

4.2厘清各部門的監管職責，提升監管的科學性

一方面，當前我國CGT產品及療法的監管涉及藥監部門、衛生部門等多個監管主體，需要進一步明晰各部門的合作方式和監管職能。具體而言，建議在厘清管理邊界的前提下，強化各部門的監管職責。例如，涉及由企業向醫療機構提供試驗用再生醫學產品的，藥監部門負責對生產設施進行認證和監管，衛生部門負責對醫療機構的使用行為開展監督。此外，依據《干細胞臨床研究管理辦法》，各省級衛生部門和藥監部門應對行政區域內的臨床研究開展日常監督。故應進一步提升省級部門的監管能力，確保其能承擔新技術的風險管控。

另一方面，目前我國主要依托中國醫藥生物技術協會來為細胞治療產品的監管提供技術支撐，但其職能多是發布行業指引和規范，對于日常監管的助力尚有優化空間。建議我國成立省級層面的再生醫學專業委員會，納人包括臨床、法律、倫理等多個領域的專家，以及臨床醫師、患者等多個利益相關方，以此來加強對臨床研究計劃獲益/風險的有效評估，助力臨床研究過程中的日常監管，并進一步提升地方的監管效能。

4.3合理把握監管尺度，堅持規范和激勵并重

盡管CGT存在倫理、未知風險的挑戰，但其臨床價值突出，可以填補罕見病領域、退行性疾病領域等未被滿足的臨床需求，需要兼顧風險與獲益，實現規范和激勵并重。因此，建議我國針對確有臨床價值的再生醫學產品，制定相應激勵政策，促進臨床應用。例如，對再生醫學產業所需的細胞和病毒載體制造技術、細胞培養設備制造技術等研發項目予以資金支持，對確有療效且填補臨床空白的產品予以加速審評。

5結語

本研究系統分析了日韓再生醫學“雙軌制\"監管經驗，以期為我國CGT的監管提供重要參考。日韓兩國基于風險分級、全過程管理的監管思路，建立了產品注冊臨床試驗與療法臨床研究并行的清晰管理路徑，對我國具有一定的借鑒意義。因此，建議我國明確CGT產品、療法的監管范疇；形成跨部門協調機制，加強監管科學研究；優化審評審批流程，平衡規范監管與創新發展需求。未來，我國可以通過構建更加科學、高效的監管體系，在保障安全性的同時促進我國再生醫學產業的健康發展，使更多前沿治療技術惠及更廣泛的患者群體，并在CGT領域獲得創新的“先發”優勢。

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