瑞芬太尼防治蘇醒期躁動(dòng)的作用機(jī)制及臨床研究進(jìn)展

中圖分類號(hào)R971+.2；R96 文獻(xiàn)標(biāo)志碼A 文章編號(hào)1001-0408（2025）15-1947-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.15.23

Mechanismand clinical research progressof remifentanil inthepreventionand treatment of emergence agitation

WANG Na^1，2 ，DUAN Yongbo2.3，XIAO Zhongjie1，2，SONG Yujing1，2， YAN Wenjun2（1. First School of Clinical Medicine，Gansu University of Chinese Medicine，Lanzhou 730099，China;2.Dept.of Anesthesiology，Gansu Provincial Hospital，Lanzhou 7300l3，China；3.First School of Clinical Medicine，Lanzhou University， Lanzhou 730013，China）

ABSTRACTEmergenceagitation（EA）isacommoncomplicationaftergeneralanesthesia，especiallinchildrenand adolescents.Remifentanil，as a short-acting μ -receptor agonist，has become an important drug for the prevention and treatment of EAduetoitsrapidrecoveryandlowriskofrespiratorydepresion.Thisarticlereviewsthemechanismofactionandclinical research progressofremifentanilinthepreventionandtreatmentofEA.Itsmechanismofactioninvolvestheinhibitioof pain signals mediated by traditional μ -receptor activation and potential new mechanism based on neural-endocrine-immune network， includingregulationof microglial inflammatorypathways，andthe modulationofcytokinesandchemokines，etc.Clinical studies haveshownthatremifentanilcansignificantlyshorten therecoverytime，reducetheincidenceofEA，andfurtheroptimizethe analgesiceffectandrecoveryqualitybycombining withother drugs（suchaslocalanesthetics，sedatives，andopioid drugs）.Future researchshouldfurtherexplorethemechanismofactionofremifentanil，optimizeclinicaltreatmentstrategies，andconduclargescaleclinicaltrialstostandardizethedruguseplan，whilepayingattentiontoitslong-termeffectsandthedevelopmentof multimodal treatment plans to promote the further development of EA prevention and treatment plans.

KEYWORDS remifentanil；emergence agitation；neuroimmune mechanisms；clinical applications

蘇醒期躁動(dòng)（emergenceagitation，EA）是全麻后常見的臨床表現(xiàn)，其特征是在術(shù)后蘇醒階段出現(xiàn)意識(shí)混亂、行為亢進(jìn)和情緒焦慮等癥狀。經(jīng)歷EA的患者不僅在麻醉恢復(fù)室（post-anesthesiacareunit，PACU）的停留時(shí)間延長，還面臨不良事件風(fēng)險(xiǎn)的顯著增加，包括傷口裂開和管道脫出等，這些都可能對其預(yù)后產(chǎn)生不利影響[。最新研究表明，患者EA的發(fā)生率各不相同，大約從 0.25% 到 90.50% 不等，其中兒童和青少年的EA發(fā)病率更高。瑞芬太尼作為一種超短效阿片類藥物，因起效快和代謝迅速，在多種手術(shù)麻醉中備受推崇。它不僅具有穩(wěn)定的鎮(zhèn)痛效果，還能顯著縮短患者的麻醉恢復(fù)時(shí)間，在術(shù)后恢復(fù)期具有明顯優(yōu)勢[3。研究表明，拔管前持續(xù)低劑量輸注瑞芬太尼，能有效降低EA的發(fā)生率4。盡管瑞芬太尼對EA有一定防治效果，但其確切機(jī)制仍存在爭議，這可能與瑞芬太尼對中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)多個(gè)靶點(diǎn)和信號(hào)通路的復(fù)雜調(diào)節(jié)有關(guān)。本文旨在闡明瑞芬太尼防治EA的作用機(jī)制及其臨床應(yīng)用情況，從而為臨床實(shí)踐提供更有針對性和科學(xué)性的參考。

1瑞芬太尼防治EA的作用機(jī)制

1.1傳統(tǒng)的 μ 受體激活機(jī)制

1.1.1 μ 受體在EA發(fā)病中的作用

引起EA的主要因素包括美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)身體狀況分級(jí)、手術(shù)類型、術(shù)后疼痛管理情況以及個(gè)體差異等[。在此病理過程中， μ 受體作為中樞疼痛調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵靶點(diǎn)，其分布與功能異常對EA的發(fā)生具有重要影響。 μ 受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，廣泛分布于大腦皮層、丘腦、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)和脊髓背角等區(qū)域，這些腦區(qū)不僅參與疼痛信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)與調(diào)節(jié)，還可通過邊緣系統(tǒng)（如杏仁核、海馬）與情緒、認(rèn)知功能調(diào)控網(wǎng)絡(luò)形成交互作用。當(dāng)術(shù)后疼痛或麻醉藥物干擾 μ 受體介導(dǎo)的信號(hào)通路時(shí)，可導(dǎo)致脊髓背角痛覺敏化、邊緣系統(tǒng)情緒調(diào)節(jié)失衡等，最終導(dǎo)致EA的發(fā)生[]

1.1.2 瑞芬太尼通過 μ 受體調(diào)控EA的機(jī)制

瑞芬太尼具有高脂溶性，進(jìn)入人體后可快速穿過血腦屏障，并在分子水平上特異性結(jié)合中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的μ 受體，使其結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著變化，從而激活相關(guān)的G蛋白；被激活的G蛋白通過其 ∝ 亞基與腺苷酸環(huán)化酶（adenylylcyclase，AC）相互作用，抑制AC活性，減少細(xì)胞內(nèi)第二信使環(huán)磷酸腺苷（cyclicadenosinemonophosphate，cAMP）的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制蛋白激酶A（proteinki-naseA，PKA）的活性;同時(shí)， μ 受體還減少了離子通道與其他下游信號(hào)分子的磷酸化，以此對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元興奮性與突觸傳遞起到調(diào)節(jié)作用。

瑞芬太尼作用于 μ 受體后，抑制了鈣離子內(nèi)流，而鈣離子在興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放過程中扮演著關(guān)鍵角色，其內(nèi)流的減少直接導(dǎo)致谷氨酸等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放量的降低，從而有效地阻正了疼痛信號(hào)從外周向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳遞，進(jìn)而產(chǎn)生顯著的鎮(zhèn)痛效果。瑞芬太尼還可通過另一種機(jī)制來調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，即激活鉀離子通道使鉀離子大量外流，使神經(jīng)元細(xì)胞膜發(fā)生超極化現(xiàn)象，導(dǎo)致神經(jīng)元的膜電位遠(yuǎn)離閾電位水平，顯著降低神經(jīng)元的興奮性，從而進(jìn)一步抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[。這一過程對維持神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)定性以及緩解疼痛相關(guān)的神經(jīng)活動(dòng)起到了重要作用

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，瑞芬太尼對不同腦區(qū)的作用不同。在中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)區(qū)域，瑞芬太尼作為內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，能通過激活 μ 受體增強(qiáng)該區(qū)域?qū)μ弁葱盘?hào)的調(diào)節(jié)作用，這一過程有效抑制了從脊髓背角傳人的傷害性信號(hào)，產(chǎn)生了強(qiáng)大的內(nèi)源性鎮(zhèn)痛效應(yīng)[]。在大腦皮質(zhì)中，瑞芬太尼的作用途徑更為復(fù)雜一一其與μ 受體結(jié)合，作用于 γ -氨基丁酸（ γ -aminobutyricacid，GABA）能神經(jīng)元上的鉀離子和氯離子通道，使鉀離子外流、氯離子內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞膜發(fā)生超極化，進(jìn)而降低GABA能神經(jīng)元的興奮性[12]。在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方面，該藥能通過激活抑制型G蛋白來抑制AC活性，減少cAMP生成，進(jìn)而影響PKA活性[1]

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，瑞芬太尼通過激活 μ 受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。在術(shù)后蘇醒期，隨著瑞芬太尼在體內(nèi)的代謝減少和血藥濃度下降， μ 受體的激動(dòng)作用減弱，被抑制的疼痛信號(hào)通路逐漸恢復(fù)，導(dǎo)致患者疼痛感知增強(qiáng)，這可能是引發(fā)EA的關(guān)鍵因素之一[2。盡管如此，這一傳統(tǒng)機(jī)制并不能完全解釋瑞芬太尼調(diào)控EA的作用。臨床發(fā)現(xiàn)，即使在瑞芬太尼血藥濃度相同的情況下，不同患者EA的發(fā)生率和嚴(yán)重程度也存在差異[13]

1.2基于神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的潛在新機(jī)制

1.2.1神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)在EA發(fā)病中的作用

神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)通過神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的交互作用，在EA的病理生理過程中發(fā)揮著關(guān)鍵調(diào)控作用。手術(shù)創(chuàng)傷和炎癥刺激能夠激活巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞，使其釋放大量細(xì)胞因子和趨化因子[4]。這些細(xì)胞因子一方面通過血腦屏障作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，激活脊髓背角小膠質(zhì)細(xì)胞，增強(qiáng) N. 甲基-D-天冬氨酸（ N_λ -methyl-D-asparticacid，NMDA）受體的敏感性，導(dǎo)致痛覺敏化；另一方面可通過下丘腦-垂體-腎上腺軸促進(jìn)糖皮質(zhì)激素釋放，干擾內(nèi)源性阿片肽系統(tǒng)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，加劇EA[15]。可見，免疫源性信號(hào)已成為驅(qū)動(dòng)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)失衡的核心環(huán)節(jié)，其中腫瘤壞死因子 ∝ （tumornecrosisfactor- TNF-α ）與白細(xì)胞介素1β（interleukin- 1β ，IL-1β）是連接免疫激活與神經(jīng)-內(nèi)分泌反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)。TNF- α_?∝ 可通過激活神經(jīng)元上的相關(guān)受體，增強(qiáng)神經(jīng)元的興奮性，促使神經(jīng)元膜電位更易達(dá)到閾電位水平，最終導(dǎo)致疼痛閾值降低，引發(fā)敏化現(xiàn)象[]。IL-1β能通過促進(jìn)前列腺素E2的合成，加劇炎癥介質(zhì)的釋放，同時(shí)增強(qiáng)傷害性感受器的敏感性，使疼痛更加強(qiáng)烈[]

1.2.2 瑞芬太尼通過神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)控EA的機(jī)制

盡管術(shù)中持續(xù)輸注瑞芬太尼可提供強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用，但停藥后患者常出現(xiàn)明顯的痛覺過敏。研究表明，當(dāng)瑞芬太尼的血藥濃度在術(shù)后突然下降時(shí)，可激活小膠質(zhì)細(xì)胞中的p21活化激酶4（p21-activatedkinase4，PAK4）/核因子 κB （nuclear factor κB ，NF- σ_κB ）/NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like receptor family pyrindomain-containingprotein3，NLRP3）炎癥信號(hào)軸，促進(jìn)IL-1β和IL-18的大量釋放，而這些促炎因子作用于脊髓背角，能加劇神經(jīng)炎癥反應(yīng)，最終誘發(fā)機(jī)械性異常疼痛[18]。此外，瑞芬太尼可上調(diào)脊髓中鞘氨醇激酶（sphin-gosinekinase，SphK）/鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phos-phate，S1P）/鞘氨醇-1-磷酸受體1（sphingosine-1-phos-phatereceptor1，S1PR1）信號(hào)軸活性，促進(jìn)SphK與S1P受體結(jié)合，增強(qiáng)NLRP3活性并促進(jìn)活性氧（reactive oxy-gen，ROS）生成，加重敏化;當(dāng)阻斷該信號(hào)軸時(shí)，能夠顯著抑制炎癥因子的表達(dá)，從而有效緩解痛覺超敏現(xiàn)象[19。同時(shí)，瑞芬太尼還可抑制核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）/血紅素加氧酶1（heme oxygenase-1，HO-1）抗氧化通路。Nrf2是細(xì)胞內(nèi)重要的抗氧化轉(zhuǎn)錄因子，正常情況下，其能夠激活下游HO-1等抗氧化酶的表達(dá)，維持細(xì)胞內(nèi)氧化還原平衡。瑞芬太尼通過抑制Nrf2/HO-1信號(hào)通路，增強(qiáng)瞬時(shí)感受器電位香草酸受體4（transient receptor po-tentialvanilloid4，TRPV4）通道介導(dǎo)的M1極化，使其大量分泌促炎因子，引發(fā)神經(jīng)炎癥，最終導(dǎo)致機(jī)械性異常疼痛；此時(shí)使用右美托咪定能通過激活Nrf2信號(hào)通路抑制TRPV4表達(dá)，從而調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞極化狀態(tài)，減輕術(shù)后瑞芬太尼導(dǎo)致的痛覺過敏[2]。由上可知，瑞芬太尼可能通過多重神經(jīng)免疫機(jī)制，包括炎癥小體激活、脂質(zhì)代謝通路失調(diào)及氧化應(yīng)激失衡來調(diào)控脊髓背角免疫微環(huán)境，進(jìn)而參與EA的病理過程。瑞芬太尼通過神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)控EA的作用機(jī)制如圖1所示。

瑞芬太尼可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子與趨化因子，參與EA的病理生理調(diào)控。Wu等[2研究表明，瑞芬太尼能顯著抑制腦內(nèi)IL-6信使核糖核酸的表達(dá)，降低cAMP水平，減少神經(jīng)炎癥反應(yīng)。Wang等22發(fā)現(xiàn)，瑞芬太尼聯(lián)合丙泊酚麻醉可降低肝硬化患者術(shù)中血漿IL-6和TNF- α_?α∝ 水平，維持一氧化氮和內(nèi)皮素1平衡，其作用機(jī)制可能是通過抑制全身炎癥反應(yīng)從而改善術(shù)后恢復(fù)情況。然而，單獨(dú)使用瑞芬太尼可能通過激活脊髓C-X-C基序趨化因子配體12/C-X-C基序趨化因子受體4（C-X-Cmotifchemokinereceptortype4，CXCR4）和C-C基序趨化因子

圖1瑞芬太尼通過神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)控EA的機(jī)制

degradation：降解； p-P65 ：磷酸化P65；nucleus：細(xì)胞核；inflamma-some：炎癥；caspase-1：胱天蛋白酶1;ceramide：神經(jīng)酰胺；SPh：鞘氨醇;Pro-IL-18：IL-18前體;RIH：瑞芬太尼誘發(fā)痛覺過敏;cytokines：細(xì)胞因子;Mlmicroglia：M1小膠質(zhì)細(xì)胞;unactivatedmicroglia：未激活的小膠質(zhì)細(xì)胞。

配體21/CXCR3信號(hào)通路，提高NMDA受體的磷酸化水平，這種磷酸化改變了NMDA受體的功能，使得神經(jīng)元對傷害性刺激的反應(yīng)性增強(qiáng)，進(jìn)而誘發(fā)痛覺過敏現(xiàn)象，增加了EA發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[23-24]。此外，瑞芬太尼預(yù)處理還具有獨(dú)特的作用機(jī)制，其能夠通過抑制C-C基序趨化因子配體7/IL-18信號(hào)軸，降低脊髓谷氨酸 α -氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑烯丙酸受體的活性，這一機(jī)制不僅涉及對神經(jīng)炎癥的調(diào)控，還影響了突觸可塑性，從而對術(shù)后疼痛與躁動(dòng)產(chǎn)生雙向調(diào)節(jié)作用：一方面，對神經(jīng)炎癥的抑制減輕了炎癥介導(dǎo)的疼痛和神經(jīng)功能紊亂；另一方面，對突觸可塑性的調(diào)節(jié)影響了神經(jīng)元之間的信息傳遞，進(jìn)一步促進(jìn)了疼痛感知和躁動(dòng)的發(fā)生[25]。同時(shí)，瑞芬太尼對IL-10等抗炎因子的調(diào)節(jié)作用可能具有保護(hù)性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，ⅡL-10基因治療可減弱阿片類藥物的強(qiáng)化效應(yīng)，這表明抗炎信號(hào)可能通過作用于伏隔核，調(diào)控神經(jīng)免疫過程，改善術(shù)后異常行為[2。瑞芬太尼對IL-10的調(diào)節(jié)或許也是通過類似機(jī)制，參與到EA的調(diào)控之中。

盡管目前關(guān)于瑞芬太尼通過神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)控EA的機(jī)制研究還處于初步階段，但這些研究為進(jìn)一步理解瑞芬太尼對EA的作用機(jī)制提供了新的視角，也為臨床防治EA提供了潛在的干預(yù)靶點(diǎn)。

2瑞芬太尼防治EA的臨床研究

2.1 針對成人患者的臨床研究

隨著瑞芬太尼在成人患者EA防治中的應(yīng)用逐漸增多，其效果和安全性已受到廣泛關(guān)注。多個(gè)臨床研究表明，瑞芬太尼不僅能有效控制術(shù)后疼痛，還能顯著減輕

EA及相關(guān)不適癥狀。李開瑜等2的研究比較了靶控輸注舒芬太尼與瑞芬太尼對腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者的影響，結(jié)果顯示瑞芬太尼組患者的平均蘇醒時(shí)間較舒芬太尼組更短（ ），而舒芬太尼組患者術(shù)后3h的疼痛評(píng)分更低 （Plt;0.05） ）。這表明瑞芬太尼在快速蘇醒方面較舒芬太尼更具優(yōu)勢，但術(shù)后早期鎮(zhèn)痛效果可能弱于后者。在安全性方面，瑞芬太尼因其快速代謝的特性，在停藥后能迅速從體內(nèi)清除，從而減少了術(shù)后呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)和持續(xù)時(shí)間。劉海琴等2指出，阿片類藥物使用量與呼吸抑制風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。瑞芬太尼因半衰期很短0 3～10min ，故其停藥后的呼吸抑制持續(xù)時(shí)間顯著短于長效阿片類藥物（如嗎啡）[29]，但其術(shù)中累積劑量仍需嚴(yán)格監(jiān)控。

有研究比較了瑞芬太尼與芬太尼在腹腔鏡膽囊切除術(shù)后的效果[30，結(jié)果表明，瑞芬太尼組患者在蘇醒期的評(píng)分（如Ramsay鎮(zhèn)靜量表和視覺模擬評(píng)分）顯著優(yōu)于芬太尼組。Joshi的研究也支持了這一觀點(diǎn)，其發(fā)現(xiàn)全麻手術(shù)后使用瑞芬太尼作為鎮(zhèn)痛藥物能減少術(shù)后疼痛管理需求，并能有效控制患者EA。在另一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中，接受瑞芬太尼靜脈注射的患者相較于丙泊酚組患者，EA的發(fā)生率更低，平均拔管時(shí)間更短，且PACU停留時(shí)間也更短。可見，瑞芬太尼在鎮(zhèn)痛的同時(shí)，還減少了鎮(zhèn)靜劑的使用需求，降低了副作用發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，特別適合需要快速恢復(fù)的患者。

2.2 針對兒童患者的臨床研究

瑞芬太尼在兒童患者EA的防治中同樣展現(xiàn)出顯著的療效。眾多研究已經(jīng)證實(shí)，瑞芬太尼能夠有效減輕兒童術(shù)后的疼痛感和躁動(dòng)癥狀。

在一項(xiàng)研究中，研究人員觀察了兒童全麻手術(shù)后的恢復(fù)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以七氟醚復(fù)合瑞芬太尼作為麻醉方案，能夠迅速實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛效果且使兒童在蘇醒期的躁動(dòng)評(píng)分顯著降低、副作用顯著減少[32]。Choi等3在兒童眼科手術(shù)中通過對比不同麻醉藥物的使用效果，發(fā)現(xiàn)瑞芬太尼聯(lián)合七氟烷麻醉降低了EA的發(fā)生率；而與單獨(dú)使用瑞芬太尼相比，手術(shù)結(jié)束前 10min 添加阿芬太尼0 （5μg/kg） 并未提供額外益處。Qin等3的研究進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)，其發(fā)現(xiàn)在先天性心臟病手術(shù)后使用瑞芬太尼的患兒EA發(fā)生率較低，且患兒滿意度較高。這些研究表明，瑞芬太尼在兒童患者術(shù)后鎮(zhèn)痛管理中具有顯著優(yōu)勢，同時(shí)為解決EA這一臨床難題提供了治療選擇。

3瑞芬太尼防治EA的臨床優(yōu)化策略

瑞芬太尼因其快速起效和短效的特性，常聯(lián)合其他藥物使用，以增強(qiáng)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果并有效控制EA。根據(jù)近年來的研究，藥物聯(lián)合應(yīng)用在減少瑞芬太尼劑量、副作用以及提高患者舒適度方面顯示出良好的前景。

3.1 與局麻藥聯(lián)合應(yīng)用

瑞芬太尼與局麻藥（如利多卡因）聯(lián)合使用可以顯著延長術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，瑞芬太尼在麻醉誘導(dǎo)期開始給藥，在維持其適當(dāng)輸注速率的同時(shí)聯(lián)合靜脈輸注利多卡因[術(shù)前推注 1.5mg/kg ，然后以 2mg/（kg?h） 持續(xù)輸注]可使腎手術(shù)期間呼氣末異氟醚濃度降低 31% ，術(shù)中瑞芬太尼需求量降低 27%^135] 。此給藥順序及時(shí)間安排，一方面可使利多卡因提前發(fā)揮作用，降低手術(shù)部位的神經(jīng)敏感性，減少瑞芬太尼的用量；另一方面，持續(xù)輸注的利多卡因與瑞芬太尼在手術(shù)全程協(xié)同作用，可顯著延長術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。

3.2與其他阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用

一些研究評(píng)估了瑞芬太尼與其他阿片類藥物（如羥考酮、舒芬太尼）的聯(lián)合應(yīng)用效果。瑞芬太尼聯(lián)合羥考酮 （0.1～0.15mg/kg 可通過 μ 受體與 κ 受體的雙重激動(dòng)作用，延長鎮(zhèn)痛時(shí)間并減少單藥的副作用，還能穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)[3。舒芬太尼聯(lián)合瑞芬太尼用于小兒扁桃體手術(shù)時(shí)，可降低患兒拔管后的心率和平均動(dòng)脈壓，減少EA評(píng)分和疼痛評(píng)分，同時(shí)縮短蘇醒時(shí)間并降低不良反應(yīng)發(fā)生率[37]。

3.3與鎮(zhèn)靜藥聯(lián)合應(yīng)用

瑞芬太尼也常與鎮(zhèn)靜藥（如右美托咪定）聯(lián)合使用以增強(qiáng)鎮(zhèn)靜效果。右美托咪定是一種 α₂ -腎上腺素能受體激動(dòng)劑，能夠提供理想的鎮(zhèn)靜效果，減少術(shù)前焦慮，并促進(jìn)麻醉的平穩(wěn)誘導(dǎo)。一項(xiàng)研究證實(shí)，右美托咪定聯(lián)合瑞芬太尼可有效降低EA的發(fā)生率[38]。

4總結(jié)與展望

EA作為全身麻醉術(shù)后常見的臨床狀況，會(huì)導(dǎo)致患者在PACU停留時(shí)間延長，增加傷口裂開、管道脫出等不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量。瑞芬太尼在EA防治中展現(xiàn)出多種作用機(jī)制：通過 μ 受體介導(dǎo)的脊髓鎮(zhèn)痛和邊緣系統(tǒng)鎮(zhèn)靜協(xié)同效應(yīng)，阻斷疼痛的神經(jīng)環(huán)路傳導(dǎo)；調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞M1/M2表型轉(zhuǎn)換，抑制術(shù)后神經(jīng)炎癥反應(yīng)；通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子與趨化因子，影響神經(jīng)元突觸可塑性。這些機(jī)制共同構(gòu)成其“鎮(zhèn)痛-抗炎-抗焦慮”的三重作用網(wǎng)絡(luò)，為EA的病理生理學(xué)干預(yù)提供了創(chuàng)新靶點(diǎn)。在臨床應(yīng)用中，瑞芬太尼表現(xiàn)出良好的防治效果一—在成人患者術(shù)后與其他藥物（如舒芬太尼、芬太尼）的對比試驗(yàn)中，瑞芬太尼顯著縮短了呼吸抑制的時(shí)間，并降低了EA的發(fā)生率；同時(shí)，GABA能系統(tǒng)的高敏感性，使瑞芬太尼在兒童患者群體中的應(yīng)用尤為獲益，以七氟醚復(fù)合瑞芬太尼作為麻醉方案可降低兒童EA評(píng)分，減少副作用。

盡管瑞芬太尼在EA防治中的應(yīng)用取得了顯著進(jìn)展，但仍需要進(jìn)一步的研究以深入探索其作用機(jī)制并優(yōu)化臨床治療策略。第一，未來的研究應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注瑞芬太尼多機(jī)制之間的相互作用，包括其對小膠質(zhì)細(xì)胞、GABA能系統(tǒng)以及神經(jīng)炎癥通路的影響，這將有助于識(shí)別更多特定的分子靶點(diǎn)，為臨床干預(yù)提供更精準(zhǔn)的靶向治療方案。第二，未來應(yīng)開展大規(guī)模、多中心的臨床試驗(yàn)，以標(biāo)準(zhǔn)化瑞芬太尼的用藥方案并明確其與其他藥物（如右美托咪定、內(nèi)泊酚）聯(lián)合使用的最佳劑量。此類研究還應(yīng)結(jié)合患者的個(gè)體差異，特別是針對高危人群（如老年患者、兒童患者及合并癥患者），探索個(gè)性化治療方案，以優(yōu)化術(shù)后恢復(fù)情況并減少不良反應(yīng)的發(fā)生。第三，個(gè)體化醫(yī)學(xué)在EA的治療中將發(fā)揮越來越重要的作用一—通過結(jié)合藥物基因組學(xué)和先進(jìn)的監(jiān)測技術(shù)，臨床醫(yī)生能夠更準(zhǔn)確地預(yù)測患者對瑞芬太尼的反應(yīng)，并根據(jù)患者的個(gè)體特征制訂個(gè)性化的麻醉和鎮(zhèn)痛策略，這不僅能提高治療效果，還能最大限度地減少副作用。第四，目前關(guān)于瑞芬太尼遠(yuǎn)期效果（如認(rèn)知功能、術(shù)后恢復(fù)情況和生活質(zhì)量）的研究尚且有限，未來應(yīng)加大這方面的研究力度。特別是對于兒童和老年患者群體，研究瑞芬太尼對其遠(yuǎn)期術(shù)后恢復(fù)的影響，能夠?qū)υ撍幍陌踩院蛻?yīng)用范圍提供更多依據(jù)。第五，發(fā)展多模式治療方案，將藥物治療、心理干預(yù)和護(hù)理干預(yù)相結(jié)合，可能成為未來優(yōu)化術(shù)后蘇醒期管理的重要方向。

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