丹皮酚調(diào)控NF-κB/HIF-1α信號通路抑制膀胱癌T24細(xì)胞遷移的作用及機(jī)制

中圖分類號R965 文獻(xiàn)標(biāo)志碼A 文章編號 1001-0408（2025）15-1871-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.15.09

Effect and mechanism of paeonol in regulating NF- κκκ_κB/HIF -lαsignaling pathway to inhibit the migration ofbladder cancer T24 cells

AI Xinyao，CHEN Wenjia，CHEN Xi，WANG Yingzheng，WANG Yinghao，HUANG Meixia（Schoolof Pharmacy，F(xiàn)ujian University of Traditional Chinese Medicine，F(xiàn)uzhou 350122，China）

ABSTRACTOBJECTIVEToinvestigatetheroleand mechanismof paeonolininhibitingthemigrationofbladdercancerT24 cells by regulating nuclear factor κB （NF- κB ）/hypoxia-inducible factor- 1α （HIF- ??l∝ ）-mediated aerobic glycolysis.METHODS T24 cells were divided into control group，cisplatin group （positive control， 3.001μg/mL ），and paeonol low-，medium- and high-dose groups（100，200， 400μg/mL ），respectively. After 24h of administration intervention，the effect of paeonol on the migration abilityofT24cellswasdetected（expressedbytecellscratchwoundhealingrate）.Theefectofpaeonolonthemitochondrial membranepotentialof T24celswasdetected（expressedbytheratioofred/green fluorescenceintensity）.Celularadenosine triphosphate（ATP）levelsand lactate content in T24celswere measured.The levelsof NF -κB/HIF-lα signaling pathway，the expressionofmigration-relatedproteins，andkeyenzymesinvolvedinaerobicglycolysisinthecellswerealldetermined. RESULTS Comparedwiththecontrol group，thecell scratch wound healingratesinthepaeonol medium-and high-dose groups and the cisplatin group were decreased significantly （Plt;0.01 ）；in the paeonol groups，the expression levels of NF- κB/HIF-1α signaling pathway-related proteins such as NF-κB and HIF- ??lα∝ ，migration-related proteins such as matrix metalloproteinase 2 （MMP2），MMP9，andvascularendothelial growth factor，aswellaskeyenzymes involved inaerobicglycolysissuchasglucose transporter1，hexokinase2andpyruvatekinaseisozymetypeM2，wereallreducedtovaryingdegrees inthecels，mostof these reductions showed statistically significant differences（ ?lt;0.05 or Plt;0.01 ）；the ratio of red/green fluorescence intensityin mitochondria of cells in the medium- and high-dose paeonol groups were significantly decreased （Plt;0.01 ）；theATP concentration

in cells of the paeonol high-dose group，and the lactate content in cells across all paeonol groups were significantly decreased 0 ΔPlt;0.05 or Plt;0.01 ）.CONCLUSIONS Paeonol significantly inhibits the migration of bladder cancer T24 cells，and its mechanism ofaction may be related to the inhibition ofthe NF- κB/ HIF-lα signaling pathway，and the down-regulation of keyenzyme activitiesinvolved inaerobic glycolysis.

KEYWORDSpaeonol；bladder cancer；NF-kB/HIF-lα signalingpathway；aerobicglycolysis；migration

膀胱癌是全球常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，盡管手術(shù)聯(lián)合放化療可改善早期患者預(yù)后，但晚期膀胱癌易發(fā)生轉(zhuǎn)移與耐藥，導(dǎo)致治療失敗1。腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)多步驟的復(fù)雜過程，涉及細(xì)胞遷移、侵襲、血管生成及微環(huán)境重塑，而這一過程高度依賴腫瘤細(xì)胞的代謝重編程2]。其中，Warburg效應(yīng)（即“有氧糖酵解”）是腫瘤代謝最顯著的特征之一，通過有氧糖酵解可增強(qiáng)葡萄糖攝取和乳酸生成，不僅為腫瘤細(xì)胞提供了快速的能量供應(yīng)，還可酸化微環(huán)境以促進(jìn)細(xì)胞侵襲、遷移[3]

Warburg效應(yīng)的調(diào)控與缺氧誘導(dǎo)因子 1α （hypoxia-inducible factor- Π_1α ，HIF-1α）激活密切相關(guān)[4]。HIF- 1α 通過上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（glucose transporter1，GLUT1）及有氧糖酵解關(guān)鍵酶[如己糖激酶2（hexokinase2，HK2）、丙酮酸激酶M2（pyruvate kinase isozyme typeM2，PKM2）]，驅(qū)動(dòng)代謝并加速腫瘤進(jìn)展[5。因此，靶向代謝重編程的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)來調(diào)控Warburg效應(yīng)，可能成為抑制膀胱癌轉(zhuǎn)移的新策略。核因子 κB （nuclearfactorκB ，NF- σ_κB ）是調(diào)控腫瘤微環(huán)境的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，其可通過調(diào)控促炎因子分泌維持腫瘤微環(huán)境穩(wěn)態(tài)。最新研究表明， NF-κB/HIF-1α 的異常激活與腫瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。在膀胱癌中， NF-κB/HIF-1α 信號通路異常激活，并通過調(diào)控缺氧應(yīng)答和下游靶標(biāo)共同加劇膀胱癌的化療耐藥性與腫瘤進(jìn)展[]

丹皮酚是從中藥牡丹皮中提取的天然酚類化合物，具有抗炎、抗氧化及抗腫瘤等多種藥理活性。有研究表明，丹皮酚可抑制NF- ?κBp65 核轉(zhuǎn)位及DNA結(jié)合活性，并通過抑制HIF- 及其下游信號進(jìn)而抑制細(xì)胞的遷移和侵襲[]。然而，丹皮酚對腫瘤細(xì)胞中NF- ?κB. /HIF-1αα 信號通路的作用機(jī)制尚不明確，尤其是在膀胱癌T24細(xì)胞中，丹皮酚是否可以通過調(diào)控 NF-κB/HIF-1α 信號通路介導(dǎo)有氧糖酵解，進(jìn)而抑制細(xì)胞遷移和侵襲，有待深入探索。本研究以膀胱癌T24細(xì)胞為模型，基于NF-KB/HIF-1α信號通路，探究丹皮酚對有氧糖酵解及細(xì)胞遷移的調(diào)控機(jī)制，以期為克服膀胱癌轉(zhuǎn)移及耐藥提供“多通路協(xié)同干預(yù)”的新治療策略。

1材料

1.1 細(xì)胞株

人膀胱癌T24細(xì)胞（貨號CL-0227）購自武漢普諾賽生物科技有限公司。

1.2 主要儀器

Infinite？ 200Pro 型酶標(biāo)儀購自瑞士Tecan公司；DM4000B型光學(xué)顯微鏡購自德國Leica公司；HeracellVIOS160i型 CO₂ 培養(yǎng)箱購自美國ThermoFisherScien-tific公司；Mini-PROTEANTetraCell小型垂直電泳槽、PowerPacTMHC型電泳儀、ChemiDocXRS+型化學(xué)發(fā)光系統(tǒng)均購自美國Bio-Rad公司。

1.3主要藥品與試劑

丹皮酚標(biāo)準(zhǔn)品（純度 ?98% ，規(guī)格 20mg ，批號24230817001）、細(xì)胞培養(yǎng)級二甲基亞砜（貨號D8371）均購自北京索萊寶科技有限公司；順鉑（貨號15663-27-1，純度 ?98% 購自上海源葉生物科技有限公司；1640完全培養(yǎng)基（貨號6124164）、胰蛋白酶-乙二胺四乙酸（ 0.25% ，貨號25200072）均購自美國ThermoFisherSci-entific公司；胎牛血清（貨號2346447）購自上海逍鵬生物科技有限公司； 100× 青鏈霉素混合液（貨號G4003）購自武漢賽維爾生物科技有限公司；CCK-8試劑盒（貨號CK001）購自北京蘭博利德生物科技有限公司；無血清培養(yǎng)液（貨號C40100）購自蘇州新賽美生物科技有限公司；乳酸比色法試劑盒（貨號E-BC-K044-M購自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司；增強(qiáng)型腺苷三磷酸（ad-enosinetriphosphate，ATP）分析試劑盒（批號A192250418）、增強(qiáng)型線粒體膜電位熒光探針（JC-1）檢測試劑盒（貨號C2003S）購自上海碧云天生物技術(shù)有限公司；鼠源甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH）兔源血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）、兔源基質(zhì)金屬蛋白酶2（matrixmetalloproteinase2，MMP2）、兔源MMP9、兔源GLUT1、兔源HK2、兔源PKM2、兔源NF- ??κB 抗體，辣根過氧化物酶（horseradishperoxidase，HRP）標(biāo)記的山羊抗兔免疫球蛋白G，HRP標(biāo)記的山羊抗小鼠免疫球蛋白G（批號分別為10029187、00113773、00121180、00140728、21829-1-AP、00126838、00132394、00024810、0100021451、0101102031）均購自武漢三鷹生物技術(shù)有限公司；兔源HIF-1α抗體（批號14179S）購自美國CST公司。

2 方法

2.1丹皮酚及順鉑藥液的制備

精密稱取丹皮酚標(biāo)準(zhǔn)品 20mg ，加入 208μL 二甲基亞砜，充分混勻，配制成質(zhì)量濃度為 96.154mg/mL 的丹皮酚母液；將母液分裝并于 -20^°C 保存，使用時(shí)用不含血清的培養(yǎng)基將其稀釋至 400μg/mL ○

精密稱取 3mg 順鉑標(biāo)準(zhǔn)品粉末于 1.5mL 離心管中，加入磷酸鹽緩沖液使其終質(zhì)量濃度為 1800.600 μg/mL ，超聲溶解，即得；分裝后于 -20^°C 保存，使用時(shí)用不含血清的培養(yǎng)基將其稀釋至 3.001μg/mL 。

2.2 細(xì)胞培養(yǎng)

人膀胱癌T24細(xì)胞用1640完全培養(yǎng)基（含有 10% 胎牛血清）常規(guī)培養(yǎng)于 37°C、5%CO₂ 的細(xì)胞培養(yǎng)箱中，細(xì)胞貼壁生長至 80% 后，棄上清液，磷酸鹽緩沖液洗2遍后加入胰酶消化 2min ，加入培養(yǎng)基終止消化并重懸細(xì)胞，收集細(xì)胞至離心管，以 1200r/min 離心 3min ，進(jìn)行傳代培養(yǎng)。取對數(shù)生長期細(xì)胞進(jìn)行后續(xù)實(shí)驗(yàn)。

2.3 細(xì)胞分組與給藥

取“2.2”項(xiàng)下對數(shù)生長期的T24細(xì)胞，按照 5×10³ 個(gè)孔的密度接種于96孔板中，待細(xì)胞貼壁后，將細(xì)胞分為對照組（不含藥物，只含細(xì)胞）順鉑組（陽性對照，3.001μg/mL ，劑量參考文獻(xiàn)[11]設(shè)置）和丹皮酚低、中、高劑量組 （100，200，400μg/mL ，給藥濃度根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果設(shè)置），各給藥組加入含相應(yīng)藥物的基礎(chǔ)培養(yǎng)基，培養(yǎng)24h 后，進(jìn)行后續(xù)實(shí)驗(yàn)。上述實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次。

2.4 細(xì)胞遷移能力檢測

采用細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)檢測。取“2.2”項(xiàng)下對數(shù)生長期的T24細(xì)胞，按照每孔 5×10⁵ 個(gè)接種于6孔板中，當(dāng)細(xì)胞融合度 gt;90% 時(shí)，使用 10μL 移液管尖端在細(xì)胞單層上等距劃痕3次，磷酸鹽緩沖液清洗2遍；按照\"2.3\"項(xiàng)下分組處理細(xì)胞，并在同一位置下用倒置顯微鏡拍照記錄給藥 0.24h 時(shí)的劃痕圖片，利用ImageJ軟件計(jì)算細(xì)胞劃痕愈合率。細(xì)胞劃痕愈合率 （%）=（0h 時(shí)劃痕面積一24h時(shí)劃痕面積）/0h時(shí)劃痕面積 ×100% 。

2.5 線粒體膜電位檢測

取“2.2\"項(xiàng)下對數(shù)生長期的T24細(xì)胞，按照每孔 2× 10⁵ 個(gè)接種于6孔板中，培養(yǎng) 24h 后棄去培養(yǎng)液。按照“2.3\"項(xiàng)下分組處理細(xì)胞 24h 后，用磷酸鹽緩沖液洗滌2次，加入JC-1染色工作液 1mL 進(jìn)行染色，并在 37^°C 下避光孵育 20min 。完成染色后，棄去上清液，用預(yù)冷的1×JC-1 染色緩沖液洗滌細(xì)胞2次，以確保去除未結(jié)合的染料。隨后加入 2mL 無血清培養(yǎng)液，將各組細(xì)胞置于熒光顯微鏡下檢測JC-1單體（綠色熒光）及JC-1聚合物（紅色熒光）的熒光強(qiáng)度并采集圖像。綠色熒光表示線粒體膜電位下降，紅色熒光表示線粒體膜電位正常。以紅綠熒光強(qiáng)度的比值反映線粒體膜電位的變化情況。

2.6 ATP濃度檢測

取“2.2”項(xiàng)下對數(shù)生長期的T24細(xì)胞，按照每孔 2× 10⁵ 個(gè)接種于6孔板中，培養(yǎng)過夜。按照“2.3\"項(xiàng)下分組處理細(xì)胞 24h 后，收集細(xì)胞并提取總蛋白。然后根據(jù)ATP分析試劑盒的說明書，對T24細(xì)胞的ATP濃度進(jìn)行定量分析。

2.7 乳酸含量檢測

采用比色法檢測。按照“2.3\"項(xiàng)下分組處理細(xì)胞24h后，收集細(xì)胞并超聲破碎制備勻漿待測。嚴(yán)格按照試劑盒說明書步驟，在 530nm 波長處檢測吸光度值，計(jì)算細(xì)胞中的乳酸含量。

2.8NI F-κB/HIF-1α 信號通路、遷移相關(guān)蛋白以及有氧糖酵解關(guān)鍵酶表達(dá)的檢測

采用Westermnblot法檢測。按照“2.3\"項(xiàng)下分組（不設(shè)順鉑組）處理細(xì)胞，培養(yǎng) 24h 后，每孔加入 200μL 強(qiáng)裂解液裂解 10min ，以 12000r/min 離心 20min ，轉(zhuǎn)移上清液至新的離心管中。按照BCA試劑盒說明書方法測定蛋白濃度，將每個(gè)蛋白上樣量定量至 20μg 。上樣前，蛋白于 100^°C 變性 10min ，然后進(jìn)行凝膠電泳、轉(zhuǎn)膜；封閉液封閉 20min 后，以TBST洗膜2次，每次 5min ，加入VEGF、MMP2、MMP9、GLUT1、HK2、PKM2、NF- κB FHIF- 1α GAPDH一抗（稀釋比例均為1：1000）， 4°C 孵育過夜；以TBST洗膜3次，每次 5min ，加入相應(yīng)二抗（稀釋比例為 1：5000 孵育1h，以TBST洗膜3次，每次10min ；經(jīng)ECL顯色、成像顯影后，采用ImageJ軟件分析，以目標(biāo)蛋白與內(nèi)參蛋白（GAPDH）條帶灰度值的比值表示目標(biāo)蛋白的表達(dá)水平。上述實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次。

2.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用GraphPadPrism9.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料滿足正態(tài)分布以 表示，多組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05 。

3結(jié)果

3.1丹皮酚對T24細(xì)胞遷移能力的影響

對照組、丹皮酚低劑量組、丹皮酚中劑量組、丹皮酚高劑量組、順鉑組細(xì)胞劃痕愈合率分別為！ （59.116± 4.127）%_?（33.587±1.617）%_?（23.322±3.826）%_?（25.257 1.316）% 、 （29.865±1.447）% 。與對照組比較，丹皮酚中、高劑量組和順鉑組細(xì)胞劃痕愈合率均顯著降低（ Plt; 0.01），提示丹皮酚及順鉑均具有抑制T24細(xì)胞遷移的作用。結(jié)果見圖1。

3.2丹皮酚對 NF-KB/HIF-1α 信號通路以及遷移相關(guān)蛋白表達(dá)的影響

與對照組比較，丹皮酚各劑量組細(xì)胞中HIF- （丹皮酚低劑量組除外）、MMP9、MMP2、NF σ_?κB VEGF蛋白表達(dá)水平均顯著降低 （Plt;0.05 或 Plt;0.01 ）。結(jié)果見表1、圖2。

3.3丹皮酚對T24細(xì)胞代謝的影響

3.3.1丹皮酚對T24細(xì)胞線粒體膜電位的影響

與對照組比較，丹皮酚中、高劑量組細(xì)胞線粒體紅綠熒光強(qiáng)度比值均顯著降低 （Plt;0.01 ）。結(jié)果見表2、圖3。

圖1各組T24細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)結(jié)果（ ×10 ））

表1各組細(xì)胞中 NF-κB/HIF-1α 信號通路以及遷移相關(guān)蛋白表達(dá)水平比較 ）

a：與對照組比較， Plt;0.01 ；b：與對照組比較， Plt;0.05 □

圖2各組細(xì)胞中 NF-KB/HIF-1α 信號通路以及遷移相關(guān)蛋白表達(dá)的電泳圖

I：對照組；Ⅱ：丹皮酚低劑量組；II：丹皮酚中劑量組；V：丹皮酚高劑量組。

表2各組細(xì)胞線粒體紅綠熒光強(qiáng)度比值、ATP濃度、乳酸含量比較 ）

a：與對照組比較， Plt;0.01 ;b：與對照組比較， Plt;0.05 。

3.3.2丹皮酚對T24細(xì)胞ATP濃度、乳酸含量的影響

與對照組比較，丹皮酚高劑量組細(xì)胞ATP濃度以及丹皮酚各劑量組細(xì)胞乳酸含量均顯著降低 （Plt;0.05 或Plt;0.01 ）。結(jié)果見表2。

3.3.3丹皮酚對T24細(xì)胞有氧糖酵解關(guān)鍵酶表達(dá)的 影響

與對照組比較，丹皮酚中、高劑量組細(xì)胞中GLUT1，丹皮酚各劑量組細(xì)胞中PKM2，丹皮酚高劑量組細(xì)胞中HK2的表達(dá)水平均顯著降低 ?Plt;0.05 或 Plt;0.01 ）。結(jié)果見表3、圖4。

表3各組細(xì)胞中有氧糖酵解關(guān)鍵酶表達(dá)水平比較 n=3 ）

a：與對照組比較， ；b：與對照組比較， .Plt;0.01 。

4討論

膀胱癌作為全球最常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其高復(fù)發(fā)率和侵襲性進(jìn)展傾向?qū)εR床治療構(gòu)成了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)[2]。在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，細(xì)胞高度增殖導(dǎo)致的缺氧微環(huán)境可激活 NF-κB/HIF-1α/VEGF 信號通路：一方面通過上調(diào)VEGF分泌誘導(dǎo)病理性血管新生，形成結(jié)構(gòu)紊亂的血管網(wǎng)絡(luò)，加劇微環(huán)境缺氧和酸中毒[13-14];另一方面通過HIF-1α介導(dǎo)的MMPs分泌促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解（包括層粘連蛋白、纖維連接蛋白等），既幫助腫瘤細(xì)胞突破基底膜屏障實(shí)現(xiàn)局部侵襲，又為其遷移開辟物理通道[15-16]。當(dāng)細(xì)胞進(jìn)人循環(huán)系統(tǒng)后，MMPs進(jìn)一步協(xié)助其完成跨內(nèi)皮遷移和轉(zhuǎn)移灶微環(huán)境重塑，最終形成完整的\"缺氧-血管新生-基質(zhì)降解\"惡性循環(huán)[7]

圖3各組細(xì)胞線粒體膜電位的熒光顯微圖（ ×200 ）

圖4各組細(xì)胞中有氧糖酵解關(guān)鍵酶表達(dá)的電泳圖

I：對照組；Ⅱ：丹皮酚低劑量組；ⅡI：丹皮酚中劑量組； IV ：丹皮酚高劑量組。

本研究結(jié)果顯示，丹皮酚干預(yù)后，T24細(xì)胞的劃痕愈合能力顯著降低。為此，筆者進(jìn)一步測定丹皮酚干預(yù)后T24細(xì)胞中1 VF-κB/HIF-1α 信號通路以及遷移相關(guān)蛋白的表達(dá)情況。結(jié)果顯示，丹皮酚可下調(diào)T24細(xì)胞中NF-KB、HIF- ?1α 、VEGF、MMP2、MMP9蛋白表達(dá)水平。這表明丹皮酚抑制細(xì)胞遷移可能與抑制NF-kB/HIF-1α信號通路活性有關(guān)。

Warburg效應(yīng)關(guān)鍵酶（GLUT1、HK2、PKM2）表達(dá)升高所導(dǎo)致的代謝重編程是腫瘤細(xì)胞的特征之一，Warburg效應(yīng)通過滿足腫瘤細(xì)胞對抗氧化劑和合成代謝物的巨大需求來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖及侵襲[18]。為了進(jìn)一步探討丹皮酚抑制T24細(xì)胞遷移的機(jī)制，筆者檢測T24細(xì)胞的線粒體功能、ATP濃度、乳酸含量以及有氧糖酵解關(guān)鍵酶GLUT1、HK2、PKM2的表達(dá)情況。結(jié)果顯示，丹皮酚可降低細(xì)胞的線粒體膜電位，減少細(xì)胞ATP濃度、乳酸含量，下調(diào)細(xì)胞中GLUT1、HK2、PKM2表達(dá)水平，這表明丹皮酚抑制了腫瘤細(xì)胞的有氧糖酵解，導(dǎo)致細(xì)胞能量供應(yīng)不足以支持快速增殖和遷移。

綜上所述，丹皮酚可抑制膀胱癌T24細(xì)胞的遷移，其作用機(jī)制可能與抑制NF-kB/HIF-1α信號通路、下調(diào)有氧糖酵解關(guān)鍵酶活性有關(guān)。

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