二甲雙胍干預認知障礙相關疾病的作用機制研究進展

中圖分類號R965 文獻標志碼A 文章編號 1001-0408（2025）15-1942-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.15.22

Research progressonthemechanismof metformininthe interventionof cognitiveimpairment-related diseases

LIU Yuan1，2，XU Yumin1，2，3，LIU Shiyu1，2，YAN Huayu1，2，YANG Xin^1，2 ，XU Hongcai1，2，WU Yabol，2（1. Dept.of Encephalopathy，the First Afiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450003， China；2.The First Clinical Medical College，Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450046， China;3.Henan Province Collaborative Innovation Center of Prevention and Treatment of Major Diseases by Chinese and Western Medicine，Zhengzhou 450046，China）

ABSTRACTCognitiveimpairment（CI）isaclinicalsyndromecharacterizedbyprogresivedeclineinadvancedcognitive functionssuchasmemory，thinking，andjudgment.Itsetiologyandpathogenesis arecomplex，andthereiscurrentlyalackof specificdruginterventions.Metformin，asafirst-linehypoglycemicdrugfortype2diabetes，notonlylowersbloodglucoselevels but alsoimprovesCI.Thisarticlereviewsandsummarzes thepharmacological efectsand mechanismsof metformininimproving Alzheimer'sdisease，diabetescognitiveimpairment，cognitiveimpairmentafterchemotherapyinordertoprovidenovelisights andapproaches forthe treatmentofCI-relateddiseases.StudieshaveshownthatthemechanismbywhichMETintervenesinCI mainly includesregulating β -amyloid protein and tau protein metabolism，reducing insulin resistance，inhibiting neuroinflammation， improvingsynapticplastity，improvingmitochondrialdysfunction，regulatinggutmicrobiotaandlipidmetabolism，etc.Future researchneeds tobeconductedthrough interdisciplinarycollaboration，fullyintegratingmultipleomicsdata，andcombining advanced technologies to further reveal their mechanisms of effect.

KEYWORDSmetformin；cognitiveimpairment；Alzheimer’sdisease；diabetescognitiveimpairment；pharmacologicalaction; mechanism research

認知障礙（cognitive impairment，CI）是以認知功能下降為核心癥狀的獲得性認知功能障礙綜合征，主要包括神經退行性疾病如阿爾茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD）和非神經退行性疾病如糖尿病認知障礙、化療后CI、顱腦損傷及藥物因素等誘發的認知損傷[。據統計，2021年我國現存的AD及其他類型癡呆患者總數達1699萬例，約占全球患病人數的 29.8% ，且隨著我國步入深度老齡化社會，AD及其他類型癡呆患病率及死亡率逐年攀升2。由于現有改善認知的藥物選擇范圍小且療效有限，CI已成為我國重大的公共衛生問題。二甲雙胍（metformin，MET）是2型糖尿病（type2diabetes，T2DM）的一線用藥，已廣泛應用于臨床60余年[3]。相關研究發現，MET除了可以降血糖、減重、抗衰老、抗腫瘤，還可通過減少β淀粉樣蛋白（ β -amyloid protein，Aβ）聚集、提高突觸可塑性、改善線粒體能量代謝、調節腸道菌群及脂質代謝等改善 CI^[4-5] 。基于此，本文綜述了MET干預CI相關疾病的作用機制，以期為該類疾病的治療提供新思路、新方法。

1MET調節Aβ和tau蛋白代謝干預CI

Aβ在細胞外聚集形成的斑塊與tau蛋白過度磷酸化形成神經元纖維纏結，是AD典型的病理特征，其不僅會干擾神經細胞間正常通信，還可激活免疫系統引發炎癥反應，進一步損傷神經細胞，導致神經元凋亡。研究表明，腦內Aβ和tau蛋白高表達的人群較正常人群會出現神經活動速度減慢、注意力和記憶力減退的情況。MET能減輕小膠質細胞的自噬損傷，促進病理性Aβ和tau蛋白被吞噬，減少Aβ沉積。分子伴侶介導的自噬（chaperone-mediatedautophagy，CMA）是溶酶體降解機制之一，與AD發病機制有關。相關研究發現，在AD小鼠中，MET可通過CMA途徑，激活轉化生長因子β激活激酶1/核因子 κB （nuclearfactor κB，NF-κB ，抑制蛋白激酶 ∝ 熱休克同源蛋白70信號通路，降低Aβ細胞毒性，減少Aβ斑塊沉積[]

2MET降低胰島素抵抗干預CI

胰島素抵抗（insulinresistance，IR）是指機體對胰島素的敏感性減弱，可影響腦內葡萄糖代謝，引發血管舒張功能障礙、Aβ沉積與tau蛋白過度磷酸化、海馬神經元可塑性損傷、炎癥與氧化應激，從而導致CI。研究表明，MET和沙格列汀聯用可提高胰島素受體水平，改善炎癥和氧化應激，降低Aβ沉積和Tau蛋白磷酸化，提高乙酰膽堿和谷氨酸水平，改善D-半乳糖誘導的AD大鼠學習和記憶障礙[]。另外，MET還可激活磷酸化腺苷一磷酸活化的蛋白質激酶（phosphorylatedadenosinemonophosphate-activated protein kinase，p-AMPK）信號通路，促進突觸素、腦源性神經營養因子（brainderivedneurotrophic factor，BDNF）以及信使核糖核酸（messen-gerRNA，mRNA）表達，降低氧化應激和神經炎癥因子水平，升高胰島素降解酶水平，改善葡萄糖代謝，促進Aβ降解，改善AD小鼠神經病理。研究發現，蛋白激酶B（proteinkinaseB，AKT）可參與胰島素信號傳導、調節胰島素敏感性；MET經鼻腔給予AD小鼠后，可促進小鼠海馬和大腦皮層中AKT磷酸化，改善小鼠學習記憶障礙[12]。

研究發現，MET可通過調控沉默信息調節因子1/NOD樣受體蛋白3介導的神經炎癥及氧化應激損傷，改善糖尿病小鼠IR，促進糖脂代謝，進而改善小鼠的學習記憶能力[3]。另有研究發現，MET可抑制晚期糖基化終末產物（advanced glycation end product，AGE）/AGE 受體/NF- ??κB 信號通路，上調葡萄糖依賴性促胰島素多肽和胰高血糖素樣肽1水平，改善糖尿病小鼠海馬組織損傷和空間記憶障礙[14]

3 MET抑制神經炎癥干預CI

神經炎癥主要由星形膠質細胞與小膠質細胞異常活化、炎癥介質釋放、外周免疫細胞浸潤等介導，是CI發病的重要機制之一。研究發現，在CI患者或者CI動物及細胞模型中均可觀察到炎癥因子白細胞介素1β（in-terleukin-1，IL-1β）、IL-6、IL-18、腫瘤壞死因子 ∝ （tumornecrosis factor α ，TNF- ∝ ）以及氧化應激因子丙二醛（malondialdehyde，MDA）、F2異前列烷等表達升高[5]

高脂飲食（high-fatdiet，HFD）誘導的CI也與大腦慢性低度炎癥狀態有關，而MET可激活磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K/AKT信號通路，恢復垂體腺苷酸環化酶激活肽/血管活性腸肽（vasoactivein-testinalpeptide，VIP）系統穩態，抑制HFD引起的神經炎癥及認知損傷[]。Wei等研究發現，MET可通過抑制NF- ??κB 級聯反應，下調促炎因子IL-8、TNF- α_?∝ 、IL-1β以及β -半乳糖苷酶表達，抑制神經炎癥，進而提高短壽命魚類的學習記憶能力。另外，MET還可調控AMPK/雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetof rapamycin，mTOR）信號通路，升高海馬線粒體自噬水平，降低促炎因子水平，活化小膠質細胞M2表型，抑制星形膠質細胞肥大，從而緩解 CI^[18] 。相關研究發現，MET可通過調控NF σ_?κB 抑制蛋白、激活干擾素調節因子3，發揮保護海馬神經元作用，從而減少神經炎癥和DNA損傷，進而改善放療導致的CI[19]。而且，MET還可抑制小膠質細胞活化和神經炎癥，從而改善創傷性腦損傷小鼠的 CI^[20]

4MET提高突觸可塑性干預CI

突觸可塑性是學習記憶的基礎，突觸可塑性受損、突觸丟失是AD的早期病理變化。研究表明，AD患者腦組織中突觸蛋白密度降低、樹突棘形態異常、突觸靶向功能受損以及突觸內線粒體數量減少[21]。MET可通過調控核轉錄因子紅系2相關因子2（nuclearfactor-erythroid2-relatedfactor2，Nrf2）/葡萄糖-6-磷酸脫氫酶信號通路，減輕七氟醚誘導的大鼠側腦室室下區和齒狀回顆粒下區的神經損傷22]。此外，長期服用MET可活化Nrf2信號通路，抵抗氧化應激損傷，延緩神經元和大腦皮層萎縮，從而提高食蟹猴的認知能力[23]。MET與環境富集策略（即體育鍛煉、認知刺激和社會互動的組合，是一種非藥物治療策略）聯合可增強突觸可塑性，改善T2DM大鼠海馬依賴性記憶[24]

5MET改善線粒體功能障礙干預CI

線粒體是細胞功能的重要支點，可參與能量代謝、調節氧化應激、介導細胞內信號通路等，其功能障礙極易引發神經元能量供應受阻、氧化應激損傷、神經炎癥、神經元凋亡，從而驅動AD病程2。研究發現，MET可調控AMPK/mTOR信號通路，抑制線粒體復合物1活性，減輕氧化應激損傷，從而改善線粒體功能障礙[26]。另外，MET可調節星形膠質細胞-神經元-乳酸穿梭機制，減弱缺氧誘導因子1/丙酮酸脫氫酶激酶同工酶/丙酮酸脫氫酶信號通路傳導，增加葡萄糖攝取，緩解亞慢性鋁暴露誘導的線粒體能量代謝障礙，從而改善 CI^[27] 。MET可上調AKT磷酸化水平，減少線粒體中活性氧的產生，恢復線粒體形態，改善神經退行性疾病細胞模型的線粒體損傷，提高學習記憶能力[28]。此外，相關研究發現，MET和苯丙氨酸聯用可抑制線粒體復合物1活性，減少線粒體膜通透性轉換孔開放，保護大腦神經元免受缺血、缺氧損害，從而提高認知功能[29]

6MET調節腸道菌群干預CI

腸道菌群可參與調控腦功能及認知行為，腸道菌群失調或通透性增加，可誘導慢性炎癥，從而導致血腦屏障損傷和神經退行性病變[30]。研究表明，與正常人群相比，AD患者腸道菌群的多樣性降低，變形桿菌、雙歧桿菌和噬菌體的豐度升高，厚壁菌門、梭菌科、毛螺菌科表達水平降低[3]。還有研究發現，MET可通過降低厚壁菌門和放線菌門豐度，升高擬桿菌屬、乳桿菌屬豐度，從而調節肥胖小鼠腸道菌群，抑制小膠質細胞活化和神經炎癥，進而改善肥胖小鼠 CI^[32] 。Zhu等[3研究發現，MET可升高唾液乳桿菌、羅伊氏乳桿菌、雙歧桿菌等的豐度，抑制促炎因子IL-6介導的炎癥通路，從而改善衰老小鼠的CI。另外，有研究發現，MET可重塑衰老小鼠的腸道菌群，改變腸道干細胞分化傾向，促進杯狀細胞和黏蛋白2形成，降低腸道通透性，從而改善衰老小鼠的CI[34]。

7MET調節脂質代謝干預CI

腦脂質過氧化是AD發病的早期表現，AD患者血液中脂肪酸水平異常升高，大腦膠質細胞中存在較多的脂肪包涵體，從而影響腦實質和腦血管內Aβ的生成和轉運以及tau蛋白的過度磷酸化和聚集，進而觸發神經炎癥、氧化應激等級聯反應[35。研究表明，MET與花青素3-O-半乳糖苷聯用可調節快速老化小鼠的脂肪酸代謝，修復腸道屏障，從而改善小鼠的CI[3]。另有研究發現，MET聯合阿托伐他汀鈣片可顯著改善T2DM和血脂異常患者的糖化血紅蛋白和低密度脂蛋白膽固醇水平，從而降低患者發生CI的風險[5]

8其他干預機制

化療后CI是化療給藥后誘發的認知功能損傷，其潛在的病理機制與促炎細胞因子釋放、皮質醇水平升高、下丘腦-垂體-腎上腺軸功能失調、單胺類神經遞質系統損傷、線粒體損傷及氧化應激過度等有關3。研究發現，MET可通過上調海馬和前額皮質中雙皮質素、BDNF、Nrf2、過氧化氫酶、超氧化物歧化酶表達，降低腦內MDA水平，減弱神經元細胞凋亡，從而改善化療后CI^[38] 。尿毒癥性腦病屬于代謝性腦病的范疇，主要由營養障礙、代謝紊亂等誘發，主要表現為意識障礙及認知能力下降。研究發現，MET與低劑量輻射聯合可減輕代謝毒素積聚、調節興奮性和抑制性神經遞質失衡，改善大鼠尿毒癥性腦病，從而改善 CI^[39] 0

9 總結與展望

MET作為臨床一線降糖藥物，在CI相關疾病領域具有一定的研究基礎和應用前景。本文梳理了MET干預CI的作用機制研究進展，發現其可通過調節Aβ與tau蛋白代謝、降低IR、抑制神經炎癥、提高突觸可塑性、改善線粒體功能障礙、調節腸道菌群及脂質代謝等途徑減少神經元損傷，從而改善CI。由此可見，MET可通過多靶點調控機制發揮改善CI的作用，為CI相關疾病的治療提供了新方法。盡管MET在干預CI方面已取得了一定進展，但仍面臨以下困難與挑戰：（1）大部分研究以基礎研究為主，臨床研究偏少，在臨床試驗過程中缺乏統一的客觀評價指標及體系，這是未來研究需要關注的重點和難點。（2）現有研究并不完全支持MET在CI中的保護作用，甚至提示潛在風險，如在AD合并代謝綜合征的人群中，MET對CI無療效優勢，且易引發消化道不良反應[4。基于此，后續仍需多維度的藥理機制研究及大樣本、多中心、隨機、雙盲、對照臨床試驗來驗證其有效性及安全性。（3）MET代謝途徑廣泛，現有研究多聚焦于單靶點、單通路。鑒于CI為多因素、多病理、多環節的復雜疾病，未來研究需通過多學科交叉協作共建，依托人工智能、大數據、生物樣本庫、系統生物學整合多組學數據，利用單細胞測序等先進技術揭示其效應機制，為CI相關疾病的治療提供理論支撐和應用依據。

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