來特莫韋預防異基因造血干細胞移植后巨細胞病毒感染的有效性與安全性分析

中圖分類號 R978.7；R551 文獻標志碼A 文章編號 1001-0408（2025）15-1904-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.15.15

Efficacyand safety of letermovir in preventing cytomegalovirus infection after allogeneic hematopoietic ;tem cell transplantation

WANG Ranran1.2，LI Shuyuel，3，LIANG Ranran1，4，SONG Xianmin5，TANG Yuanjun1，GAO Junwei1（1. Dept.of Clinical Pharmacy，Shanghai General Hospital Afiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 2Oo08O，China；2.Dept.of Clinical Pharmacy，Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200092，China；3.Dept.of Pharmacy，Shanxi Cancer Hospital/Shanxi Hospital of Chinese Academy of Medical Sciences Cancer Hospital，Taiyuan O30013，China；4.Dept.of Pharmacy，the Second Afiliated Hospital of Shandong First Medical University，Shandong Taian 271000， China；5.Dept.of Hematology，Shanghai General Hospital Afiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 20oo80，China）

ABSTRACTOBJECTIVETo evaluate theeficacyand safetyof letermovir in preventing cytomegalovirus（CMV）infection fterallgeneichematopoieticstemcelltransplantation（all-HSCT）.METHODSAretrospectivecohort studywasconducted， enrollingpatientswhounderwentall-HSCTattheDepartmentofHematology，ShanghaiGeneralHospitalAfiliatedtoShanghai JiaoTong UniversitySchoolofMedicine，fromAugust30，2022，toFebruary21，2024.Patientswhoinitiatedletermovir prophylaxiswithin28dayspostransplantationwereasignedtotheexperimentalgroup（99cases），whilethosewhodidnot

initiate letermovir within this period were assigned to the control group（18cases）. The incidence and clinical characteristics ofCMV infection（including the numberof CMV infection cases， the number of cases progressing to CMVdisease，recurrent CMV disease，onset time of CMV infection，and treatment duration），immune function recovery

within12Odays post-transplantation，and the occurrenceof transplantation-related complications （including CD4⁺ and CD8⁺ T-cell recovery，Epstein-Barrvirusinfection，acutegraft-versus-hostdisease，humanherpesvirus6infection，andpostrasplant lymphoproliferativedisorders）andadverseeventswererecorded.Univariateandmultivariate Coxregressionanalyses were performedtoidentifyfactorsinfluencing CMVinfection.RESULTSAtotalof117patientswereincluded，amongwhom15 developedCMVinfection，5progressed toCMVdisease，and2experiencedrecurrent CMVdisease.TheCMVinfectionrate inthe experimental group was significantly lower than that in the control group（ Plt;0.001 ），and the onset time of CMV infection was significantlydelayed（ P=0.014 ）.The proportion of patients with CD4⁺ T-cell counts ?200cells/μL in the experimental group was significantly lower than that in the control group （ P=0.022 ）.During the follow-up period，elevated creatinine levels were observed inlpatient，andnauseaandvomitingwereobservedin2patients.MultivariateCoxregresionanalysisrevealedthattheuseof high-dose corticosteroids was a risk factor for CMV infection（ HR=6.230 ， 95%CI of 1.255-30.926， P=0.025 ），while initiating letermovir within 28 days post-transplantation was a protective factor（ HR=0.125 ， 95%CI of 0.045-0.348， Plt;0.001 ） CONCLUsIONsEarlyinitiationofletermovirafterall-HSCTsignificantlyreduces theCMVinfectionrateand delaystheosetof infection，with favorable short-term safety.

KEYWORDS allogeneic hematopoietic stemcell transplantation；cytomegalovirus infection；letermovir；prevention；efficacy; safety

異基因造血干細胞移植（allogeneichematopoieticstemcelltransplantation，allo-HSCT）作為治療多種血液系統惡性疾病的重要手段，為患者帶來了顯著的生存獲益，但由此帶來的并發癥，尤其是巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染，仍是影響移植成功率和患者預后的重要因素2。allo-HSCT后的CMV感染率較高，且易導致嚴重的臨床后果，如肺炎、腸炎等，甚至可能危及患者生命[3-4。既往的防治策略，如搶先治療或基于風險的預防策略，雖然在一定程度上減少了CMV感染的發生，但仍存在識別感染窗口滯后、高風險患者識別不準確以及藥物副作用等問題，限制了其預防效果5]。

來特莫韋作為一種新型、高效的抗CMV藥物，通過直接抑制CMV的DNA末端酶活性，阻斷病毒復制的關鍵步驟，從而實現對CMV的有效控制。這一特性使得來特莫韋在allo-HSCT后的CMV感染預防中展現出廣闊的應用前景，為臨床提供了新的、更為積極的預防策略。移植后28d內是CMV再激活的高風險期，臨床試驗表明，在此窗口期啟動預防可更有效地降低CMV感染率及CMV疾病發生率

來特莫韋在國際上已被廣泛應用于預防allo-HSCT后CMV感染，臨床實踐證實其可顯著降低CMV感染率，且安全性優于傳統抗病毒藥物，但國內的使用經驗及真實世界數據仍相對匱乏。考慮移植方案的區域差異，歐美國家傾向于使用環磷酰胺方案，而國內則以抗胸腺細胞球蛋白（anti-thymocyteglobulin，ATG）方案為主，2種方案免疫重建的差異可能影響CMV感染率[10]另外，中國CMV抗體高陽性率提示接受allo-HSCT的患者可能面臨更高的CMV感染風險[]。因此，本研究收集并分析來特莫韋用于預防allo-HSCT后CMV感染的臨床數據，評估其在患者中的實際應用效果，以期指導臨床實踐、優化CMV感染預防策略。

1資料與方法

1.1一般資料

采用回顧性隊列研究。本研究的納入標準：（1）2022年8月30日至2024年2月21日在上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院血液科接受allo-HSCT的117例患者；（2）使用來特莫韋作為預防CMV感染藥物；（3）年齡 ?18 歲。本研究的排除標準：（1）來特莫韋預防使用時間 lt;30d ;（2）CMV-IgG陰性。本研究已獲得上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院倫理委員會批準（批號：院倫快[2025]093號）。本研究為回顧性研究，所有數據均來源于已有的醫療記錄，不涉及對患者的直接干預，倫理委員會同意豁免知情同意。收集電子病歷系統中患者的基本信息、癥狀、病史記錄、實驗室檢查結果、影像學結果以及醫囑等信息。

1.2 分組與治療方案

預處理階段：所有患者在造血干細胞回輸前9d至前1d接受更昔洛韋（武漢普生制藥有限公司， 0.25g ），5mg/kg ，每 12h 給藥1次，靜脈滴注預防CMV感染。回輸后階段（回輸當天起）：所有患者均服用來特莫韋「愛爾蘭MSDInternational GmbH T/A MSD Ireland（Bally-dine）， 240mg] ，標準劑量為 480mg/d ，口服，同時接受環孢素（瑞士NovartisPharmaSchweizAG， 25mg 治療的患者調整來特莫韋劑量為 240mg/d ，口服。考慮移植后28d內是CMV感染的高風險期，本研究以造血干細胞回輸后28d為分界點，將受試者分為試驗組（ n=99 ，回輸后 ?28d 啟用來特莫韋）和對照組（ n=18 ，回輸后 gt; 28d啟用來特莫韋）。所有患者移植后均接受阿昔洛韋（山東齊都藥業有限公司， 0.2g ，每次 0.4g ，每日3次，口服預防皰疹病毒感染。所有患者一旦出現CMV感染即啟用更昔洛韋或麟甲酸鈉（武漢大安制藥有限公司，250mL ）， 60mg/kg ，每 8h 給藥1次，靜脈滴注搶先治療。來特莫韋啟用時間指回輸后來特莫韋的首次給藥時間。

來特莫韋預防療程指自首次給藥至末次給藥的時間跨度。

1.3 隨訪

通過住院、門診及電話等多種方式進行隨訪。所有患者末次隨訪時間均為2024年9月8日，中位隨訪時間為200d，隨訪時間從回輸當天開始計算。

1.4 評價指標

1.4.1 CMV感染相關指標

觀察所有患者的CMV感染情況，包括CMV感染例數、進展為CMV疾病例數、難治性CMV例數、CMV疾病類型（如肺炎、膀胱炎等）CMV感染的起病時間、CMV感染的治療時長等。比較兩組患者CMV感染率、起病時間和治療時長。CMV感染指任何體液或組織分離出CMV或檢測到病毒蛋白（抗原）或者核酸。CMV疾病指CMV感染出現全身或某一器官的癥狀，如視網膜炎、肺炎、膀胱炎等。難治性CMV指經至少2周的標準抗病毒治療后，臨床癥狀、體征惡化和（或）進展成為CMV終末器官疾病[12]。CMV感染的起病時間指回輸后首次發生CMV感染的時間。CMV感染的治療時長指CMV感染治療的療程。再發CMV疾病指完成前次CMV感染治療且達到完全緩解（臨床癥狀消失 + 病毒學清除）后，再次出現符合診斷標準的CMV疾病。再發CMV疾病時間指上述再發CMV疾病的首次診斷時間。

1.4.2免疫功能恢復及移植相關并發癥發生情況

記錄所有患者在移植后120d內的免疫功能恢復及移植相關并發癥發生情況，其中免疫功能恢復指CD4和CD8⁺ T細胞恢復情況，移植相關并發癥包括EB病毒（Epstein-Barrvirus，EBV）感染、急性移植物抗宿主病（acutegraft-versus-hostdisease，aGVHD）、人皰疹病毒6（humanherpesvirus6，HHV-6）感染、移植后淋巴細胞增殖性疾病（posttransplant lymphoproliferative disorders，PTLD）。比較兩組患者免疫功能恢復情況及移植相關并發癥的發生率。

1.4.3 安全性

根據常見不良事件評價標準（Common TerminologyCriteriaforAdverseEvents，CTCAE）5.0分級，記錄以下不良事件的發生情況及嚴重程度分級（ I～I 級和 ? 3級）：（1）消化系統——惡心、嘔吐;（2）腎功能——血肌酐升高或尿量異常；（3）心血管系統一心動過速；（4）神經系統—頭痛、頭暈；（5）肝功能—丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶升高；（6）其他一電解質紊亂、骨髓抑制等。

1.5 統計學分析

采用SPSS23.0軟件進行數據分析。計量資料不符合正態分布以 M（P_²⁵，P_⁷⁵） 表示，組間比較采用MannWhitney U 檢驗。計數資料以例數或率 （%） 表示，采用 χ² 檢驗。利用Kaplan-Meier法構建CMV感染率的時間曲線，并通過Log-Rank檢驗對比不同組間感染率的差異。運用單因素和多因素Cox回歸分析探討CMV感染的影響因素，以風險比（hazardratio，HR）和 95% 置信區間（ 95%CI 表示。所有統計推斷均基于雙側檢驗，檢驗水準 α=0.05 。

2結果

2.1患者的基線資料

試驗組和對照組患者的臨床基線資料比較，差異無統計學意義 （Pgt;0.05 ），具有可比性。結果見表1。

表1兩組患者基線資料比較

AML：急性髓系白血病;ALL：急性淋巴細胞白血病；MDS：骨髓增生異常綜合征；HLA：人類白細胞抗原。

2.2 CMV感染的發生情況

117例allo-HSCT患者中，出現CMV感染15例，其中5例進展為CMV疾病[CMV肺炎4例（其中1例為難治性CMV肺炎），CMV膀胱炎2例，其中1例患者同時并發CMV肺炎和膀胱炎]，2例患者出現了再發CMV疾病。結果見表2。

試驗組99例患者中，啟用來特莫韋的中位時間為移植術后第3（0，11）天，中位預防療程為112（84，140）d。7例患者（編號 1～7 ）發生CMV感染，其中2例進展為CMV疾病（1例表現為難治性肺炎），感染的中位起病時間為移植后第120（100，165）天，未觀察到再發CMV感染。對照組18例患者中，啟用來特莫韋的中位時間為移植后第42（33，59）天，中位預防療程為84（56，140）d。8例患者（編號 8～15 發生CMV感染，其中3例進展為CMV疾病，感染的中位起病時間顯著提前至移植后第35（32，48）天；7例患者（編號 8～13.15 感染發生在來特莫韋啟用前，1例患者（編號14）發生在啟動治療后；有3例患者（編號11、13、15）啟用更昔洛韋或麟甲酸鈉搶先治療后啟用來特莫韋二級預防。另外，對照組中有2例患者經歷了再發CMV疾病，且2例患者在再發CMV疾病前均未接受來特莫韋治療。

表2CMV感染患者的臨床特征

CML：慢性髓系白血病；DLBCL：彌漫性大B細胞淋巴瘤；/：無。

2.3兩組患者CMV感染率、起病時間和治療時長比較

試驗組患者CMV感染率顯著低于對照組 （χ²=19.03 Plt;0.001 ），試驗組CMV感染的起病時間相較于對照組明顯推遲 （Z=-2.43，P=0.014） 。結果見表3、圖1。

表3兩組患者CMV感染率、起病時間和治療時長比較

圖1兩組患者CMV感染率的Kaplan-Meier分析曲線

2.4兩組患者移植后免疫功能恢復及移植相關并發癥 發生情況比較

兩組患者僅在 CD4⁺ T細胞恢復方面，組間差異有統計學意義 （χ²=5.26，P=0.022） 。結果見表4。

2.5 安全性結果

根據CTCAE5.0標準，來特莫韋治療相關不良事件均為 1～2 級，其中1例患者出現2級腎功能異常（肌酐升高 74% ），2例患者出現1級胃腸道反應（惡心、嘔吐）。

表4兩組患者免疫功能恢復及移植相關并發癥比較

未觀察到 ?3 級不良事件或治療相關死亡。

2.6 CMV感染影響因素的 Cox 回歸分析

單因素Cox回歸分析結果顯示，在評估的多個潛在影響因素中，使用大劑量糖皮質激素 （HR=5.190 95%CI 為 1.846～14.595，P=0.002 、大劑量糖皮質激素使用時長 （HR=1.101 ， 95%CI 為 1.019～1.190 ， P= 0.014）以及移植后28d內啟用來特莫韋 Δ?HR=0.116 95%CI 為 0.042～0.321 ， Plt;0.001 是CMV感染的獨立影響因素。將單因素分析有統計學意義的指標進行多因素Cox回歸分析，結果顯示，使用大劑量糖皮質激素1 HR=6.230，95%CI 為 1.255～30.926，P=0.025 和移植后28d內啟用來特莫韋 （HR=0.125，95%CI 為 0.045～ 0.348， Plt;0.001 0是CMV感染的獨立預測因素，前者使感染風險增加6.23倍，而后者可降低 87.5% 的感染風險。結果見表5。

表5CMV感染影響的單/多因素Cox回歸分析結果

3 討論

近年來，allo-HSCT技術的進步使得移植成功的關鍵因素已從單純的移植物植入擴展至移植后并發癥的全面防控。其中，CMV感染作為移植后最具威脅的并發癥之一，不僅可導致肺炎、膀胱炎、胃腸炎、視網膜炎等多種器官疾病，而且會增加移植失敗和患者死亡的概率3，13]。本研究聚焦新型抗CMV藥物來特莫韋的臨床應用，通過系統評估其在預防allo-HSCT后CMV感染中的有效性與安全性，旨在為臨床實踐提供真實世界數據支持，從而優化移植患者的全程管理策略。

研究顯示，在關鍵性Ⅲ期臨床試驗中，來特莫韋L 38% 相較于安慰劑 （61% 顯著降低了allo-HSCT后的CMV感染率。意大利一項真實世界研究顯示，移植后立即接受來特莫韋預防 100d，CMV 疾病和再發CMV疾病的發生率分別降低了 83% 和 82%^[14-15] 。國內馬瑞等[研究表明，來特莫韋可有效降低單倍體造血干細胞移植后的CMV感染率至 17.6% ，且不增加aGVHD、非復發死亡及骨髓抑制的發生風險。本研究中，移植后28d內啟用來特莫韋預防的患者CMV感染率僅為 7.1% ，進一步證實了移植早期啟用來特莫韋預防的有效性。早期干預策略可有效減少患者免疫系統尚未充分恢復階段的CMV高復制風險，從而降低感染率及其相關并發癥。隨訪期間，試驗組患者未發生CMV二次感染，而對照組記錄了2例再發CMV疾病，這表明移植后早期啟用來特莫韋可能具有預防病毒二次激活的潛力。此外，對照組有1例患者（編號14）在來特莫韋預防啟動后11d發生CMV感染，作者推測預防性治療的延遲啟動使患者在接受治療前已暴露于CMV感染風險中，即便啟動預防，體內潛伏的病毒可能在免疫重建尚未完善以及預防措施效力不足時被激活，最終導致感染。對于對照組中已發生CMV感染的3例患者（編號11、13、15），采用來特莫韋作為二級預防措施，并與麟甲酸鈉、更昔洛韋等傳統抗CMV藥物聯合應用。來特莫韋的引入有效控制了病毒載量，減輕了病毒對宿主細胞的潛在損害，并抑制病毒復制，預期能夠降低肺炎、膀胱炎等CMV疾病的嚴重程度，優化患者臨床預后[1-18]

本研究發現，移植早期啟用來特莫韋后，CMV感染中位起病時間顯著推遲。鑒于移植初期為免疫重建的敏感與關鍵階段[9，來特莫韋的這一效應減少了該時期骨髓抑制性抗CMV治療藥物的過度暴露，為免疫系統提供了充分的恢復與強化時間窗口，促進了早期免疫防御機制的逐步增強，從而有效提升了機體對抗CMV等病原體的能力。相反，有研究表明，來特莫韋可能會延遲接受allo-HSCT患者的CMV特異性細胞重建[5，因為CMV抗原暴露的減少減緩了CMV誘導的免疫反應，這可能有助于降低aGVHD風險。但在本研究中，作者未觀察到來特莫韋對aGVHD發生率有影響。然而，這種免疫重建的延遲也可能引發總體免疫恢復的滯后，其對長期預后的潛在復雜影響仍需進一步深入探究。

CD4⁺ T細胞的恢復對于維持免疫系統的整體功能至關重要，其有助于增強機體對病毒的抵抗力和清除能力，當 CD4⁺T 細胞數 lt;200 個 μL 時，機會性感染增加[20]。因此，在來特莫韋的預防性治療過程中， CD4⁺T 細胞的恢復也可能對預防效果產生影響。本研究中試驗組患者在移植后120d內 CD4⁺ T細胞 ?200 個 /μL 的比例顯著降低，進一步證實早期啟用來特莫韋在患者免疫力尚未完全恢復階段具有強有力的預防效果，且來特莫韋的預防性應用可能不完全依賴于患者自身的 CD4⁺ T細胞恢復水平，而是通過其獨特的抗病毒機制有效降低了感染風險，從而強化了其在臨床免疫抑制狀態下的應用價值。

以往研究顯示，allo-HSCT后CMV感染率存在顯著差異 （18%～85%）^[21-26] ，這一差異主要受患者年齡、aGVHD預防方案、大劑量糖皮質激素使用、免疫重建狀態及CMV預防措施等多種因素影響4。本研究通過多因素Cox回歸分析發現，大劑量糖皮質激素顯著的免疫抑制作用增加了CMV感染風險，提示臨床應嚴格評估糖皮質激素的使用指征和劑量。本研究結果還顯示，移植后早期（ ?28d， 啟用來特莫韋預防可降低CMV感染風險，這與國內外研究結果一致-8，進一步證實了來特莫韋在allo-HSCT后CMV一級預防中的重要作用。

本研究觀察到的來特莫韋相關不良事件包括1例肌酐水平升高和2例惡心嘔吐癥狀，這些個例并未對來特莫韋的整體安全性構成威脅。但現有3例不良事件的報告僅能提供初步安全性信號，未來需要更大樣本量、更長隨訪時間的研究來確定該藥完整的安全性特征。

本研究還存在以下局限性：（1）雖然本研究結果表明對照組相較于試驗組CMV感染率高，且CMV感染的中位起病時間較短，但由于對照組樣本例數較少，結果的穩健性可能會受到一定影響。（2）來特莫韋在中國大陸地區的上市時間相對較短，可收集的真實世界病例數有限，限制了對不同患者群體（如年齡、性別、基礎疾病等）中來特莫韋療效和安全性的差異進行深人分析。未來需要積累更多的臨床經驗和數據，并開展設計良好的臨床研究，以更準確地評估來特莫韋在不同使用方案下的療效和安全性。（3）來特莫韋對非復發死亡率、aGVHD和生存率等長期預后指標的影響尚缺乏充分評估，這些指標與患者臨床結局和生活質量密切相關。

綜上所述，allo-HSCT后早期啟用來特莫韋能顯著降低CMV感染率并推遲感染時間，且短期內安全性良好。

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