HER2在晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的研究進(jìn)展

[關(guān)鍵詞」轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌;人表皮生長因子受體 2;高通量核苷酸序列分析;循環(huán)腫瘤 DNA;分子靶向治療[中圖分類號］R735.3 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A [文章編號] 2096-5532（2025）03-0465-05doi：10.11712/jms.2096-5532.2025.61.072 [開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識碼（OSID）][網(wǎng)絡(luò)出版]https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20250627.1107.004； 2025-06-2716：38：44

Research advances inHER2 in advanced metastaticcolorectal cancerZHAO Peipei，WANG Zhihai，LI Mingyue，SUN Shuolan，JUFang（Schoolof Clinical Medicine，Shandong Second Medical University，Weifang 261ooo，China）

[Abstract] Colorectal cancer is a common malignant tumor of the digestive tract，and about 20% of patients have distant me tastases at initial diagnosis，while 5% of metastatic colorectal cancer （mCRC） cases are of the human epidermal growth factor receptor2（HER2）varianttype.HER2-positive mCRC patients who have failed standard treatmentcansignificantly benefit from HER2-targetedtherapy.Thisarticlereviewstherecentresearchadvancesindetectionmethods，diagnosticcriteriaprognosticsig nificance，andtargetedtherapiesforHER2inmCRC，inorder toprovideareferenceforHER2-relateddiagnosisandtreatmentin mCRC patients in clinical practice.

[Key words]metastatic colorectal cancer;humanepidermal growth factorreceptor 2；high-throughput nucleotide sequencing；circulating tumor DNA；molecular targeted therapy

結(jié)直腸癌（CRC）的發(fā)病率和死亡率分別位列全球常見惡性腫瘤的第3位和第2位，在我國的發(fā)病率和死亡率也持續(xù)攀升。盡管化療與靶向治療提升了CRC病人總生存率，但轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（ 病人的5年總生存率仍低于20%^[1] 。 病人的人表皮生長因子受體2（HER2）陽性率為 2%～5% ，HER2高表達(dá)可通過激活RAS-RAF-MEK-ERK通路，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[2]。2024年，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南（NCCN）推薦HER2陽性晚期mCRC病人三線治療中抗HER2治療方案包括德曲妥珠單抗（T-DXd）單藥、曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗、曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼或圖卡替尼[3]。目前，雖然有關(guān) 病人HER2的檢測方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)、預(yù)測價值及抗HER2治療研究頗多，但觀點尚未統(tǒng)一，亟待深入探究。本文綜述了mCRC病人HER2的檢測方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)、預(yù)后意義及靶向治療的研究進(jìn)展。

1 HER2的分子生物學(xué)特性

HER2屬于表皮生長因子受體（EGFR）家族，是一種酪氨酸激酶受體蛋白，由配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)及酪氨酸激酶區(qū)

[收稿日期]2024-09-24；[修訂日期]2025-03-12[基金項目]國家自然科學(xué)基金資助項目（82072927）[第一作者]趙培培（1998-），女，碩士研究生。[通信作者]鞠芳（1972-），女，博士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。E-mail：jufangjufang@sina.com。

構(gòu)成[4]。HER2僅有組成型激活構(gòu)象[5]。HER2可激活多種下游信號通路，調(diào)控包括耐藥性在內(nèi)的諸多生物學(xué)功能[]。HER2變異包括基因擴(kuò)增、基因突變和蛋白過表達(dá)，以基因擴(kuò)增最常見。研究表明，HER2變異是mCRC病人抗EGFR靶向治療的耐藥機(jī)制之一，其上調(diào)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。抗HER2治療對標(biāo)準(zhǔn)治療失敗mCRC病人意義重大，建議對 病人進(jìn)行HER2檢測，助力晚期 病人后線治療方案的選擇。

2mCRC中HER2的檢測方法及陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.1 HER2的檢測方法

HER2陽性指其基因擴(kuò)增或蛋白過表達(dá)，常用免疫組織化學(xué)法（IHC）、熒光原位雜交法（FISH）和原位顯色雜交法（CISH）進(jìn)行檢測。研究顯示，約 32% 的HER2陽性mCRC病人存在部分點突變，無法通過IHC與FISH檢出[8]。因此，需探索更精準(zhǔn)、靈敏的檢測手段，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，二代基因測序（NGS）、循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）檢測等技術(shù)可以快速檢測各類標(biāo)本，且與FISH和IHC結(jié)果高度一致[9-10]，為HER2檢測提供了新方法。

2.1.1NGS 20世紀(jì)7O 年代，SANGER團(tuán)隊發(fā)明了基于末端終止法測序技術(shù)，后續(xù)發(fā)展出更高效的NGS技術(shù)。相比傳統(tǒng)的IHC、FISH，NGS能同時對眾多基因平行測序，全面精準(zhǔn)測定HER2的基因拷貝數(shù)（GCN）及拷貝數(shù)變異（CNV），克服了傳統(tǒng)方法難以檢測部分點突變的局限。多項實體瘤研究表明，NGS與IHC/FISH測定HER2的GCN和CNV結(jié)果高度一致[11-14]。2024年1月，NCCN將NGS列為mCRC病人首選檢測手段，NGS的應(yīng)用可降低病人治療成本，提高病人生存獲益。

2.1.2ctDNA檢測ctDNA是腫瘤細(xì)胞釋放人血的少量外周血游離DNA，疾病早期即出現(xiàn)甲基化，可用于實時病情監(jiān)測[15-16]。ctDNA檢測通過液體活檢實現(xiàn)，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)組織活檢有創(chuàng)且不易重復(fù)的缺陷。一項針對30例 病人的Ⅱ期研究顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗治療時，腫瘤組織和ctDNA檢測HER2陽性率分別為 90% 和 84% ，證實ctDNA檢測與IHC準(zhǔn)確性相近[17]。ctDNA檢測有望成為HER2狀態(tài)檢測的重要手段。

2.2 mCRC中HER2陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)

HER2在mCRC中的陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未完全統(tǒng)一。HERACLES試驗優(yōu)化形成HERACLES標(biāo)準(zhǔn)，將 的HER2陽性定義為細(xì)胞強(qiáng)IHC染色 （3+）gt;50% 、細(xì)胞中度IHC染色 （2+） 且HER2擴(kuò)增細(xì)胞數(shù)（HER2/ CEP17?2）gt; 50% 或細(xì)胞強(qiáng)IHC染色 （3+）gt;10% 且HER2擴(kuò)增的細(xì)胞數(shù) （HER2/CEP17gtrsim2）gt;10%^[18-21] 。對于IHC染色 （2+） 的mCRC病人需FISH檢測明確，然而526PD-TRIUMPH研究與Mypathway研究對FISH檢測臨界值存有爭論。因此，亟需明確mCRC病人的HER2陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)，使HER2陽性mCRC病人最大獲益。

3HER2與mCRC臨床病理特征和預(yù)后的相關(guān)性

3.1 HER2與mCRC臨床病理特征的關(guān)系

目前mCRC的HER2擴(kuò)增率為 5%～8% ，過表達(dá)率為3%～5% ，突變率為 0.5%～2.0% 。研究發(fā)現(xiàn)，CRC不同部位HER2陽性率存在差異，局部晚期遠(yuǎn)端結(jié)腸癌HER2擴(kuò)增率高于近端結(jié)腸癌[22]。對 I～I(xiàn)I 期QUASAR研究的1914例以及Ⅳ期FOCUS和PICCOLO研究的1342例mCRC病人的研究顯示[23]， N 期病人HER2擴(kuò)增的FISH檢測陽性率高于 I～I(xiàn)I 期。有研究結(jié)果表明，HER2陽性mCRC病人原發(fā)腫瘤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶HER2的表達(dá)水平相近[24-26]，且腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率更高[27-29]。這提示HER2陽性率可能與腫瘤原發(fā)部位、分期及轉(zhuǎn)移相關(guān)，但目前研究較少且結(jié)論不一，需更多臨床數(shù)據(jù)驗證。

3.2 HER2對mCRC的預(yù)后意義

既往研究認(rèn)為，HER2變異是mCRC的不良預(yù)后因素[30]，但近期研究對此觀點存在爭議。RICHMAN等[23]對3256例HER2陽性mCRC病人的回顧性分析顯示，HER2陽性與陰性病人的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）以及中位總生存期 Ω_mOS） 無顯著差異。另有研究也表明，HER2狀態(tài)與mCRC病人 及mPFS無顯著相關(guān)性[31]。可見，HER2變異與 預(yù)后關(guān)系尚不明確，亟需嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇笠?guī)模臨床研究深入探究。

4mCRC病人HER2變異對抗EGFR靶向治療耐藥的預(yù)測作用

研究顯示，HER2擴(kuò)增是mCRC病人抗EGFR靶向治療耐藥的預(yù)測因素之一[6]。一項回顧性研究納人1485 例mCRC病人，79例接受抗EGFR靶向治療的HER2陽性病人mPFS低于陰性病人（5.7個月vs7.0個月），提示HER2陽性病人對抗EGFR靶向治療反應(yīng)差[32]。有研究表明，抑制HER2表達(dá)可逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對西妥昔單抗的耐藥性，且抗EGFR靶向治療可以提高mCRC病人的HER2擴(kuò)增率[6，18]。雖然現(xiàn)有證據(jù)顯示HER2 擴(kuò)增與抗EGFR療效呈負(fù)相關(guān)，但涉及的研究多為回顧性研究，結(jié)論或存在偏倚。臨床上，HER2擴(kuò)增對抗EGFR靶向治療耐藥的預(yù)測價值仍不確定，亟待大樣本前瞻性隨機(jī)對照研究加以驗證。

5 mCRC中抗HER2治療研究

近年來，HER2成為惡性腫瘤靶向治療的熱門靶點，多種抗HER2藥物應(yīng)用于臨床，尤其廣泛應(yīng)用于乳腺癌和胃癌治療，也為HER2陽性mCRC病人帶來新希望。但是受HER2表達(dá)異質(zhì)性[22]及腫瘤免疫微環(huán)境[33]等的影響，部分病人傳統(tǒng)抗HER2療效不佳。因此，抗HER2藥物聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑（TKI、免疫及抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等新興療法應(yīng)運而生，以顯著提升HER2陽性mCRC病人的療效，國內(nèi)外相關(guān)藥物臨床研究正蓬勃開展（見表1）。

5.1 TKI

HERACLES-A研究納人32例標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的HER2陽性 病人，末線治療使用曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼，客觀緩解率（ORR）達(dá)到 28% ，疾病控制率（DCR）達(dá)到69% 。2023年1月，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)圖卡替尼聯(lián)合曲妥珠單抗用于RAS野生型HER2陽性mCRC病人。在MOUNTAINEER研究中，84例HER2陽性RAS野生型 病人接受曲妥珠單抗聯(lián)合圖卡替尼后線治療，ORR為 38.1% 為8.2個月[35]。NCT04380012研究探討吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗用于HER2陽性mCRC病人的療效，納入2O例BRAF野生型 病人，ORR為22.2% ，DCR為 61.1%^[36] 。這些研究均證實，HER2 陽性 病人能從TKI治療中獲益，顯示出HER2抑制劑的臨床價值。

5.2抗HER2單克隆抗體藥物

曲妥珠單抗與帕妥珠單抗是常用的抗HER2單克隆抗體藥物，多項研究探討二者聯(lián)用對HER2陽性mCRC病人的療效。MyPathwayⅡ期研究對57例標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的HER2陽性 病人采用曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗雙靶治療，ORR 達(dá) 37% 為2.9個月[37]。TRIUMPHⅡ期研究納入18例HER2陽性 病人，給予雙靶治療，ORR為 35.3% ，DCR為 64.7%^[17] 。在NCT02693535Ⅱ期研究中，28例HER2陽性難治性 病人接受雙靶治療，結(jié)果ORR為 25% ，DCR為 54%% 。正在招募受試者的

MOUNTAINEER-03研究是評估HER2陽性 mCRC雙靶治療效果的Ⅲ期隨機(jī)對照試驗。同時，雙特異性抗體藥物研究興起，其有望成為HER2陽性mCRC病人的新療法。如

ZW25兼具曲妥珠單抗和帕妥珠單抗結(jié)合位點，研究證實其對HER2陽性mCRC病人有抗腫瘤作用，且無嚴(yán)重毒副反應(yīng)，抗腫瘤活性強(qiáng)于單一單抗[39]

表1目前在研HER2陽性CRC的臨床試驗

5.3抗HER2抗體偶聯(lián)藥物

ADC是由單抗通過偶聯(lián)鍵連接細(xì)胞毒性藥物分子構(gòu)成，抗腫瘤特異性更高，為HER2陽性 病人治療帶來新希望。在DESTINY-CRCO1I期研究中，86例HER2陽性mCRC病人接受 6.4mg/kg 的T-DXd 治療，ORR達(dá)45.3% 為6.9個月[40]。DESTINY-CRC02Ⅱ期研究在此基礎(chǔ)上納入RAS突變型HER2陽性mCRC病人，降低T-DXd劑量至 5.4mg/kg ，發(fā)現(xiàn)療效不受影響，且安全性更高[41]。在HERACLES-B研究中，31例RAS/BRAF野生型HER2陽性 病人接受帕妥珠單抗聯(lián)合恩美曲妥珠單抗（T-DM1）治療，ORR為 9.7% ，DCR為 67.7%^[42] 。T-DM1和T-DXd已分別于2020、2023年獲批應(yīng)用于HER2陽性乳腺癌。多個靶向HER2的ADC藥物正處于研究階段，如NCT04513223I期研究納入的307例標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的HER2陽性實體瘤病人接受SHR-A1811治療，DCR為59.9%^[43] 。ZW49作為ZW25與微管聚合抑制劑的偶聯(lián)物，在臨床前模型中抗腫瘤活性強(qiáng)于T-DM1和T-DXd。ADC藥物在HER2陽性mCRC中展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。

5.4免疫療法

近年來，免疫治療發(fā)展迅速，HER2陽性mCRC的免疫治療備受關(guān)注。NCT00091286研究探討了HER2肽用于mCRC病人的療效，1O例病人中7例對HER2肽產(chǎn)生免疫應(yīng)答， 為16個月[44]。抗HER2特異性嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（CAR-T）作為新型細(xì)胞免疫療法，在淋巴瘤和其他實體瘤研究中治療效果顯著。研究顯示，CAR-T在HER2陽性mCRC的人源腫瘤異種移植模型中的免疫治療效果更佳[45-47]。不過，HER2免疫療法能否使HER2 陽性mCRC病人獲益，仍有待更多Ⅱ/Ⅲ期臨床研究驗證。

6 小結(jié)與展望

HER2變異在mCRC中雖然少見，但是對HER2陽性mCRC病人后線治療意義重大，可顯著提升生存獲益。通過恰當(dāng)方法及時檢出mCRC中的HER2陽性者尤為重要，當(dāng)下ICH、FISH和NGS是主要檢測手段，液體活檢與ctDNA檢測前景可期。目前，國內(nèi)外已有多種抗HER2藥物上市，多項相關(guān)新藥臨床研究也在進(jìn)行中。未來，需優(yōu)化HER2檢測時機(jī)與方法，加快新藥研發(fā)，探索聯(lián)合治療新策略，為HER2陽性mCRC病人的診療探索更多路徑。

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（本文編輯劉寧）