結(jié)核病的存續(xù)之謎

曾被認(rèn)為源于牛群并通過塵埃傳播的結(jié)核病，其令人驚訝的進(jìn)化故事揭示了這一古老疾病為何如此難以根除。

回顧傳染病的歷史，那些大的疫情更能吸引我們的注意力?；魜y和鼠疫以其迅速摧毀城市和使整個國家癱瘓的能力令我們聞風(fēng)喪膽，而那些較為“溫和”的疾病所帶來的破壞則容易被忽視。

或許沒有比結(jié)核病更能“悄無聲息”地造成巨大破壞的疾病了。它默默地在人與人之間傳播，歷經(jīng)數(shù)年慢慢地奪走患者的生命。可以說，結(jié)核分枝桿菌一能引發(fā)人類和畜禽動物的結(jié)核病一累積造成的痛苦遠(yuǎn)超任何其他病原體。

天花早在20世紀(jì)70年代就被根除，如今也極少有人死于鼠疫，但結(jié)核病仍在繼續(xù)肆虐。現(xiàn)在，全球約有1/4的人口曾感染結(jié)核分枝桿菌。僅2023年這一年，結(jié)核病就造成120萬人死亡，約為艾滋病或瘧疾致死人數(shù)的兩倍。

世界衛(wèi)生組織的特德羅斯·蓋布雷耶蘇斯（TedrosGhebreyesus）在2024年說道：“在我們已經(jīng)擁有預(yù)防、檢測和治療方法的前提下，它仍導(dǎo)致如此多的人患病甚至奪去其生命，這簡直令人憤慨。”

除了社會層面上缺乏防控結(jié)核病的政治決心外，結(jié)核病肆虐的另一個原因在于病原體本身一結(jié)核分枝桿菌已經(jīng)進(jìn)化成一種適應(yīng)性極強(qiáng)的病原體，其最突出的特性便是可以通過空氣傳播。

探尋結(jié)核病的病因

大約3300年前，印度的醫(yī)生們記錄下了一些已知最早的關(guān)于結(jié)核病的觀察。大約2400年前，希波克拉底（Hippocrates）觀察到患有癆病（古希臘人對結(jié)核病的稱謂）的人不斷咳出濃痰，但他認(rèn)為癆病是遺傳性的，而非由某種細(xì)菌感染所致。

17世紀(jì)，當(dāng)歐洲解剖學(xué)家開始對結(jié)核病患者進(jìn)行尸檢時，他們注意到患者肺部有明顯的腫塊，并稱之為結(jié)節(jié)。19世紀(jì)初，何內(nèi)·雷奈克（RenéLaennec）醫(yī)生發(fā)明了聽診器，將其用于傾聽結(jié)核病患者肺部的啰音，從而創(chuàng)造了該病的首個現(xiàn)代診斷方法。

至于結(jié)核病的病因，雷奈克認(rèn)同希波克拉底的觀點：他認(rèn)為有些人從祖先那里遺傳了虛弱的體質(zhì)，悲傷或單相思可能會使其虛弱的身體陷入疾病狀態(tài)。

但在1882年，羅伯特·科赫（RobertKoch）醫(yī)生證實了一種細(xì)菌才是罪魁禍?zhǔn)住Ｋ诮Y(jié)核病患者咳出的痰液中分離出了桿狀細(xì)菌，即結(jié)核分枝桿菌。

科赫關(guān)于結(jié)核分枝桿菌的發(fā)現(xiàn)很快說服了醫(yī)學(xué)界，使他們認(rèn)識到該病是傳染性的，而非遺傳性的。他推測，患者通過咳嗽將細(xì)菌排出體外，細(xì)菌落地后干燥成塵埃，之后可能會被揚起懸浮于空氣中，被其他人吸入?！耙虼耍Y(jié)核分枝桿菌很可能常以塵埃顆粒的形式被吸入?！笨坪諏懙?。

人們相信結(jié)核病病菌潛伏在塵埃中，于是紛紛呼吁家庭主婦在家里勤加打掃、保持清潔。痰盂開始出現(xiàn)在家庭、辦公室和工廠里，以便結(jié)核病患者有一個“安全”的吐痰之地。然而，結(jié)核病通過塵埃傳播的觀點只不過是一種推測。

很快，研究人員開始進(jìn)行實驗，以了解結(jié)核分枝桿菌究竟如何在宿主之間傳播。其中一項實驗是將7只兔子裝進(jìn)一個麻袋，再讓一頭患有結(jié)核病的牛對著里面喘氣。紐約的邁倫·布萊恩（MyronBlaine）醫(yī)生在1887年寫道：“把兔子從袋子里取出時，它們看起來非常疲憊?！?/p>

盡管這一實驗重復(fù)了7次，布萊恩仍未發(fā)現(xiàn)任何一只兔子在待在麻袋的這段時間里感染結(jié)核病，他因此得出結(jié)論：“病菌并不會隨呼出的空氣排出?！?/p>

19世紀(jì)90年代，更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶嶒炓矊m埃作為結(jié)核病傳播媒介的觀點提出了質(zhì)疑。在布雷斯勞衛(wèi)生研究所（當(dāng)時屬于德國，現(xiàn)在屬于波蘭的弗羅茨瓦夫）進(jìn)行的一項研究中，研究人員將結(jié)核病患者的痰液涂抹在木板和布料上。待其干燥后，研究人員向表面吹氣以揚起所謂的“細(xì)菌塵?！?。這個由科赫的密友卡爾·弗呂格（CarlFlugge）領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，實驗中放在一旁的豚鼠很少因此感染結(jié)核病。所以，弗呂格認(rèn)為，結(jié)核病病菌根本不依賴塵埃傳播，也許人們只需呼出病菌，它就能傳播。

他的助手們重新改造了一些實驗室以進(jìn)行一項更大規(guī)模的實驗：清空里面的家具并在地板上放置培養(yǎng)血。結(jié)核病患者走進(jìn)房間，開始咳嗽和說話。助手們負(fù)責(zé)收集培養(yǎng)皿，觀察其中是否有病菌生長。

通過追蹤哪些培養(yǎng)血中長出了結(jié)核分枝桿菌，該實驗證明了細(xì)菌可以在房間里傳播數(shù)米之遠(yuǎn)。此外，在那些患者離開數(shù)小時后，弗呂格將培養(yǎng)血放在地板上，依然能捕獲到這些微生物。

20世紀(jì)30年代，借助在戶外臥床休息這一手段來治療的結(jié)核病患者

弗呂格由此推斷，病菌可以從人們的口中飄出，然后在空氣中長距離飄移?！安【ㄟ^空氣傳播的能力被低估了。”他總結(jié)道。

當(dāng)時許多醫(yī)生難以想象結(jié)核病病菌能在空氣中懸浮，但從20世紀(jì)30年代初開始，威廉·威爾斯（WilliamWells）和米爾德麗德·威爾斯（MildredWells）夫婦花了25年時間證實了這是真的。

這對夫婦揭示了微生物（包括導(dǎo)致結(jié)核病和麻疹的微生物）是如何藏匿在微小的飛沫中的?；颊呒词怪皇前察o地呼吸，也會釋放出這些飛沫。氣流可以讓這些飛沫在空氣中懸浮數(shù)小時，而在不通風(fēng)的房間里，其他人很容易將其吸入。

許多病原體都是如此，但威爾斯夫婦發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌尤為特別：它能被飛沫攜帶、深入肺部，在那里侵入一種名為巨噬細(xì)胞的免疫細(xì)胞并開始繁殖。

這對夫婦畢生都在努力說服醫(yī)生們要警惕空氣傳播感染的危險性。1957年米爾德麗德去世后，威廉繼續(xù)進(jìn)行了一項最終實驗以證明這一點。他和同事們在巴爾的摩的一家醫(yī)院設(shè)立了一間特殊的結(jié)核病病房。該病房的空氣被泵輸送到樓上的一個空房間，流入一個裝滿豚鼠的籠子里。豚鼠一只接一只地在肺部出現(xiàn)了結(jié)節(jié)。這項歷時多年、精心控制的實驗揭示出先前實驗所遺漏的關(guān)鍵信息。

1963年威廉去世后，公共衛(wèi)生專家在很大程度上忽視了他和米爾德麗德提出的關(guān)于空氣傳播感染的擔(dān)憂一這一“悲劇性”的錯誤導(dǎo)致世界對新冠疫情毫無防備。但這對夫婦確實成功地說服了科學(xué)界：至少結(jié)核病是通過空氣傳播的。這正是結(jié)核分枝桿菌得以肆虐的特性之一，尤其是在現(xiàn)代社會。在通風(fēng)不良的室內(nèi)空間，它可以在空氣中懸浮數(shù)小時，等待下一位吸氣的受害者。

追溯結(jié)核病的進(jìn)化起源

研究人員目前正在探究結(jié)核分枝桿菌的進(jìn)化起源，以了解它為何變得如此擅長通過空氣傳播感染人類。

幾十年來，結(jié)核病專家普遍認(rèn)為，人類最初是從家養(yǎng)牛身上感染此病的，牛自身也患有特定形式的“結(jié)核病”。但隨著在敘利亞發(fā)現(xiàn)距今一萬年前、飽受結(jié)核病摧殘的人類骨骼，這一假說被推翻了。這些結(jié)核病患者是狩獵采集者，而非牧牛人。這一發(fā)現(xiàn)表明，在牛被馴化之前，結(jié)核病就已經(jīng)在人群中傳播了。隨后的基因分析結(jié)果也顯示，結(jié)核病是從人傳播到牛的，而不是從牛傳播到人。

結(jié)核分枝桿菌可能演化自其近親一坎納分枝桿菌。這種細(xì)菌無法感染肺部，也不會在人與人之間傳播。它可能不是一種“專職”病原體。作為一種可以在東非自由生存的生物，它似乎生活在土壤中，以植物為食。

這表明，結(jié)核病可能通過一種非凡的進(jìn)化轉(zhuǎn)變才得以形成，不知何故就從適應(yīng)了土壤生活轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢栽诜闻c肺之間傳播的狀態(tài)。

在某種程度上，生存在土壤中可能讓結(jié)核分枝桿菌的祖先提前適應(yīng)了作為空氣傳播病原體一會入侵我們的呼吸系統(tǒng)一的生活。在土壤中游蕩的變形蟲時刻威脅著要吞噬它們，迫使它們進(jìn)化出在被這些單細(xì)胞捕食者吞噬后仍能存活下去的技能，甚至是被捕獲后在內(nèi)部以變形蟲為食的能力。然后，它們會大量繁殖，并沖出變形蟲細(xì)胞。

當(dāng)結(jié)核分枝桿菌成為人類病原體后，它沿用了相同的策略，只是如今是在人類的肺部中使用。它在巨噬細(xì)胞（而非變形蟲）內(nèi)部生長，摧毀那些吞噬它們的免疫細(xì)胞。

但結(jié)核病的存續(xù)也依賴于新的適應(yīng)性變化，這些變化使得結(jié)核分枝桿菌能夠通過空氣迅速傳播。該細(xì)菌的表面覆蓋著一種蛋白質(zhì)，能刺激人類呼吸道的神經(jīng)末梢，導(dǎo)致一種特有的咳嗽，進(jìn)而促使人類噴出大量飛沫。

當(dāng)結(jié)核分枝桿菌離開宿主后，它仍需經(jīng)過一段危險的旅程才能再次開始繁殖。一旦飛沫離開人體的溫暖環(huán)境懸浮在空氣中，其溫度會下降，內(nèi)部的氧氣濃度會急劇上升。這些變化會損害微生物的蛋白質(zhì)，威脅其生存。

2025年3月發(fā)表的一項新研究表明，結(jié)核分枝桿菌懸浮在空氣中時，會部署一種復(fù)雜的防御機(jī)制來維持生存。研究人員觀察到，該微生物基因組中幾乎有一半的基因都對其在飛沫內(nèi)的生存至關(guān)重要。

科學(xué)家尚未弄清楚這些基因中的大多數(shù)具體起什么作用，但目前有一點是明確的：結(jié)核分枝桿菌并非通過一次簡單的突變在一夜之間突然出現(xiàn)。為了賦予它在空氣中傳播的能力，大自然進(jìn)行了一次基因組大改造。 （÷）