決明子調控糖尿病腎病細胞焦亡的研究進展

[摘要] 糖尿病腎病是糖尿病常見的微血管并發癥，也是導致終末期腎病的主要因素之一。近年來研究表明細胞焦亡作為一種與炎癥相關的程序性細胞凋亡方式，在糖尿病腎病的病理進程中發揮重要作用。細胞焦亡與氧化應激及炎癥反應密切相關，可進一步加重腎損傷。決明子含有蒽醌類、黃酮類等多種活性成分，展現出顯著的抗氧化和抗炎等生物活性。這些特性使其在防治糖尿病腎病方面具有重要的研究價值和應用潛力。本文系統闡述決明子調控糖尿病腎病細胞焦亡的最新研究進展，深入探討其作用機制和潛在治療效果，旨在為決明子治療糖尿病腎病的臨床應用提供堅實的理論依據，并為開發新型防治糖尿病腎病的藥物、制定治療策略提供創新思路和科學參考。

[關鍵詞] 決明子；糖尿病腎病；細胞焦亡

[中圖分類號] R587.2" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.23.023

糖尿病腎病是糖尿病最常見的微血管并發癥，也是導致終末期腎病的關鍵因素之一，其全因死亡率是非糖尿病腎病患者的3倍^[1]。糖尿病腎病的病理特征主要包括腎小管萎縮、腎小球基底膜增厚、系膜區擴張和細胞外基質過度積聚，最終引發腎小球硬化和腎間質纖維化。高血糖和高血壓引發的血流動力學異常、糖脂代謝紊亂、炎癥、氧化應激、纖維化、細胞凋亡異常等是糖尿病腎病的主要致病機制^[2]。細胞焦亡對糖尿病腎病發展亦發揮重要作用，其可激活炎癥小體和胱天蛋白酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase），細胞膜破裂，釋放大量炎癥因子，加劇腎臟的炎癥反應和組織損傷^[3]。目前糖尿病腎病的治療以控制血糖、血壓和血脂等對癥治療為主，雖在減少蛋白尿上有一定效果，但無法阻斷糖尿病腎病的病理進程，無法延緩腎功能惡化。鑒于目前治療的局限性，尋求新的藥物靶點和治療藥物成為治療糖尿病腎病的關鍵。

近年來，從中藥中提煉新的單體成為治療慢性腎臟疾病的研究重點之一。中藥因標本兼治、價格低廉、不良反應少等優勢，在糖尿病腎病干預研究中成果顯著。決明子作為一種傳統中藥，具有抗氧化、抗炎、調節代謝等多種藥理作用，常用于治療視網膜病變、高血壓、高血脂等疾病。多項研究表明決明子參與糖尿病腎病的發生發展。本文系統闡述決明子調控糖尿病腎病細胞焦亡的最新研究進展，深入探討其作用機制和潛在治療效果，期望為糖尿病腎病的臨床治療和新藥研發等提供參考。

1" 細胞焦亡概述

細胞焦亡是一種由炎癥小體調控的程序性細胞死亡形式^[4]。在分子機制層面，細胞焦亡的調控涉及復雜的信號網絡，其核心機制是通過激活炎癥小體相關的caspase家族成員，包括caspase-1、caspase-4、caspase-5和caspase-11。這些酶可特異性切割焦孔素（gasdermin，GSDM）家族蛋白，形成跨膜孔道，導致細胞滲透壓穩態失衡，最終引發細胞腫脹破裂并釋放炎癥因子，促進炎癥級聯反應。根據激活機制的不同，細胞焦亡主要可分為典型和非典型2條信號通路。典型信號通路以caspase-1為核心調控因子。當細胞受到病原體等外源刺激時，炎癥小體復合物組裝并激活caspase-1。活化的caspase-1通過特異性切割GSDMD蛋白，產生具有膜穿孔功能的N端結構域，導致細胞膜完整性破壞和炎癥介質釋放，最終執行細胞死亡程序^[5]。非典型信號通路則由caspase-11介導，盡管其上游激活機制與典型信號通路不同，但同樣通過切割GSDM家族蛋白導致細胞膜穿孔和炎癥介質釋放^[6]。

此外，細胞焦亡具有雙重生物學效應。適度的細胞焦亡是機體先天免疫防御的重要組成部分，有助于清除病原體感染^[7]。然而在免疫穩態失衡等病理狀態下，過度細胞焦亡可導致組織損傷和疾病進展^[8]。最新研究成果表明細胞焦亡在心血管疾病、神經系統疾病及代謝性疾病等多種疾病的發生發展過程中發揮重要作用^[9-12]。

2" 細胞焦亡在糖尿病腎病中的作用

細胞焦亡不僅參與糖尿病的發病過程，還參與糖尿病腎病的發生發展^[13]。細胞焦亡過程中，細胞內容物的釋放可吸引大量炎癥細胞浸潤，加重腎臟炎癥損傷；同時焦亡細胞釋放的炎癥因子和細胞外基質成分可激活腎臟成纖維細胞，促進其向肌成纖維細胞轉化，加速腎臟纖維化進程。長期高血糖是引發細胞焦亡的重要誘因。在高血糖環境下，線粒體功能障礙導致大量活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成。ROS不僅直接造成細胞損傷，還通過激活核苷酸結合結構域富含亮氨酸重復序列和含熱蛋白結構域受體3（nucleotide-binding domain leucine-rich repeat and pyrin domain-containing receptor 3，NLRP3）炎癥小體促使caspase-1活化并切割GSDMD，形成膜孔，最終引發細胞焦亡^[14]。此外，高血糖誘導的晚期糖基化終末產物（advanced glycation end product，AGE）與其受體結合后也可激活NLRP3炎癥小體，進一步加劇細胞焦亡^[15]。研究表明糖尿病腎病小鼠模型腎臟組織中NLRP3炎癥小體相關蛋白表達水平顯著升高，細胞焦亡增加，腎臟炎癥損傷和纖維化程度加重^[16]。這些發現進一步證實細胞焦亡在糖尿病腎病進展中的關鍵作用。研究表明沉默信息調節因子1表達被抑制后，NLRP3炎癥小體活性增強，促進caspase-1激活，導致細胞焦亡加劇，腎臟組織損傷加重^[17]。目前已有多種藥物通過調控細胞焦亡改善糖尿病腎病進展的研究報道。在糖尿病誘導的足細胞損傷中，黃芪甲苷的保護作用與核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路抑制NLRP3炎癥小體介導的焦亡有關^[18]。馬錢苷通過抑制ROS的產生和NLRP3炎癥小體的激活，減少高血糖誘導的人腎小管上皮細胞焦亡^[19]。

細胞自噬與細胞焦亡在糖尿病腎病中存在交互作用^[20-21]。在高血糖、高血脂刺激下，腎臟細胞的自噬活性可發生顯著變化，適度自噬可通過清除受損線粒體等細胞器減少ROS的產生，抑制NLRP3炎癥小體的激活，降低細胞焦亡的發生風險。然而自噬過度激活時，細胞內關鍵營養物質被異常消耗，導致細胞代謝穩態失衡，間接促進細胞焦亡；反之，若自噬活性被過度抑制，受損細胞器及異常蛋白質無法有效清除，ROS大量蓄積，持續激活NLRP3炎癥小體等焦亡相關通路。這種雙向調控機制揭示在糖尿病腎病進程中，細胞自噬與焦亡之間存在精密且動態平衡關系，其調控網絡的深入研究將為疾病治療提供新靶點。

3" 決明子干預糖尿病腎病細胞焦亡的研究

3.1" 決明子的活性成分

決明子作為一種傳統中藥材，在糖尿病腎病的防治中展現出巨大潛力。決明子活性成分豐富多樣，主要包括以下幾類：①蒽醌類化合物，如大黃酚、大黃素、蘆薈大黃素等^[22]。這類化合物不僅具有降血壓、降血脂和抗氧化的作用，還對肝臟和腎臟有保護作用。②萘并吡喃酮類化合物多以苷的形式存在，如決明子苷等；該化合物對保護肝臟效果顯著，并在抗糖尿病和抗腫瘤中也有一定作用。③決明子中的多糖類物質包括水溶性多糖和堿溶性多糖，如半乳甘露聚糖和甘露糖等，具有免疫調節、降脂和抗氧化功能^[23]。這些成分共同發揮效應，進一步增強其在糖尿病腎病防治中的潛在價值。

3.2" 決明子對糖尿病腎病的影響

近年來，研究表明決明子在腎臟疾病防治方面具有多靶點作用機制，展現出巨大應用潛力^[24]。決明子提取物美決明子素通過抑制NF-κB減輕脂多糖引起的腎損傷，并降低小鼠的血尿素氮和血清肌酐水平^[24]。決明子提取物可顯著改善糖尿病大鼠的血糖水平和脂代謝異常，同時顯著減輕氧化應激和炎癥反應^[25]。在腎臟功能方面，決明子提取物可顯著減少腎臟24h尿蛋白排泄量，降低血清肌酐和血脂水平，提示決明子具有良好的腎臟保護作用^[25]。決明子蒽醌苷通過抑制腎素、血管緊張素的表達，降低尿中腎損傷分子-1和β₂-微球蛋白水平，進而保護糖尿病大鼠的腎損傷^[26]。此外，決明子提取物還可通過抑制AGE介導的信號通路，減少轉化生長因子-β1和細胞外基質蛋白在腎小球系膜細胞中的表達，延緩纖維化進程。決明子提取物可顯著抑制鏈脲佐菌素誘導糖尿病大鼠體內AGE的積累，阻斷糖尿病腎病的發生發展^[27]。決明子還可通過調節免疫炎癥相關信號通路顯著降低糖尿病腎病動物模型尿蛋白的排泄，恢復腎臟濾過功能，降低血肌酐和尿素氮水平；同時減輕腎小球系膜細胞增生和基底膜增厚等病理損傷，延緩病情進展^[28]。以上研究提示決明子參與糖尿病腎病進展。

3.3" 決明子提取物對糖尿病腎病細胞焦亡的影響

細胞焦亡在糖尿病腎病病理機制中扮演關鍵角色。決明子提取物中的蒽醌類化合物具有顯著的抗氧化活性，可有效減輕脂質過氧化，保護腎臟免受氧化應激損傷。這一作用機制有助于抑制糖尿病腎病因氧化應激過度而引發的細胞焦亡。此外決明子提取物可通過抑制NF-κB信號通路的激活，減少促炎性細胞因子的表達，降低糖尿病腎病炎癥反應水平，進一步減少細胞焦亡的觸發因素^[29]。決明子黃酮類化合物金絲桃苷通過調節炎癥反應改善鏈脲佐菌素誘導小鼠的糖尿病癥狀，減輕小鼠的腎損傷和纖維化^[30]。決明子復方制劑芪明顆粒可調控NF-κB/NLRP3信號通路，減輕NLRP3、caspase-1的表達，減少糖尿病腎病小鼠腎損傷^[31]。

4" 小結與展望

糖尿病腎病是導致終末期腎病的關鍵因素，其發病機制復雜，細胞焦亡在其病理進程中起重要作用。中藥決明子富含蒽醌類、黃酮類、多糖等多種活性成分在防治糖尿病腎病方面具有潛在應用價值，其提取物可通過抑制NF-κB、NLRP3/ caspase-1軸等多種途徑降低細胞焦亡水平、減輕氧化應激損傷，改善代謝紊亂。然而目前相關研究仍面臨諸多挑戰。首先，決明子活性成分的具體作用靶點及其分子機制尚未完全明確；其次，現有研究多集中于動物模型和體外實驗，缺乏高質量臨床研究驗證其療效和安全性。此外，決明子復方制劑的配伍規律及其多成分協同作用的藥效學基礎尚未系統研究，且細胞焦亡與其他細胞死亡方式在糖尿病腎病中的交互作用也需進一步探討。未來需聚焦決明子活性成分分子機制、臨床研究及復方成分協同作用等方面開展深入研究，為決明子在糖尿病腎病治療中的廣泛應用提供堅實理論和實踐基礎。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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