孟德爾隨機(jī)化分析睡眠障礙與冠心病的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系

[摘要] 目的 旨在通過(guò)大數(shù)據(jù)結(jié)合孟德爾隨機(jī)化分析推斷睡眠障礙與冠心病的關(guān)系。方法 選取2005—2018年美國(guó)國(guó)家健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)，采用Logistic回歸分析評(píng)估睡眠障礙與冠心病的關(guān)聯(lián)，分析相關(guān)影響因素。采用全基因組關(guān)聯(lián)研究進(jìn)行兩樣本孟德爾隨機(jī)化確定因果關(guān)系。結(jié)果 Logistic回歸分析結(jié)果表明睡眠障礙與冠心病發(fā)生有相關(guān)性（Plt;0.001），炎癥指標(biāo)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率在兩者關(guān)聯(lián)中起中介作用（Plt;0.001）。孟德爾隨機(jī)化結(jié)果顯示睡眠障礙與冠心病呈正相關(guān)（OR=1.030，95%CI：1.01～1.04）。結(jié)論 睡眠障礙可通過(guò)激發(fā)炎癥因子的活化增加冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

[關(guān)鍵詞] 睡眠障礙；冠心病；孟德爾隨機(jī)化分析

[中圖分類號(hào)] R543.3" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.23.002

Mendel randomized analysis of the relationship between sleep disorders and coronary heart disease risk

CUI Yangyang¹， DU Linqin¹， XIONG Lijuan²， JIANG Qinglu¹， ZENG Lang¹， LI Shikang¹， DING Xuefeng³， ZHOU Zheng²， ZHANG Yonghong¹， YUE Rongchuan^1，2

1.Department of Cardiology， Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College， Nanchong 637000， Sichuan， China;" 2.Department of Cardiology， Guang’an Hospital， Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College （People’s Hospital of Guang’an District）， Guangan 638550， Sichuan， China; 3.Department of Critical Care Medicine， Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College， Nanchong 637000， Sichuan， China

[Abstract] Objective To investigate the relationship between sleep disorders and coronary heart disease through big data combined with Mendelian randomization analysis. Methods Data from 2005 to 2018 National Health and Nutrition Examination Survey in the United States were utilized. Logistic regression analysis was employed to evaluate the association between sleep disorders and coronary heart disease， while analyzing relevant influencing factors. A two-sample Mendelian randomization approach was implemented using Genome-Wide Association Studies to establish causal relationships. Results Logistic regression analysis demonstrated a significant association between sleep disorders and coronary heart disease （Plt;0.001）， with the neutrophil-to-lymphocyte ratio serving as a mediating factor in this relationship （Plt;0.001）. Mendelian randomization analysis revealed a positive correlation between sleep disorders and coronary heart disease （OR=1.030， 95%CI： 1.01–1.04）. Conclusion Sleep disorders can increase the risk of coronary heart disease by activating inflammatory factors.

[Key words] Sleep disorders; Coronary heart disease; Mendelian randomizeation analysis

冠心?。╟oronary heart disease，CHD）是一種對(duì)人類健康和生命構(gòu)成巨大威脅的心血管疾病^[1]。睡眠障礙作為第二大常見精神障礙，普通人群的年發(fā)病率約為35%～50%，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量和健康狀況^[2-3]。研究表明睡眠障礙與CHD關(guān)系密切^[4-5]。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)將睡眠健康納入心血管健康評(píng)分，突顯研究睡眠障礙與CHD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要性^[6]。研究表明睡眠剝奪可促進(jìn)小鼠或人的內(nèi)皮炎癥發(fā)生和動(dòng)脈粥樣硬化^[7]。在CHD的許多危險(xiǎn)因素中，炎癥反應(yīng)對(duì)其發(fā)生發(fā)展扮演重要角色^[8-9]。美國(guó)國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）是一項(xiàng)評(píng)估成人和兒童健康與營(yíng)養(yǎng)狀況的計(jì)劃。對(duì)其中數(shù)據(jù)的深入分析可為各類疾病的研究提供重要支持^[10-12]。孟德爾隨機(jī)化通過(guò)反向因果關(guān)系避免潛在偏差，不易受到混雜因素的干擾^[13-14]。本研究采用NHANES數(shù)據(jù)探討睡眠障礙與CHD患病率的關(guān)系，驗(yàn)證炎癥因子的中介作用，同時(shí)進(jìn)行孟德爾隨機(jī)化研究驗(yàn)證其因果關(guān)聯(lián)。

1" 資料與方法

1.1" 資料來(lái)源

選取2005—2018年NHANES數(shù)據(jù)。NHANES數(shù)據(jù)是公開、可查詢的數(shù)據(jù)庫(kù)，因此無(wú)需倫理審查。研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②參與者至少有一種炎癥標(biāo)志物水平，即中性粒細(xì)胞–淋巴細(xì)胞比率（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）或C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)；協(xié)變量包括參與者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、種族、受教育程度、婚姻狀況、飲酒狀況、吸煙狀況、身體活動(dòng)和其余合并疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①缺乏是否患有CHD肯定回答信息者；②缺乏自我報(bào)告睡眠障礙信息者；③參與者近期使用抗感染藥物、免疫抑制劑和免疫興奮劑。

1.2 "孟德爾隨機(jī)化分析

通過(guò)訪問(wèn)IEU OpenGWAS prodect數(shù)據(jù)庫(kù)，查詢單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）睡眠障礙與CHD全基因組關(guān)聯(lián)分析（Genome-Wide Association Study，GWAS）數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)均來(lái)源于歐洲人群，將全基因組顯著性水平設(shè)置為Plt;5×10^?8，篩選與睡眠障礙密切相關(guān)的SNP，并設(shè)置連鎖不平衡系數(shù)r²lt;0.001，分析的區(qū)域?qū)挾葹?0 000kb，以排除連鎖不平衡^[15]。為避免結(jié)果受到混雜因素的影響，設(shè)定P lt;5×10^-8的閾值，將這些與CHD直接相關(guān)的SNP排除在外。采用MR-Egger回歸、加權(quán)中位數(shù)法（weighted median method，WME）、逆方差加權(quán)法（inverse variance weighting，IVW）及簡(jiǎn)單模型和加權(quán)模型，之后進(jìn)行敏感性分析。采用MR-Egger截距檢驗(yàn)檢測(cè)水平多效性^[16]；采用Cochran’s Q檢驗(yàn)來(lái)評(píng)估異質(zhì)性^[17]。進(jìn)行留一法分析，以評(píng)估它們對(duì)整體效果的獨(dú)立影響。誤差線均在0的一側(cè)反映結(jié)果的可靠性^[18-19]。

1.3" 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R4.4.1統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（"）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ²檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸與線性回歸分析睡眠障礙與CHD的關(guān)系及炎癥標(biāo)志物與CHD的關(guān)系。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 "結(jié)果

2.1" 研究對(duì)象的基線資料

共納入32 919例患者資料，其中32 805例有NLR數(shù)據(jù)；23 296例有CRP數(shù)據(jù)；分為4組：CHD伴睡眠障礙組（n=300）、CHD無(wú)睡眠障礙組（n=1049）、睡眠障礙無(wú)CHD組（n=4878）和無(wú)CHD或睡眠障礙組（n=26 692）。4組間炎癥指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.01）。睡眠障礙無(wú)CHD組患者的炎癥指標(biāo)高于無(wú)CHD或睡眠障礙組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.01）。與CHD無(wú)睡眠障礙組比較，CHD伴睡眠障礙組患者的炎癥指標(biāo)有所升高，見表1。

2.2 "睡眠障礙與CHD和炎癥標(biāo)志物的相關(guān)性

采用Logistic回歸制作3個(gè)模型，分別為無(wú)調(diào)整和調(diào)整年齡、性別、種族及調(diào)整所有協(xié)變量，包括年齡、性別、BMI、種族、受教育程度、婚姻狀況、飲酒、吸煙、身體活動(dòng)和其余合并疾病。3個(gè)模型均顯示睡眠障礙與CHD顯著相關(guān)，見表2。當(dāng)結(jié)局為CHD時(shí)，采用Logistic回歸分析；當(dāng)結(jié)局為炎癥指標(biāo)時(shí)，采用線性回歸。結(jié)果顯示睡眠障礙與炎癥指標(biāo)相關(guān)，炎癥指標(biāo)與CHD相關(guān)，見表3。

2.3 "炎癥指標(biāo)對(duì)睡眠障礙和CHD的中介作用

炎癥指標(biāo)NLR在睡眠障礙與CHD間具有顯著的中介作用，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。而炎癥指標(biāo)CRP在睡眠障礙與CHD間的中介作用差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。

2.4 "孟德爾隨機(jī)化分析

IVW結(jié)果顯示，睡眠障礙（OR=1.03，95% CI：1.01～1.04）與CHD呈正相關(guān)。其他方法孟德爾隨機(jī)化分析結(jié)果與此結(jié)果一致，進(jìn)一步表明兩者存在因果關(guān)系，見圖1。進(jìn)一步的敏感性分析中Cochran’s Q檢驗(yàn)P=0.070，表明該研究中異質(zhì)性并不顯著；MR-Egger截距為 0.0005，P=0.078，表明該研究不存在水平多效性；留一法結(jié)果表明結(jié)果穩(wěn)健。

3" 討論

本研究中與無(wú)睡眠障礙患者相比，睡眠障礙患者中的CHD發(fā)生率更高，且炎癥指標(biāo)NLR在其過(guò)程中存在中介效應(yīng)。此外，孟德爾隨機(jī)化分析進(jìn)一步驗(yàn)證睡眠障礙與CHD的因果關(guān)系，提示睡眠障礙是CHD發(fā)生的危險(xiǎn)因素。研究顯示睡眠穩(wěn)態(tài)的干擾通常伴隨下丘腦–垂體–腎上腺軸活動(dòng)的增強(qiáng)，并引發(fā)免疫細(xì)胞對(duì)糖皮質(zhì)激素的抵抗^[20-21]。此外，失眠患者的交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，導(dǎo)致循環(huán)中去甲腎上腺素和腎上腺素水平升高，也與炎癥標(biāo)志物水平的增加相關(guān)^[22]。睡眠障礙可導(dǎo)致部分炎癥指標(biāo)的升高，這與本研究結(jié)果一致。研究表明對(duì)CHD患者，NLR升高可作為全因死亡率和心血管死亡率的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，進(jìn)一步支持炎癥指標(biāo)NLR與CHD間關(guān)系密不可分^[23]。研究表明睡眠時(shí)間短的失眠癥患者發(fā)生高血壓的風(fēng)險(xiǎn)明顯更高^[24]。

本研究存在一定局限性：①參與者來(lái)自特定地區(qū)，可能影響結(jié)果的外部有效性；②參與者的睡眠質(zhì)量主要依賴自我報(bào)告，可能受到個(gè)人主觀因素的影響，導(dǎo)致數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性受到限制。本研究驗(yàn)證睡眠障礙是CHD的重要危險(xiǎn)因素，提示臨床醫(yī)生評(píng)估心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)時(shí)應(yīng)將睡眠質(zhì)量納入患者的健康評(píng)估。NLR可用于降低心血管事件的預(yù)防。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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