rhGM-CSF聯合雙歧桿菌治療化療后口腔黏膜炎的療效研究

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[摘要] 目的 探討重組人粒細胞–巨噬細胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，rhGM-CSF）聯合雙歧桿菌治療化療后口腔黏膜炎的臨床療效。方法 選取2023年1月至2024年12月贛州市腫瘤醫院收治的60例化療后口腔黏膜炎患者為研究對象，采用隨機數字表法分為觀察組（n=30）與對照組（n=30）。對照組以rhGM-CSF含漱治療，觀察組增加雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌膠囊口服。治療2周后評估兩組患者的臨床療效、癥狀評分、炎癥因子水平、口腔微生態指標、治療安全性。結果 治療后，觀察組總有效率高于對照組（Plt;0.05）；觀察組患者的水腫、充血、潰瘍評分和疼痛視覺模擬評分及炎癥因子Toll樣受體4、半乳糖凝集素-3、白細胞介素-8均低于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05）。治療后，觀察組患者的口腔微生態菌群包括乳酸菌、雙歧桿菌高于對照組，牙齦卟啉單胞菌、福賽坦菌低于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05）。結論 rhGM-CSF聯合雙歧桿菌治療化療后口腔黏膜炎的臨床療效顯著，可減輕患者的各項癥狀，抑制炎癥因子，改善口腔微生態，且治療安全性良好。

[關鍵詞] 口腔黏膜炎；雙歧桿菌；重組人粒細胞–巨噬細胞集落刺激因子；口腔微生態

[中圖分類號] R730.6" """"[文獻標識碼] A """nbsp;"[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.23.012

"

Study the effect of rhGM-CSF combined with bifidobacterium treating on stomatitis after chemotherapy

LAN Qinghua¹， ZENG Qingfang¹， XIAO Wei²， ZHAN Tao¹， ZHONG Jianming¹， QIU Liujin¹

1. Lymphatic and Hematological Tumor Ward， Ganzhou Cancer Hospital of Jiangxi Province， Ganzhou 341000， Jiangxi， China; 2.Department of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Ganzhou Cancer Hospital of Jiangxi Province， Ganzhou 341000， Jiangxi ， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor （rhGM-CSF） combined with bifidobacterium in the treatment of oral mucositis after chemotherapy. Methods A total of 60 post-chemotherapy patients with oral mucositis admitted to Ganzhou Cancer Hospital of Jiangxi Province from January 2023 to December 2024 were selected as subjects， the patients were divided into observation group （n=30） and control group （n=30） by using a randomized digital table method. The control group received rhGM-CSF mouthwash treatment， while the observation group was additionally administered bifidobacterium-lactobacillus triple live capsules orally. Clinical efficacy， symptom scores， inflammatory factor levels， oral microbiota indicators， and treatment safety were evaluated after 2 weeks of treatment. Results After treatment， the total effective rate in observation group was significantly higher than that in control group （Plt;0.05）. Post-treatment evaluations showed that patients in observation group exhibited lower scores for edema， congestion， and ulceration， along with reduced pain visual analog scores and decreased levels of inflammatory markers including Toll-like receptor 4， lectin-3， and interleukin-8， the difference were statistically significant（Plt;0.05）. After treatment， the oral microecological flora of patients in observation group， including lactic acid bacteria and bifidobacterium， were higher than that of control group， while porphyromonas gingivalis and fusetella were lower than that of control group， the difference were statistically significant（Plt;0.05）. Conclusion The clinical effect of rhGM-CSF combined with bifidobacterium in the treatment of oral mucositis after chemotherapy was significant， which could reduce various symptoms of patients， inhibit inflammatory factors， improve oral microecology， and have good safety.

[Key words] Oral mucositis; Bifidobacterium; Recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; Oral microecology

化療是惡性腫瘤患者的常用治療手段，是通過細胞毒性藥物直接殺傷腫瘤細胞，在術前縮小腫瘤、術后輔助治療、控制晚期癌癥進展等方面有著重要作用^[1]。然而化療藥物多為細胞毒性藥物，在殺滅癌細胞的同時還會對機體正常組織產生殺傷作用，導致患者出現多種相關并發癥^[2]。口腔黏膜炎是化療患者常見并發癥，患者受到化療藥物及腫瘤疾病病情進展的影響導致口腔黏膜上皮炎癥性和潰瘍性病變，患者發病期間的主要癥狀有口腔黏膜充血、紅斑、水腫、糜爛及不同程度的潰瘍等，并伴有局部疼痛、進食困難、口干及味覺障礙等，影響患者的生命健康質量，嚴重者可導致化療治療的中斷，加重癌癥患者的病情程度^[3-4]。重組人粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte- macrophage colony-stimulating factor，rhGM-CSF）有多重藥理活性，可刺激單核巨噬細胞成熟分化及向外周釋放而發揮良好的抗炎作用，對口腔黏膜炎有一定的治療效果^[5]。研究發現化療口腔黏膜炎的發生、發展與局部菌群組成失調和功能改變有關。益生菌可通過調節局部微生態及宿主免疫等發揮防治作用^[6]。本研究探討rhGM-CSF聯合益生菌制劑治療化療后口腔黏膜炎的治療效果。

1 "對象與方法

1.1 "研究對象

選取2023年1月至2024年12月贛州市腫瘤醫院收治的60例化療后口腔黏膜炎患者作為研究對象，采用隨機數字表法分為觀察組（n=30）與對照組（n=30）。納入標準：①惡性腫瘤患者；②年齡20～60歲；③接受化療治療；④化療后并發口腔黏膜炎；⑤對rhGM-CSF、雙歧桿菌三聯活菌片無過敏反應或禁忌證；⑥簽署知情同意書。排除標準：①非腫瘤化療引起的口腔黏膜炎者；②同時存在其他口腔疾病者；③心、肝、腎等臟器功能障礙患者；④合并精神狀態異常者；⑤評價指標數據不完整者；⑥未完成治療中途退出者。觀察組患者平均年齡（43.87±7.29）歲，平均體質量指數（22.28±2.92）kg/m²；對照組患者平均年齡（44.92±7.14）歲，平均體質量指數（22.54±2.90）kg/m²。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。本研究經贛州市腫瘤醫院醫學倫理委員會批準[倫理審批號：（2022）科倫審（78）號]。

1.2 "治療方法

化療后患者確診口腔黏膜炎時即開始進行治療。對照組給予注射用rhGM-CSF（批準文號：國藥準字S19980020，生產單位：廈門特寶生物工程股份有限公司，規格：150μg）400μg加入0.9%生理鹽水100ml溶解稀釋后配置成漱口液，然后進行口腔含漱治療，每次含漱量約25ml，含漱時長約5min，4次/d，1周為1個療程，治療2個療程。觀察組常規治療及rhGM-CSF治療同對照組，同時給予雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌膠囊（批準文號：國藥準字S10950032，生產單位：上海上藥信誼藥廠有限公司，規格：210mg）口服，每次2～4粒，每日3次，連續治療2周。

1.3 "評價指標

①臨床有效率。顯效：各項癥狀消失，潰瘍創面愈合，無疼痛感；有效：癥狀顯著減輕，潰瘍創面明顯縮小，疼痛感減輕；無效：癥狀未緩解，潰瘍未愈合，疼痛程度無減輕。總有效率=（顯效+有效）患者數/每組患者數×100%^[7]。②癥狀評分：于治療前后評估患者的口腔黏膜癥狀評分，包括水腫、充血、潰瘍，根據癥狀程度計0～6分，分值越低癥狀越輕，以視覺模擬評分量表（visual analogue scale，VAS）評估患者的疼痛程度，計為0～10分，分值越低疼痛程度越輕^[8]。③炎癥因子水平：檢測Toll樣受體4（Toll like receptors 4，TLR4）、半乳糖凝集素-3（Galectin-3）、白細胞介素（interleukin，IL）-8水平。④口腔微生態指標：觀察患者主要的口腔微生態菌群分布指標，包括乳酸菌、雙歧桿菌、牙齦卟啉單胞菌、福賽坦菌的菌落數。⑤不良反應發生情況。

1.4 "統計學方法

采用SPSS 26.0統計學軟件對數據進行處理分析，計量資料以均數±標準差（<！--[if gte vml 1]>

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<！[endif]-->）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ²檢驗。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2" 結果

2.1 "兩組患者的治療效果比較

治療后，觀察組患者的癥狀評分及VAS評分均低于對照組（Plt;0.05），見表1。治療后，觀察組患者的炎癥因子TLR4、Galectin-3、IL-8均低于對照組（Plt;0.05），見表2。

2.2 "兩組患者的口腔微生態指標比較

治療后，觀察組患者的口腔微生態菌群包括乳酸菌、雙歧桿菌高于對照組，牙齦卟啉單胞菌、福賽坦氏菌低于對照組（Plt;0.05），見表3。

2.3" 兩組患者的治療效果及不良反應發生情況比較

觀察組患者的總有效率高于對照組，差異有統計學意義（χ²=4.320，P=0.038），見表4。兩組患者的不良反應發生情況比較，差異無統計意義（Pgt; 0.05），見表5。

3 "討論

口腔黏膜炎是癌癥患者化療后的常見并發癥，相關調查顯示約30%～75%的癌癥患者在化療后出現不同程度的口腔黏膜炎癥^[9]。受到化療藥物的細胞毒性作用，患者的口腔黏膜上皮細胞出現損傷，繼發細菌侵入，加重黏膜上皮損傷導致口腔黏膜炎發生。另外，癌癥患者化療后可出現骨髓抑制及免疫功能減退，抵抗力較弱，易受到外界致病菌的侵襲并導致口腔黏膜感染，發生口腔黏膜炎且難愈合。對化療后口腔黏膜炎患者應給予積極有效的治療，可選擇以藥物治療為主，包括黏膜保護劑、鎮痛劑、糖皮質激素、抗菌藥物、細胞因子類藥物等^[10]。rhGM-CSF是一種細胞因子類藥物，可作用于造血祖細胞，促進其增殖和分化，進而刺激機體的單核巨噬細胞成熟，并向外周血釋放，具有抗炎和刺激上皮細胞增殖的作用，促進口腔黏膜修復和創面愈合^[11]。本研究對照組采用單純rhGM-CSF治療，總有效率73.33%，表明該藥對口腔黏膜炎有一定治療效果。

化療后口腔黏膜炎的發生過程中伴有口腔菌群功能的紊亂，本研究中觀察組在對照組基礎上增加雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片治療，總有效率顯著升高，表明該治療方案對化療后口腔黏膜炎有良好治療效果。這是因為雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片為常用益生菌制劑，由雙歧桿菌、乳桿菌和鏈球菌等有益菌組成，患者服用后可直接補充體內上述有益菌的數量，產生相應的抗菌物質，與機體的病原體競爭上皮黏附和營養，參與宿主的免疫調節、抑制細菌毒素的產生^[12]。對化療后口腔黏膜炎患者，服用雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌可提升口腔內部的乳桿菌屬、雙歧桿菌屬的含量，并通過共聚集作用形成屏障、黏附上皮細胞并競爭營養物質抑制致病菌定植及生長，增加體內過氧化氫和抑菌素等抗菌物質水平，調節免疫反應，增強口腔免疫屏障功能，對口腔黏膜炎發揮良好的治療效果^[13]。本研究觀察組患者的水腫、充血、潰瘍癥狀評分及VAS評分均有顯著降低。

化療后口腔黏膜炎的發生發展是一個炎癥反應參與的過程，伴有多種炎癥因子指標的異常升高表達。TLR4是一種跨膜蛋白，是一類介導炎癥和先天性免疫的受體，具有促進炎癥細胞激活的作用，對感染性和非感染性炎癥發揮作用^[14]。Galectin-3是凝集素超家族成員，通過調控核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白表達參與炎癥反應的發生進展，在炎癥細胞的黏附、增殖、分化過程中發揮重要作用^[17]。IL-8是IL家族成員，是中性粒細胞的強效趨化因子，可吸引和激活中性粒細胞，促進其在炎癥部位的聚集^[16]。本研究觀察組患者治療后的TLR4、Galectin-3、IL-8均低于對照組，表明雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片的服用可抑制機體的炎癥反應水平，這是因為該藥通過補充機體有益菌的含量，抑制患者口腔病原體的定植和生長，并產生具有抗炎特性的短鏈脂肪酸等代謝產物，調節宿主的固有特異性免疫反應發揮抗炎作用，進而抑制炎癥因子的表達。口腔黏膜炎發病過程中伴有口腔微生態菌群失調，表現為有益菌數量減少，致病菌數量升高。本研究觀察組患者治療后的乳酸菌、雙歧桿菌高于對照組，牙齦卟啉單胞菌、福賽坦菌低于對照組，表明該藥可改善患者的口腔微生態結構。服用該藥后能直接補充機體雙歧桿菌、乳桿菌的數量，使有益菌數量占據優勢地位，成為優勢菌種，對條件致病菌牙齦卟啉單胞菌、福賽坦菌生長產生抑制作用，重建患者口腔菌群的平衡態。本研究觀察組患者未出現嚴重不良反應，提示該藥的安全性良好。

綜上，rhGM-CSF聯合雙歧桿菌治療化療后口腔黏膜炎的臨床療效顯著，可減輕患者的癥狀，抑制炎癥因子的表達，改善患者的口腔微生態，且治療安全性良好。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–04–20）

（修回日期：2025–07–23）

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基金項目：江西省贛州市科技計劃項目（20222ZDX8853）

通信作者：藍清華，電子信箱：ly98752@163.com