rhGM-CSF聯(lián)合雙歧桿菌治療化療后口腔黏膜炎的療效研究

<！--[endif]-->

[摘要] 目的 探討重組人粒細(xì)胞–巨噬細(xì)胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，rhGM-CSF）聯(lián)合雙歧桿菌治療化療后口腔黏膜炎的臨床療效。方法 選取2023年1月至2024年12月贛州市腫瘤醫(yī)院收治的60例化療后口腔黏膜炎患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（n=30）與對(duì)照組（n=30）。對(duì)照組以rhGM-CSF含漱治療，觀察組增加雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌膠囊口服。治療2周后評(píng)估兩組患者的臨床療效、癥狀評(píng)分、炎癥因子水平、口腔微生態(tài)指標(biāo)、治療安全性。結(jié)果 治療后，觀察組總有效率高于對(duì)照組（Plt;0.05）；觀察組患者的水腫、充血、潰瘍?cè)u(píng)分和疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分及炎癥因子Toll樣受體4、半乳糖凝集素-3、白細(xì)胞介素-8均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。治療后，觀察組患者的口腔微生態(tài)菌群包括乳酸菌、雙歧桿菌高于對(duì)照組，牙齦卟啉單胞菌、福賽坦菌低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。結(jié)論 rhGM-CSF聯(lián)合雙歧桿菌治療化療后口腔黏膜炎的臨床療效顯著，可減輕患者的各項(xiàng)癥狀，抑制炎癥因子，改善口腔微生態(tài)，且治療安全性良好。

[關(guān)鍵詞] 口腔黏膜炎；雙歧桿菌；重組人粒細(xì)胞–巨噬細(xì)胞集落刺激因子；口腔微生態(tài)

[中圖分類號(hào)] R730.6" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A """nbsp;"[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.23.012

"

Study the effect of rhGM-CSF combined with bifidobacterium treating on stomatitis after chemotherapy

LAN Qinghua¹， ZENG Qingfang¹， XIAO Wei²， ZHAN Tao¹， ZHONG Jianming¹， QIU Liujin¹

1. Lymphatic and Hematological Tumor Ward， Ganzhou Cancer Hospital of Jiangxi Province， Ganzhou 341000， Jiangxi， China; 2.Department of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Ganzhou Cancer Hospital of Jiangxi Province， Ganzhou 341000， Jiangxi ， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor （rhGM-CSF） combined with bifidobacterium in the treatment of oral mucositis after chemotherapy. Methods A total of 60 post-chemotherapy patients with oral mucositis admitted to Ganzhou Cancer Hospital of Jiangxi Province from January 2023 to December 2024 were selected as subjects， the patients were divided into observation group （n=30） and control group （n=30） by using a randomized digital table method. The control group received rhGM-CSF mouthwash treatment， while the observation group was additionally administered bifidobacterium-lactobacillus triple live capsules orally. Clinical efficacy， symptom scores， inflammatory factor levels， oral microbiota indicators， and treatment safety were evaluated after 2 weeks of treatment. Results After treatment， the total effective rate in observation group was significantly higher than that in control group （Plt;0.05）. Post-treatment evaluations showed that patients in observation group exhibited lower scores for edema， congestion， and ulceration， along with reduced pain visual analog scores and decreased levels of inflammatory markers including Toll-like receptor 4， lectin-3， and interleukin-8， the difference were statistically significant（Plt;0.05）. After treatment， the oral microecological flora of patients in observation group， including lactic acid bacteria and bifidobacterium， were higher than that of control group， while porphyromonas gingivalis and fusetella were lower than that of control group， the difference were statistically significant（Plt;0.05）. Conclusion The clinical effect of rhGM-CSF combined with bifidobacterium in the treatment of oral mucositis after chemotherapy was significant， which could reduce various symptoms of patients， inhibit inflammatory factors， improve oral microecology， and have good safety.

[Key words] Oral mucositis; Bifidobacterium; Recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; Oral microecology

化療是惡性腫瘤患者的常用治療手段，是通過(guò)細(xì)胞毒性藥物直接殺傷腫瘤細(xì)胞，在術(shù)前縮小腫瘤、術(shù)后輔助治療、控制晚期癌癥進(jìn)展等方面有著重要作用^[1]。然而化療藥物多為細(xì)胞毒性藥物，在殺滅癌細(xì)胞的同時(shí)還會(huì)對(duì)機(jī)體正常組織產(chǎn)生殺傷作用，導(dǎo)致患者出現(xiàn)多種相關(guān)并發(fā)癥^[2]。口腔黏膜炎是化療患者常見(jiàn)并發(fā)癥，患者受到化療藥物及腫瘤疾病病情進(jìn)展的影響導(dǎo)致口腔黏膜上皮炎癥性和潰瘍性病變，患者發(fā)病期間的主要癥狀有口腔黏膜充血、紅斑、水腫、糜爛及不同程度的潰瘍等，并伴有局部疼痛、進(jìn)食困難、口干及味覺(jué)障礙等，影響患者的生命健康質(zhì)量，嚴(yán)重者可導(dǎo)致化療治療的中斷，加重癌癥患者的病情程度^[3-4]。重組人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte- macrophage colony-stimulating factor，rhGM-CSF）有多重藥理活性，可刺激單核巨噬細(xì)胞成熟分化及向外周釋放而發(fā)揮良好的抗炎作用，對(duì)口腔黏膜炎有一定的治療效果^[5]。研究發(fā)現(xiàn)化療口腔黏膜炎的發(fā)生、發(fā)展與局部菌群組成失調(diào)和功能改變有關(guān)。益生菌可通過(guò)調(diào)節(jié)局部微生態(tài)及宿主免疫等發(fā)揮防治作用^[6]。本研究探討rhGM-CSF聯(lián)合益生菌制劑治療化療后口腔黏膜炎的治療效果。

1 "對(duì)象與方法

1.1 "研究對(duì)象

選取2023年1月至2024年12月贛州市腫瘤醫(yī)院收治的60例化療后口腔黏膜炎患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（n=30）與對(duì)照組（n=30）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①惡性腫瘤患者；②年齡20～60歲；③接受化療治療；④化療后并發(fā)口腔黏膜炎；⑤對(duì)rhGM-CSF、雙歧桿菌三聯(lián)活菌片無(wú)過(guò)敏反應(yīng)或禁忌證；⑥簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非腫瘤化療引起的口腔黏膜炎者；②同時(shí)存在其他口腔疾病者；③心、肝、腎等臟器功能障礙患者；④合并精神狀態(tài)異常者；⑤評(píng)價(jià)指標(biāo)數(shù)據(jù)不完整者；⑥未完成治療中途退出者。觀察組患者平均年齡（43.87±7.29）歲，平均體質(zhì)量指數(shù)（22.28±2.92）kg/m²；對(duì)照組患者平均年齡（44.92±7.14）歲，平均體質(zhì)量指數(shù)（22.54±2.90）kg/m²。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。本研究經(jīng)贛州市腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[倫理審批號(hào)：（2022）科倫審（78）號(hào)]。

1.2 "治療方法

化療后患者確診口腔黏膜炎時(shí)即開(kāi)始進(jìn)行治療。對(duì)照組給予注射用rhGM-CSF（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S19980020，生產(chǎn)單位：廈門特寶生物工程股份有限公司，規(guī)格：150μg）400μg加入0.9%生理鹽水100ml溶解稀釋后配置成漱口液，然后進(jìn)行口腔含漱治療，每次含漱量約25ml，含漱時(shí)長(zhǎng)約5min，4次/d，1周為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程。觀察組常規(guī)治療及rhGM-CSF治療同對(duì)照組，同時(shí)給予雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌膠囊（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S10950032，生產(chǎn)單位：上海上藥信誼藥廠有限公司，規(guī)格：210mg）口服，每次2～4粒，每日3次，連續(xù)治療2周。

1.3 "評(píng)價(jià)指標(biāo)

①臨床有效率。顯效：各項(xiàng)癥狀消失，潰瘍創(chuàng)面愈合，無(wú)疼痛感；有效：癥狀顯著減輕，潰瘍創(chuàng)面明顯縮小，疼痛感減輕；無(wú)效：癥狀未緩解，潰瘍未愈合，疼痛程度無(wú)減輕。總有效率=（顯效+有效）患者數(shù)/每組患者數(shù)×100%^[7]。②癥狀評(píng)分：于治療前后評(píng)估患者的口腔黏膜癥狀評(píng)分，包括水腫、充血、潰瘍，根據(jù)癥狀程度計(jì)0～6分，分值越低癥狀越輕，以視覺(jué)模擬評(píng)分量表（visual analogue scale，VAS）評(píng)估患者的疼痛程度，計(jì)為0～10分，分值越低疼痛程度越輕^[8]。③炎癥因子水平：檢測(cè)Toll樣受體4（Toll like receptors 4，TLR4）、半乳糖凝集素-3（Galectin-3）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-8水平。④口腔微生態(tài)指標(biāo)：觀察患者主要的口腔微生態(tài)菌群分布指標(biāo)，包括乳酸菌、雙歧桿菌、牙齦卟啉單胞菌、福賽坦菌的菌落數(shù)。⑤不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 "統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（<！--[if gte vml 1]>

o：title=\"\"/>

<！[endif]--><！--[if ！vml]--><！--[endif]--><！--[if gte mso 9]>

DrawAspect=\"Content\" ObjectID=\"_1819376791\">

<！[endif]-->）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ²檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2" 結(jié)果

2.1 "兩組患者的治療效果比較

治療后，觀察組患者的癥狀評(píng)分及VAS評(píng)分均低于對(duì)照組（Plt;0.05），見(jiàn)表1。治療后，觀察組患者的炎癥因子TLR4、Galectin-3、IL-8均低于對(duì)照組（Plt;0.05），見(jiàn)表2。

2.2 "兩組患者的口腔微生態(tài)指標(biāo)比較

治療后，觀察組患者的口腔微生態(tài)菌群包括乳酸菌、雙歧桿菌高于對(duì)照組，牙齦卟啉單胞菌、福賽坦氏菌低于對(duì)照組（Plt;0.05），見(jiàn)表3。

2.3" 兩組患者的治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組患者的總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ²=4.320，P=0.038），見(jiàn)表4。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義（Pgt; 0.05），見(jiàn)表5。

3 "討論

口腔黏膜炎是癌癥患者化療后的常見(jiàn)并發(fā)癥，相關(guān)調(diào)查顯示約30%～75%的癌癥患者在化療后出現(xiàn)不同程度的口腔黏膜炎癥^[9]。受到化療藥物的細(xì)胞毒性作用，患者的口腔黏膜上皮細(xì)胞出現(xiàn)損傷，繼發(fā)細(xì)菌侵入，加重黏膜上皮損傷導(dǎo)致口腔黏膜炎發(fā)生。另外，癌癥患者化療后可出現(xiàn)骨髓抑制及免疫功能減退，抵抗力較弱，易受到外界致病菌的侵襲并導(dǎo)致口腔黏膜感染，發(fā)生口腔黏膜炎且難愈合。對(duì)化療后口腔黏膜炎患者應(yīng)給予積極有效的治療，可選擇以藥物治療為主，包括黏膜保護(hù)劑、鎮(zhèn)痛劑、糖皮質(zhì)激素、抗菌藥物、細(xì)胞因子類藥物等^[10]。rhGM-CSF是一種細(xì)胞因子類藥物，可作用于造血祖細(xì)胞，促進(jìn)其增殖和分化，進(jìn)而刺激機(jī)體的單核巨噬細(xì)胞成熟，并向外周血釋放，具有抗炎和刺激上皮細(xì)胞增殖的作用，促進(jìn)口腔黏膜修復(fù)和創(chuàng)面愈合^[11]。本研究對(duì)照組采用單純r(jià)hGM-CSF治療，總有效率73.33%，表明該藥對(duì)口腔黏膜炎有一定治療效果。

化療后口腔黏膜炎的發(fā)生過(guò)程中伴有口腔菌群功能的紊亂，本研究中觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片治療，總有效率顯著升高，表明該治療方案對(duì)化療后口腔黏膜炎有良好治療效果。這是因?yàn)殡p歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片為常用益生菌制劑，由雙歧桿菌、乳桿菌和鏈球菌等有益菌組成，患者服用后可直接補(bǔ)充體內(nèi)上述有益菌的數(shù)量，產(chǎn)生相應(yīng)的抗菌物質(zhì)，與機(jī)體的病原體競(jìng)爭(zhēng)上皮黏附和營(yíng)養(yǎng)，參與宿主的免疫調(diào)節(jié)、抑制細(xì)菌毒素的產(chǎn)生^[12]。對(duì)化療后口腔黏膜炎患者，服用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌可提升口腔內(nèi)部的乳桿菌屬、雙歧桿菌屬的含量，并通過(guò)共聚集作用形成屏障、黏附上皮細(xì)胞并競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)抑制致病菌定植及生長(zhǎng)，增加體內(nèi)過(guò)氧化氫和抑菌素等抗菌物質(zhì)水平，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，增強(qiáng)口腔免疫屏障功能，對(duì)口腔黏膜炎發(fā)揮良好的治療效果^[13]。本研究觀察組患者的水腫、充血、潰瘍癥狀評(píng)分及VAS評(píng)分均有顯著降低。

化療后口腔黏膜炎的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)炎癥反應(yīng)參與的過(guò)程，伴有多種炎癥因子指標(biāo)的異常升高表達(dá)。TLR4是一種跨膜蛋白，是一類介導(dǎo)炎癥和先天性免疫的受體，具有促進(jìn)炎癥細(xì)胞激活的作用，對(duì)感染性和非感染性炎癥發(fā)揮作用^[14]。Galectin-3是凝集素超家族成員，通過(guò)調(diào)控核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白表達(dá)參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生進(jìn)展，在炎癥細(xì)胞的黏附、增殖、分化過(guò)程中發(fā)揮重要作用^[17]。IL-8是IL家族成員，是中性粒細(xì)胞的強(qiáng)效趨化因子，可吸引和激活中性粒細(xì)胞，促進(jìn)其在炎癥部位的聚集^[16]。本研究觀察組患者治療后的TLR4、Galectin-3、IL-8均低于對(duì)照組，表明雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片的服用可抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)水平，這是因?yàn)樵撍幫ㄟ^(guò)補(bǔ)充機(jī)體有益菌的含量，抑制患者口腔病原體的定植和生長(zhǎng)，并產(chǎn)生具有抗炎特性的短鏈脂肪酸等代謝產(chǎn)物，調(diào)節(jié)宿主的固有特異性免疫反應(yīng)發(fā)揮抗炎作用，進(jìn)而抑制炎癥因子的表達(dá)。口腔黏膜炎發(fā)病過(guò)程中伴有口腔微生態(tài)菌群失調(diào)，表現(xiàn)為有益菌數(shù)量減少，致病菌數(shù)量升高。本研究觀察組患者治療后的乳酸菌、雙歧桿菌高于對(duì)照組，牙齦卟啉單胞菌、福賽坦菌低于對(duì)照組，表明該藥可改善患者的口腔微生態(tài)結(jié)構(gòu)。服用該藥后能直接補(bǔ)充機(jī)體雙歧桿菌、乳桿菌的數(shù)量，使有益菌數(shù)量占據(jù)優(yōu)勢(shì)地位，成為優(yōu)勢(shì)菌種，對(duì)條件致病菌牙齦卟啉單胞菌、福賽坦菌生長(zhǎng)產(chǎn)生抑制作用，重建患者口腔菌群的平衡態(tài)。本研究觀察組患者未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示該藥的安全性良好。

綜上，rhGM-CSF聯(lián)合雙歧桿菌治療化療后口腔黏膜炎的臨床療效顯著，可減輕患者的癥狀，抑制炎癥因子的表達(dá)，改善患者的口腔微生態(tài)，且治療安全性良好。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1]"" 徐語(yǔ)同， 李楨， 何奕辰， 等. 腫瘤治療相關(guān)性口腔黏膜炎預(yù)防和管理的證據(jù)總結(jié)[J]. 中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù)， 2025， 32 （2）： 135–145.

[2]"" CHEN S， ZHAO N， LI X， et al. Analysis of complications of giant gastric ulcers induced by hepatic arterial infusion chemotherapy or combined immunotherapy： A report of three cases[J]. Exp Ther Med， 2024， 28（5）： 418.

[3]"" 張嘉， 程敏瓊， 李金花， 等. 放化療口腔黏膜炎臨床決策支持系統(tǒng)的構(gòu)建與應(yīng)用[J]. 河北醫(yī)藥， 2024， 46（14）： 2180–2183.

[4]" 馮雯， 何細(xì)飛， 周華璐， 等. 血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者化療相關(guān)性口腔黏膜炎風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建與驗(yàn)證[J]. 中華護(hù)理雜志， 2024， 59（11）： 1301–1309.

[5]"" 田瑩， 程永昌， 王生梅. 重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子輔助治療急性髓系白血病誘導(dǎo)化學(xué)治療并發(fā)口腔黏膜炎的效果分析[J]. 中國(guó)臨床實(shí)用醫(yī)學(xué)， 2020， 11（1）： 47–50.

[6]nbsp;" 張琳， 唐雅文， 王建濤， 等. 益生菌防治口腔和胃腸道放化療黏膜炎的研究進(jìn)展[J]. 口腔疾病防治， 2021， 29（8）： 567–571.

[7]"" 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)抗腫瘤藥物安全管理專家委員會(huì)， 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)腫瘤支持與康復(fù)治療專家委員會(huì). 抗腫瘤治療引起急性口腔黏膜炎的診斷和防治專家共識(shí)[J]. 臨床腫瘤學(xué)雜志， 2021， 26（5）： 449–459.

[8]"" DELGADO D A， LAMBERT B S， BOUTRIS N， et al. Validation of digital visual analog scale pain scoring with a traditional paper-based visual analog scale in adults[J]. J Am Acad Orthop Surg Glob Res Rev， 2018， 2（3）： e088.

[9]"" 焦艷娟， 王亞， 武鵬， 等. 乳腺癌化療相關(guān)性口腔黏膜炎的研究進(jìn)展[J]. 甘肅科技， 2022， 38（23）： 108–110.

[10] 馮雯， 吳德芳， 阮海濤， 等. 血液腫瘤患者化療相關(guān)性口腔黏膜炎的護(hù)理研究進(jìn)展[J]. 護(hù)理學(xué)雜志， 2023， 38（5）： 125–128.

[11] 俞梅， 廖珊珊， 徐佳， 等. rhGM-CSF聯(lián)合氨磷汀治療放射性口腔黏膜炎的臨床療效及對(duì)外周血淋巴細(xì)胞亞群的影響[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展， 2022， 22（6）： 1102–1106.

[12] 谷巍， 蘭玲莉， 楊光. 雙歧桿菌BB-12后生元對(duì)口腔變形鏈球菌的抑制作用[J]. 中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志， 2024， 36（9）： 1031–1034.

[13] 馮柳， 蔣春靈， 李道靖， 等. 益生菌對(duì)頭頸部腫瘤患者放化療引起的口腔黏膜炎的作用分析[J]. 腫瘤學(xué)雜志， 2021， 27（2）： 611–616.

[14] 劉向榮， 聶含竹， 黃皓麟， 等. 口瘍防愈凝膠對(duì)大鼠放射性口腔炎的保護(hù)作用及機(jī)制研究[J]. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)， 2021， 41（2）： 218–223.

[15] 王冬平， 劉莉. Tim-3/Galectin-9通路， Foxp3在口腔扁平苔蘚患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中的表達(dá)及意義[J]. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2020， 17（24）： 4–7.

[16] 魏靜， 何翔， 周洪玲， 等. 口腔潔含漱液對(duì)脾胃伏火型復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者口腔菌群， 血清炎癥因子和T細(xì)胞亞群水平的影響[J]. 中藥新藥與臨床藥理， 2024， 20（4）： 811–818.

（收稿日期：2025–04–20）

（修回日期：2025–07–23）

<！--[if ！supportFootnotes]--><！--[endif]-->

基金項(xiàng)目：江西省贛州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（20222ZDX8853）

通信作者：藍(lán)清華，電子信箱：ly98752@163.com