“減肥神藥”獲批治療脂肪肝

近日，脂肪肝藥物研發取得新進展。

8月15日，諾和諾德公司宣布，其“減肥神藥”司美格魯肽獲批新適應證。經美國食品藥品監督管理局（FDA）批準，在控制飲食和增加體力活動的基礎上，該藥可用于治療代謝相關脂肪性肝炎（英文縮寫為MASH）。

脂肪肝已取代病毒性肝炎，成為我國第一大慢性肝病。中華醫學會肝病學分會發布的《代謝相關（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024年版）》（以下簡稱《指南》）指出，全球超30％的人患有脂肪肝。另有研究預計，到2030年，我國脂肪肝患者人數將超3億。

長期效果仍需評估

脂肪肝，包括單純性脂肪肝、MASH，以及后續可能發生的肝纖維化和肝硬化。單純性脂肪肝通常是脂肪堆積導致，病情較輕；MASH則是肝細胞被脂肪“撐壞”，引起炎癥。“持續炎癥將會刺激肝臟，造成損傷。長期肝臟損傷還可能引發肝癌。”南京大學醫學院附屬鼓樓醫院感染性疾病科主任李婕告訴《中國新聞周刊》。

為什么減肥藥能治療MASH？“司美格魯肽作為胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑，就像一把鑰匙，能打開體內GLP-1受體這把‘鎖’，從而改善代謝。”同濟大學醫學院肥胖癥研究所所長曲伸解釋，該類藥具有減重、抗炎、抑制胰島素敏感性下降等作用，能減少肝臟脂肪堆積、緩解炎癥和纖維化進展。

諾和諾德官網信息顯示，FDA此次加速批準司美格魯肽的新適應證，主要基于該藥物Ⅲ期臨床試驗第一階段的結果。該試驗是一項為期240周的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，共計劃納入1200名受試者，分兩個階段。

第一階段數據顯示，第72周時，司美格魯肽組有36.8％的患者，實現了肝纖維化改善且脂肪性肝炎未惡化；62.9％的患者脂肪性肝炎緩解且肝纖維化未惡化。安慰劑組分別為22.4％和34.3％。這意味著，相較于安慰劑，司美格魯肽可以改善肝纖維化和脂肪性肝炎。該試驗第二階段將驗證長期臨床效果，結果預計2029年公布。

“第一階段數據反映了司美格魯肽治療MASH的療效和安全性，具有里程碑意義。”上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化科主任醫師茅益民強調，但第二階段的結果更為關鍵，需確認該藥能否降低肝臟相關臨床事件的風險，例如使用司美格魯肽后，能否降低肝硬化、肝癌等的發生率，并最終降低肝病死亡的風險。

“此外，減重領域研究表明，停用司美格魯肽后可能體重反彈。由此延伸到脂肪肝領域，伴有肥胖的脂肪肝患者，停藥后其肝臟獲益能否持續，是否會因體重反彈導致肝臟病變回復到治療前的水平甚至加重，仍需進一步評估。”茅益民認為，若司美格魯肽第二階段的試驗結果未達預期，學術界和監管機構可能會重新審視該藥的臨床價值，不排除監管機構最終取消MASH適應證的可能性。

“新藥研發的墳墓”

MASH治療藥物的研發，并非易事。茅益民指出，就肝臟病變而言，單純性脂肪肝的進展較為緩慢，通常無須藥物治療。但若發展到MASH，其進展為肝硬化、肝癌的風險將增大。因此，脂肪肝領域的藥物研發，主要針對MASH的治療。

去年3月，美國藥企新泰醫藥（Madrigal Pharmaceuticals）的甲狀腺激素受體-β選擇性激動劑瑞美替羅經FDA批準上市，用于治療伴有明顯肝纖維化的MASH患者，成為40余年來全球首款治療脂肪肝的藥物。司美格魯肽是第二款獲批藥物，也是全球首款用于治療MASH的減重藥。在國內，暫無脂肪肝治療藥物獲批。

此前，全球多款MASH治療藥物因臨床試驗未達關鍵療效、安全性問題等折戟，包括諾華公司、吉利德科學公司等研發的藥物和Intercept Pharmaceuticals公司的奧貝膽酸等。其中，奧貝膽酸曾是最有希望獲批的MASH治療新藥，雖然試驗證實可改善肝纖維化，但最終因瘙癢和血脂紊亂等影響獲批。

多位專家指出，MASH診斷帶來的挑戰也是藥物研發失敗的原因之一。茅益民表示，約30％的MASH患者可能發展為肝硬化。然而，部分臨床試驗選擇患者時，未能精準篩選有進展風險的人群。這可能導致即便藥物有效，也無法在試驗中體現。

茅益民表示，目前，無創診斷僅能大致評估肝纖維化程度，無法精準識別哪些MASH患者有疾病進展風險。曲伸指出，國際公認的MASH診斷“金標準”是肝穿刺活組織檢查術，但因有創，患者接受度和依從性較低，導致臨床試驗篩選符合要求的患者較為困難。

因研發難度大，MASH賽道常被稱為“新藥研發的墳墓”。然而，其藥物臨床需求巨大。咨詢機構弗若斯特沙利文預計，2030年全球MASH患病人群將達4.9億人，相關藥物市場規模有望達到322億美元。

“MASH治療藥物研發周期長、失敗率高，但全球研發熱情依然高漲。”李婕指出，當前研發主要圍繞改善代謝、抗炎和抗纖維化等維度。其中，最受關注的是GLP-1類藥物，雙靶點藥物在研的有GLP-1/GIP雙受體激動劑，如禮來公司的替爾泊肽，MASH治療中，同時作用兩種激素的受體，減重和改善代謝的效果更強，而GLP-1/GCG雙受體激動劑，則能夠增加能量消耗，幫助減少肝臟脂肪。多靶點藥物也在探索中。

李婕表示，此外，還有藥企針對“代謝因子”進行藥物研發，“代謝因子”不僅能調節糖脂代謝、改善胰島素敏感性，還對減輕炎癥和纖維化有幫助。

今年7月，新泰醫藥還購入了石藥集團口服小分子GLP-1類藥物SYH2086在全球開發、生產及商業化的獨家權益，交易總價最高可達20.75億美元，探索瑞美替羅和GLP-1藥物聯用的效果。

茅益民指出，目前，藥物研發過程中，單藥失敗案例眾多，因此，有學者提出了聯合治療策略，通過多靶點新藥，或不同靶點新藥聯用提升治療效果。但他也強調，何種方案有效、能否實現“1+1＞2”的效果，現在還難以判斷，仍需進一步研究和臨床驗證。

未解的發病機制

MASH治療新藥研發為何如此困難？多位受訪專家指出，核心在于脂肪肝致病因素復雜，發病機制尚未明確。

茅益民表示，雖然脂肪肝病變在肝臟，卻常伴有一系列肝外并發癥，如肥胖、糖尿病、高血壓、高血脂等代謝綜合征。其中，糖尿病與脂肪肝的關系猶如“雞”和“蛋”，孰因孰果尚無定論。“此外，脂肪肝還與動脈硬化、甲狀腺功能減退等密切相關。”

李婕表示，脂肪肝病程隱匿，患者早期通常無明顯癥狀，發現時肝臟可能已有炎癥或纖維化。“脂肪肝的疾病進展并非線性。部分患者雖然程度較輕，但仍可能較早出現肝纖維化甚至肝硬化。”南月敏是《指南》的通訊作者和執筆者之一，也是河北醫科大學第三醫院中西醫結合肝病科主任。她指出，MASH患者異質性較大，致病因素多樣，發病機制涉及遺傳易感性、胰島素敏感性下降、炎癥反應等，至今未完全明確。

這也意味著MASH治療藥物的作用機制尚存爭議。藥物研發難也制約著臨床治療。目前，脂肪肝的治療主要包括生活方式干預、藥物及手術三種方式。李婕表示，盡管全球已有MASH治療藥物獲批，但選擇范圍有限。大部分患者仍需靠飲食控制、運動減重等方式干預。許多患者難以長期堅持，導致療效不佳。

“國內尚無MASH治療藥物獲批，因此藥物治療以控制肝外并發癥為主，而非針對肝臟本身的病變。例如對伴有高血壓的患者使用降壓藥，而存在動脈硬化跡象、有心腦血管疾病風險的患者可能使用他汀類藥物。”茅益民表示，手術方面，如代謝手術通常用于病情較嚴重的肥胖患者，并非人人適合。

李婕強調，MASH常伴隨多種疾病，同時管理多種疾病也給醫患雙方帶來挑戰。不少人誤以為“脂肪肝沒啥大事”。這種認知誤區，加之疾病發現難、診斷難、患者堅持難、治療選擇少，構成了當前MASH診療的主要難點。

今年7月，《柳葉刀》發布的《全球肝癌防治策略和行動計劃》指出，肥胖和糖尿病加速了脂肪肝發展為MASH。數據顯示，到2050年，MASH相關肝癌病例占所有肝癌病例的比例將增至11％，增幅高達35％。南月敏強調，脂肪肝是我國最常見的慢性進展性肝病，亟須加強篩查與防治。她呼吁，建立肝病科、消化科、內分泌科等多學科協作體系，為患者提供全面、精準的治療方案。此外，還應進一步加強臨床與基礎研究融合，推動更便捷診斷工具和更安全有效藥物的研發。