基于數據挖掘和網絡藥理學探討中醫藥治療老年性耳聾的用藥規律

[摘要] 目的 基于數據挖掘與網絡藥理學探究中醫藥治療老年性耳聾的組方用藥規律及潛在作用機制。方法 檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網有關中醫藥治療老年性耳聾的文獻，對其進行關聯規則分析、聚類分析等可視化分析，總結用藥規律及核心藥物組合。通過網絡藥理學預測藥物和疾病的作用靶點，獲取核心靶點和通路。結果 共納入文獻22篇，得到中藥處方22首，涉及中藥72味，用藥總頻次238次。藥物四氣以溫為主，五味以甘、苦、辛為主，歸經以肝經、腎經為主，核心藥物組合為山茱萸–熟地黃。網絡藥理學分析顯示該組合可能通過影響蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）1、白細胞介素-6等核心靶點，干預晚期糖基化終末產物/晚期糖基化終末產物受體信號通路、磷脂酰肌醇3激酶/Akt信號通路等相關通路改善老年性耳聾。結論 中醫藥治療老年性耳聾以補腎填精為主，兼以養血活血，網絡藥理學預測核心高頻藥物治療老年性耳聾的關鍵機制，為中醫藥臨床治療提供數據支持及理論依據。

[關鍵詞] 老年性耳聾；中醫藥；數據挖掘；網絡藥理學

[中圖分類號] R764.43" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.25.016

Exploring the medication patterns of traditional Chinese medicine in the treatment of presbycusis based on data mining and network pharmacology

QIN Lanyi¹， WEN Yiqun¹， LU Lingjuan²

1.Zhuang Medicine School of Guangxi University of Chinese Medicine， Nanning 530200， Guangxi， China; 2.Department of Otorhinolaryngology， Head and Neck Surgery， Guangxi International Zhuang Medical Hospital， Nanning 530201， Guangxi， China

[Abstract] Objective To explore the medication patterns as well as the potential mechanism of action of traditional Chinese medicine in the treatment of presbycusis based on data mining and network pharmacology. Methods Search for the literatures on the treatment of presbycusis with traditional Chinese medicine in CNKI， Wanfang Data Knowledge Service Platform and VIP， conduct visual analyses such as association rule analysis and cluster analysis on them， and summarize the medication patterns and core drug combinations. Predict the action targets of drugs and diseases through network pharmacology， and obtain core targets and pathways. Results A total of 22 literatures were included， and 22 traditional Chinese medicine prescriptions were obtained， involving 72 kinds of traditional Chinese medicines， with a total frequency of administration of 238 times. The four natures of the medicine were mainly warm， the five flavors were mainly sweet， bitter and pungent， and channel tropism were mainly liver meridian and kidney meridian. The core drug combination was Shanzhuyu and Shudihuang. Network pharmacological analysis showed that this combination may improve presbycusis by influencing core targets such as protein kinase B （Akt） 1 and interleukin-6， thereby intervening in related pathways such as advanced glycation end product/advanced glycation end product receptor signaling pathway and the phosphoinositide 3-kinase/Akt signaling pathway. Conclusion The treatment of presbycusis with traditional Chinese medicine mainly focuses on invigorating kidney for consolidating semen， while also circulate and nourish blood. Network pharmacology predicts the key mechanisms of core high-frequency drug treatment for presbycusis， providing data support and theoretical basis for the clinical treatment of traditional Chinese medicine.

[Key words] Presbycusis; Traditional Chinese medicine; Data mining; Network pharmacology

老年性耳聾是衰老導致的聽覺系統疾病，表現為雙耳對稱性、進行性聽力下降，常伴言語理解障礙。隨著人口老齡化的加劇，老年性耳聾發病率逐年攀升，據統計30%～60%的老年人群存在聽力障礙^[1]。該病常見感音神經性耳聾，可致聽力喪失，嚴重影響患者的生活質量。中醫藥在老年性耳聾治療中有一定優勢。本研究通過數據挖掘和網絡藥理學方法^[2]探究中醫藥治療老年性耳聾的用藥規律及作用機制，以期為臨床提供新的思路。

１ "資料與方法

1.1 "文獻來源

分別以“老年性耳聾”“年齡相關性聽力下降”“中醫”“中藥”等為關鍵詞，檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網自建庫至2025年3月收錄的相關文獻。

1.2" 納入與排除標準

納入標準：①參照《耳鼻咽喉頭頸外科學》（第9版）中的診斷標準確診為老年性耳聾；②使用中藥內服治療，有明確的方劑組成；③有明確的療效評價指標，并經研究驗證為有效。排除標準：①不同數據庫中的同一文獻；②對相同方劑進行不同研究的文獻；③綜述、理論分析等非臨床研究型文獻；④以西醫治療或針灸等中醫外治方法為主要干預措施的文獻；⑤只有處方名稱，無具體方藥組成的文獻。

1.3 "方法

1.3.1 "數據庫的建立與規范 "將相關文獻的題錄導入Note Express進行篩選，將符合標準的藥物提取至Excel表格建立數據庫。以《中華人民共和國藥典》2020年版中記載的中藥名稱為標準對藥物進行規范化處理。將別名規范為中藥正名，如山萸肉規范為山茱萸，熟地規范為熟地黃，全蟲規范為全蝎，丹皮規范為牡丹皮等；因不同的炮制方法而藥性療效不同者則分別錄入，如生地黃、熟地黃等。如單一中藥同時具備多重藥性、藥味及歸經屬性情況，需對其藥性、藥味及歸經進行拆開統計。

1.3.2 "數據挖掘及可視化 "使用Excel 2019、SPSS Statistics 25、SPSS Modeler 18.0進行數據分析，對高頻藥物進行關聯規則、聚類分析等網絡可視化繪制。

1.3.3 "網絡藥理學 "運用中藥系統藥理學數據庫和分析平臺（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）篩選藥物核心組分的有效成分，得到有效靶點。通過GeneCards、OMIM數據庫獲取疾病相關靶點。采用Cytoscape軟件構建中藥–活性成分–有效靶點網絡，篩選出核心有效成分。采用韋恩圖得到藥物和疾病的交集靶點，將交集靶點導入STRING數據庫，得到蛋白–蛋白相互作用（protein-protein interaction，PPI）網絡，并用Cytoscape軟件進行可視化分析得到核心靶點。將交集靶點導入Metascape數據庫進行基因本體論（Gene Ontology，GO）功能分析和京都基因與基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析。

2" 結果

2.1" 數據挖掘結果

2.1.1 "納入文獻 "本研究共納入文獻22篇，得到中藥處方22首，共涉及中藥72味，用藥總頻次238次。

2.1.2" 藥物的四氣、五味及歸經 "藥物的四氣以溫為主，五味以甘、苦、辛為主，歸經以肝經、腎經為主，見表1～表3。

2.1.3 ""中藥使用頻次統計 "涉及的72味中藥應用最多的為熟地黃，其次為山茱萸、丹參、山藥等，見表4。

2.1.4 "高頻藥物聚類分析 "對26味高頻中藥進行聚類分析，得到3類核心處方。C1：牛膝、天麻、杜仲、五味子、黃精、女貞子、枸杞子、紅花、桃仁、川芎、赤芍；C2：地龍、黃芪、甘草、路路通、當歸、磁石、柴胡、石菖蒲、葛根、丹參；C3：澤瀉、牡丹皮、茯苓、熟地黃、山茱萸、山藥，見圖1。

2.1.5" 高頻中藥關聯規則分析" 設置支持度≥10%，置信度≥80%，得出具有較強關聯性的藥物，見表5。關聯排名前3位的分別為山茱萸→熟地黃、山茱萸→山藥、熟地黃→山藥。

2.1.6 "高頻藥物相關性分析 "采用R4.4.2對頻次≥3次的藥物進行Pearson相關性分析，結果顯示山茱萸–熟地黃、牛膝–杜仲、牛膝–天麻、牡丹皮–澤瀉等藥物組合間存在顯著正相關，見圖2。

2.2" 網絡藥理學結果

根據數據挖掘得出老年性耳聾的高頻治療藥物，選取熟地黃、山茱萸、丹參、山藥、川芎、茯苓、石菖蒲作為核心藥物進一步通過網絡藥理學的方法探究其治療老年性耳聾的作用機制。

2.2.1 "藥物活性成分篩選及靶點預測 "根據口服生物利用度≥30%，類藥性≥0.18在TCMSP檢索獲取核心藥物的活性成分，刪除無有效靶點化合物，合并重復值后共得到102個活性成分和154個有效靶點。運用Cytoscape構建藥物–活性成分–有效靶點網絡圖，見圖3。

2.2.2 "疾病靶點與藥物有效靶點交集分析 "通過GeneCards、OMIM數據庫獲取疾病相關靶點共2451個，將疾病靶點和藥物有效靶點通過取交集，得到交集靶點88個。

2.2.3 "PPI網絡的構建 "將得到的交集靶點導入STRING數據庫，得到PPI網絡圖，通過Cytoscape實現網絡可視化，根據度值大小篩選出主要核心有效靶點蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）1、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、雌激素受體1（estrogen receptor 1，ESR1）、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、信號轉導及轉錄活化因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）3、基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9），見圖4。

2.2.4 "GO和KEGG富集分析 "將交集靶點導入Metascape數據庫進行GO和KEGG富集分析。GO分析結果顯示，生物過程主要包括激素反應、炎癥反應調節等；細胞組分包括膜筏、絲氨酸蛋白酶抑制劑復合物等；分子功能包括激酶結合、轉錄因子結合等，見圖5。KEGG通路富集分析顯示主要包括磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/Akt信號通路、JAK激酶（Janus kinase，JAK）/STAT信號通路和催產素信號通路等，見圖6。

3" 討論

高質量數據挖掘可系統整合名醫處方數據，助力學術傳承，網絡藥理學則能深入解析中醫藥復雜體系^[3-4]。本研究通過數據挖掘提煉治療老年性耳聾的核心藥對及學術思想，并利用網絡藥理學構建其作用機制網絡，為臨床提供新思路。

老年性耳聾屬中醫“耳聾”“耳鳴”范疇。《素問·陰陽應象大論》記載：“年五十，體重，耳目不聰明矣”。隨著年齡增長，人體臟腑功能逐漸減退，腎氣虧虛，中醫認為老年性耳聾的病位在腎?！澳昀现畾庋?，其肌肉枯，氣道澀”，氣虛運血無力導致血癖，瘀滯于耳竅導致老年性耳聾的發生。本研究共篩選出處方22首，涉及中藥72味。其中以補腎藥熟地黃使用頻率最高，益氣養血活血類（赤芍、川芎、丹參）、補氣健脾類（山藥、黃芪）、滋腎填精類（山茱萸、枸杞子）、利濕瀉熱化濁類（茯苓、澤瀉）、升清化濕類（石菖蒲、葛根）、開竅通絡類藥物應用頻率也較高。由此可見，臨床治療老年性耳聾多以補腎填精為主，兼以養血活血，與老年性耳聾腎虛精虧的基本病機相對應。關聯規則分析得出“山茱萸–熟地黃”為核心藥物組合。熟地黃補血填精、滋腎養陰，山茱萸滋補肝腎。雙藥配合，共補肝腎之陰。聚類分析結果顯示，C1類處方中包含養血活血類中藥，同時，C3類核心處方（澤瀉、牡丹皮、茯苓、熟地黃、山茱萸、山藥）與六味地黃丸組成一致；印證補腎填精為核心、佐以養血通絡的治療策略。

目前現代醫學尚未明確老年性耳聾的病理機制，但普遍認為其與氧化應激、炎癥反應、激素的變化密切相關^[5-7]。網絡藥理學分析顯示，治療老年性耳聾的高頻藥物核心成分為豆甾醇、谷甾醇和山柰酚。豆甾醇和谷甾醇是兩種植物甾醇，具有降低膽固醇、抗炎和抗氧化的作用^[8-9]。PPI網絡圖顯示關鍵靶點有Akt1、IL-6、ESR1、EGFR、STAT3、MMP-9。Akt1作為PI3K/Akt信號通路的關鍵分子，可廣泛調節細胞存活、增殖、代謝及應激反應^[10]。研究發現通過抑制PI3K/Akt信號通路，減輕氧化應激，可延緩耳蝸毛細胞的衰老^[11]。IL-6作為炎癥標志物，在炎癥反應過程中發揮關鍵作用，參與機體的免疫調節。隨著年齡的增長，人體免疫功能下調，IL-6、IL-17、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）等炎癥因子通過慢性刺激逐漸加速老年性耳聾的進展，機體白細胞水平、IL-6水平越高，其聽力損傷越嚴重^[12-13]。ESR1介導雌激素信號，影響細胞存活和血管功能，老年女性聽力下降加速可能與雌激素減少相關^[14]。EGFR是參與細胞增殖、修復和生長的重要分子，在調節細胞增殖和修復方面具有重要作用^[15]。在老年性耳聾中，EGFR激活可促進支持細胞修復損傷的耳蝸毛細胞。MMP可通過影響骨基質降解，促進破骨細胞的分化和活性，加速骨破壞過程，破壞耳蝸基底膜結構，影響聲波傳導^[16-17]。STAT3通路促進激活干細胞分化、支持細胞轉分化，研究發現STAT3可參與內耳感覺上皮細胞轉分化^[18-19]。由此可見，高頻藥物通過關鍵靶點直接或間接發揮藥理作用。

本研究顯示中藥治療老年性耳聾主要作用于細胞激素反應和轉錄調控等生物過程，關鍵涉及PI3K/Akt、晚期糖基化終末產物（advanced glycation end product，AGE）/晚期糖基化終末產物受體（advanced glycation end product receptor，RAGE）和JAK/STAT等信號通路。PI3K/Akt信號通路可通過抑制毛細胞凋亡，保護耳蝸毛細胞和螺旋神經節神經元免受相關因子損傷^[20]。AGE/RAGE信號通路可誘導氧化應激，使細胞內活性氧增多。通過介導AGE/RAGE信號通路抑制氧化應激、炎癥因子釋放和調控細胞凋亡，可有效減輕耳蝸組織病變，改善聽力功能^[21]。JAK/STAT信號通路涉及細胞免疫、增殖、凋亡和分化等諸多生物學過程，抑制JAK/STAT信號通路級聯反應、降低活性氧水平及緩解線粒體膜電位變化可發揮抗炎、抗氧化和抗凋亡等作用，進而緩解毛細胞損傷^[22-24]。

綜上，中醫治療老年性耳聾主要從滋陰補腎入手，兼以養血活血，可通過多靶點、多通路抑制炎癥、抗氧化等過程，預防老年性耳聾的遷延發展。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–06–07）

（修回日期：2025–08–06）