醒腦通栓丸治療CYP2C19基因中代謝型缺血性腦卒中恢復期的療效及其對凝血功能的影響

TheEficacyof XingnaoTongshuanPilsinTreatingPatientswithlschemicStrokeofMiddleMetabolismofCYP2C19Geneinthe Recovery Period and Its Impact on Coagulation Function CHENG Hongjie1，LI Yan1，YANG Yongqin1，HUA Xiaokal2， SUN Tiefeng

1.Xintai HospitalofTraditionalChineseMedicine，Qingdao UniversityMedicalGroup-XinTaiBranchHospital，Taan2Shandong， China;2.TheSecondAfliatedHospitalofShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine；3.ShandongAcademyofChinese Medicine

CorrespondingAuthor Ll Yan，E-mail： lysdzyy00 @ 163.com

AbstractObjective：Texploretheeficacyof XingnaoTongshuanPilsitreatingpatientswithischemic strokeofmidlemetabismf CYP2C19geneintherecoveryperiodanditsimpactoncoagulationfunctoMetods：Ninetyfourpatientswitischemictrokeofmiddle metabolismofCYP219geneintherecoveryperiod（withphlegm-stasisblockingthemeridianssyndrome）weredividedintothecontrol groupandtheobservationgroupacordingtotherandomnumbertablemethodwith47casesineachgroup.Thecontrolgroupreceived aspirinandclodogreloservationgroupwasgiventeXingnaoongsuanPilsiaditiotottreatmentofteontrolgroupe treatmentlastedforatotalof2eks.TeChiesemedicinesdromescoresterapeuticficacyofsndromeneurologicalfuction [NationalInstiutesofHealtroealeNse]llinbitymidtelidex）ntiplateetiatoel agregationratedenosinediposphate（AinbtionateoodclotsiA）moreologicalidicator（wolebloodr viscosityholeloarsityasosityndauatiodicatosactiatedrtalombopsti prothrombintime（PDdimerD-D）levelbeforeandaftertreatmentinthetgroupsResults：etotaefectiverateofCsdome inthe observation group was higher than that in the control group 95.74% VS 78.72% 5 Plt;0.05 ）.Aftertreatment，thescoresofTCM syndromes，NsreDducedplateletagregatioate，oleboodgarvscosiyoleboodlowarity plasmaviscosityandD-DlevelinothgroupsdecreasedhilehemodifiedBarthelindexAP，andADinbiioate increased（ Plt;0.05） Moreover，theimprovementinthese indicators intheobservationgroupwas significantly beterthanthatinthecontrol group Plt;0.05' Conclusion：Xingnao Tongshuan Pilsnotonlycaneffectivelyaleviate thephlegm-blood stasisobstruction syndromein patientswithisheictrokeofiddlemetabolisofC19geneinteoveryperiodandiibitplateletaggegationiucedby ADPinterveneintidetositeodeealteura the therapeutic effect is very reliable.

Keywordsischemicstroke;phlegmstasis blockingthemeridianssyndrome;XingnaoTongshuanPils;midlemetabolismofCYP2C19 gene; coagulation function

缺血性腦卒中是因腦血管循環障礙導致神經功能缺損的疾病，發病率已位居全球第一，年復發率高達17.7% ，復發后的致死率、致殘率均遠高于首次發病，嚴重增加我國的疾病負擔[1]。因此，預防復發成為防治該病的關鍵環節，目前臨床上常用阿司匹林、氯吡格雷進行雙聯抗血小板聚集治療，通過抑制血小板聚集、預防血栓形成，達到改善腦部血液循環，預防缺血性腦卒中復發的目的2。其中，氯吡格雷需經CYP2C19（S-美芬妥英羥化酶）基因表達的酶進行代謝轉化才能起效，而約有 60% 的漢族病人是CYP2C19功能缺失等位基因 ^?2 或 ^?3 的攜帶者，表現為對氯吡格雷的弱代謝，降低了其治療獲益[3。針對該類人群，多種經典中藥復方的選藥精當、配伍嚴謹，不僅對中醫的辨“證\"治療，還能有效調整血管和神經功能，已成為臨床聯合用藥、提高療效的重要選擇。本研究從缺血性腦卒中恢復期病人的痰瘀阻絡證論治，觀察中藥復方制劑醒腦通栓丸在CYP2C19基因中代謝型病人中的療效及其對凝血功能的影響。

1資料與方法

1.1 臨床資料

選取2022年1月—2023年8月于新泰市中醫醫院就診的94例缺血性腦卒中恢復期病人為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組與觀察組。對照組47例，男28例，女19例；年齡 47～59（56.15±8.26） 歲；病程 35-50（44.71±5.24）0 ；腦萃中部位：基底節區24例，顳葉區13例，額葉區10例；病情程度：輕度13例，中度22例，重度12例。觀察組47例，男30例，女17例；年齡 48～57（55.60±6.51） 歲；病程 37～54 （43.67±5.68）d ；腦率中部位：基底節區26例，顳葉區12例，額葉區9例；病情程度：輕度15例，中度20例，重度12例。兩組年齡、性別、病程、腦卒中部位、病情程度比較，差異均無統計學意義（ Pgt;0.05 。本研究經新泰市中醫醫院倫理委員會批準（No.倫審2022-3）。

1.2 診斷標準

西醫診斷參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南（2018）》4中關于缺血性腦卒中恢復期的診斷標準；中醫診斷及辨證參照《中國腦梗死中西醫結合診治指南（2017）》5中關于“中風病（中經絡）-痰瘀阻絡證\"的診斷標準。

1.3 納人標準

符合上述診斷及辨證標準，且美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分 gt;4 分；經 CYP2C19^?2. ^?3 位點基因檢測，篩選為突變雜合型，即CYP2C19基因中代謝型；治療前2周未采用其他療法（如針灸、艾灸、電療等）；年齡 40～60 歲；簽署知情同意書者。

1.4 排除標準

影像學診斷為大面積缺血性腦卒中或其他要害部位的重癥缺血性腦卒中；處于昏迷或失語狀態，有認知障礙，無法詳細記錄臨床數據者；心源性、夾層等原因引起的缺血性腦卒中；伴有嚴重的心、肝、腎等原發性疾病者；有出血傾向，不能耐受本研究藥物治療者；其他原因無法完成隨訪者。

1.5 治療方法

1.5.1 基因篩查

本研究采用DNA熒光探針法檢測CYP2C19等位基因的*2G681A和*3G636A兩個位點。采集病人的口腔上皮拭子，加入CYP2C19基因多態性檢測試劑（重慶京因生物科技有限責任公司，批號2005004），進行聚合酶鏈式反應（PCR）擴增，提取DNA，通過DNA探針雜交，由紫外-熒光分析系統測定基因型，判讀為 ^?2 GA; O^?3GG 或*2：GG; O^?3GA 的突變雜合型。

1.5.2 對照組

給予常規西藥，進行改善腦細胞代謝、營養神經等神經功能恢復治療及對癥治療高血壓、高血糖、高脂血癥等癥；口服阿司匹林 100mg/d 和氯吡格雷 75mg/d 進行雙聯抗血小板聚集治療。

1.5.3 觀察組

在對照組基礎上加服醒腦通栓丸治療，醒腦通栓丸為院內制劑，獲山東省藥監局備案（魯藥制字Z09080011），其藥物組成：天麻、膽南星、石菖蒲、天竺黃、川芎、當歸、姜黃、三棱、莪術、雞血藤、地龍、僵蠶、桑枝、稀簽草、葛根、牛膝、黃芪、杜仲、續斷等19味中藥，每包 6g 。服用方法：溫水送服，每次1包，分早、中、晚3次服用，存在吞咽障礙的病人，將丸藥粉碎，加50mL 溫水混成勻漿后鼻飼。兩組均連續治療20周，治療后隨訪1次。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫證候積分

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》7制定中醫證候評分標準，對兩組治療前后的5項主證、6項次證和3項舌脈證進行積分。根據證候的輕重程度，主證每項賦0、2、4、6分；次證每項賦0、1、2、3分；舌脈證按證候的有無，每項賦1分或0分；上述各項積分之和即為中醫證候積分。

1.6.2神經功能和日常生活能力評分

采用NIHSS量表和改良BartheI指數量表，分別對治療前后的神經功能缺損情況和日常生活能力進行賦分評估。

1.6.3 抗血小板聚集指標

采用光比濁法對治療前后的二磷酸腺苷（ADP）誘導血小板聚集率進行檢測，采用血栓彈力圖試驗對治療前后的血凝塊大小（MA）和ADP抑制率進行檢測。

1.6.4血液流變學指標

采用壓力傳感式自動血液流變儀對治療前后的全血高切黏度、低切黏度及血漿黏度進行檢測。

1.6.5 凝血指標

采用散射比濁法對治療前后的活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、D-二聚體（DD）水平進行檢測。

1.7 療效標準

證候積分減少率 （%）=1 （治療前積分一治療后積分）/治療前積分 ]×100% 。顯效：治療后中醫證候積分減少率 55%～lt;80% ；有效：治療后中醫證候積分減少率 20%～lt;55% ；無效：治療后中醫證候積分減少率 ∠ 20% 。總有效率 °leddash （顯效例數 + 有效例數）/總例數 x 100% 。

1.8 統計學處理

采用SPSS22.0軟件進行數據分析。符合正態分布的定量資料以均數 ± 標準差 表示，采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。定性資料以例數、百分比 （% ）表示，采用 χ² 檢驗。以 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1 兩組中醫證候積分比較

治療前，兩組中醫證候積分比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05） 。治療后，兩組中醫證候積分均顯著降低，且觀察組的改善幅度較對照組更加顯著，差異有統計學意義（ Plt;0.05 。詳見表1。

表1兩組中醫證候積分比較 單位：分

2.2 兩組中醫證候療效比較

觀察組中醫證候療效的總有效率為 95.74%（45/47） 明顯高于對照組的 78.72% （37/47），差異有統計學意義（ Plt;0.05 ）。詳見表2。

表2兩組中醫證候療效比較 單位：例 （%）

注：兩組總有效率比較， χ²=6.114，P=0.013 □

2.3兩組神經功能、日常生活能力比較

治療前，兩組NIHSS評分、改良Barthel指數評分比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ）。治療后，兩組NIHSS評分顯著降低，改良Barthel指數評分顯著增加，且觀察組的改善幅度比對照組更加顯著，差異均有統計學意義（ Plt;0.05 ）。詳見表3。

表3兩組治療前后神經功能和日常生活能力比較（x士s）

單位：分

2.4兩組抗血小板聚集指標比較

治療前，兩組ADP誘導血小板聚集率、MA、ADP抑制率比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05） 。治療后，兩組ADP誘導血小板聚集率和MA顯著降低，ADP抑制率顯著增加，且觀察組的改善幅度比對照組更加顯著，差異均有統計學意義（ Plt;0.05） 。詳見表4。

2.5 兩組血液流變學指標比較

治療前，兩組全血高切黏度、全血低切黏度、血漿 黏度比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05） 。治療后，兩 組全血高切黏度、全血低切黏度和血漿黏度均顯著降低，且觀察組的改善幅度比對照組更加顯著，差異均有統計學意義（ Plt;0.05） 。詳見表5。

2.6 兩組凝血指標比較

治療前，兩組APTT、PT、D-D水平比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05） 。治療后，兩組APTT和PT均顯著增加，D-D水平顯著降低，且觀察組的改善幅度比對照組更加顯著，差異均有統計學意義（ Plt;0.05） 。詳見表6。

表4兩組抗血小板聚集指標比較

表5兩組血液流變學指標比較 單位： mPa?s

表6兩組凝血指標比較

3討論

據《中國衛生健康統計年鑒-2022》， 97.30% 的缺血性腦卒中出院病人為中老年人群，隨著年齡的增加，該人群的循環系統功能已衰退，加上大部分人長期受“三高病”所累，極易誘發腦血管病變，導致發病[8；其主要病理環節為血管的局部炎癥反應或內皮損傷，使血液中血小板在局部聚集，觸發“凝血瀑布\"而形成血栓，引起局部供血障礙，導致相關腦組織處于缺血、缺氧損傷中，繼而造成病人的神經功能缺損。因此，抑制血小板聚集（抗血小板），干擾凝血連鎖反應，改善血液高凝狀態，成為藥物預防腦卒中復發的重要方法。CYP2C19*2、 ^?3 基因位點是缺血性腦卒中發病的易感基因，為缺血性腦卒中不良預后的獨立危險因素，使動脈粥樣硬化風險增高3.75倍，腦卒中發生的風險顯著增高[9。本研究中的病人為CYP2C19基因中代謝型，氯吡格雷的活化效率相對較低，對ADP的抑制不充分，未被抑制的ADP又會介導血小板聚集，激活其促凝活性，啟動凝血反應，使血液處于高凝狀態，誘導血栓形成。基于上述機制，本研究選取抗血小板聚集、血流變、凝血等指標，探討醒腦通栓丸干預凝血進程，預防血栓形成的可能路徑。

腦為髓海，又為元神之府，其中遍布網絡交錯的絡脈，通過津血滲灌，充養腦髓，維系神機功能。中醫將缺血性腦卒中歸于“中風病\"范疇，病位在腦，痰瘀阻絡是其重要致病因素。生理上，津血同源，皆為水谷精微所化，以絡脈為通道，互相滲化，如張志聰云：“蓋水谷入胃，其津液隨三焦出氣…復滲于孫絡，與孫絡之血和會，變化而赤為血。\"由此可知，津血在生理上的相互化生，必然引起病理上的互相牽累[10]。病理上，津血俱為陰精，易于互結成形，若氣血流暢，津液輸布正常，則無痰以生；若氣血逆亂，津液失于輸布，則凝而為痰；如痰阻腦絡，氣機不暢，血行遲緩，滯而不行，化為血瘀，則由痰生瘀；而瘀阻腦絡，脈道不利，滲化失司，水液停積，聚為痰濁，則由瘀生痰。可見痰瘀纏綿，互為因果，膠結于腦，致髓海失養，神機受損，引發中風諸癥。故及時干預病人的痰瘀阻絡證，對于預防缺血性腦卒中的復發尤為重要。

本研究所用醒腦通栓丸以息風化痰、化瘀通絡為遣藥組方大法。方中天麻、膽南星、石菖蒲、天竺黃合伍可清熱化濕，豁痰開竅，醒神益智，化濕以斷痰生之源，豁痰以暢津血輸布，醒神以開清竅蒙蔽，使痰消絡通；三棱、莪術、地龍、僵蠶合伍可破血逐瘀，消積散結，通絡止痛，破血以滌脈道之瘀濁，消積以散蘊結之積聚，通絡以逐停滯之瘀血，使瘀去脈利；川芎、當歸、姜黃、葛根合伍可活血散瘀，行氣補血，解肌通絡，活血以通血運之流利，行氣以助津血之循行，解肌以舒經絡之緊張，使脈順血暢；黃芪、牛膝、杜仲、續斷合伍可大補氣血，養肝益腎，強筋健骨，補氣血以充盈血脈，養肝腎以攝血生津，強筋骨以運動有力，使氣壯血旺；雞血藤、桑枝、稀簽草合伍可祛風除濕，舒筋活絡，通利關節，祛風濕以止痹通，舒筋絡以防萎軟，利關節以去僵直，使行動靈便，如此諸藥合用則風痰得消，癡去絡通，血榮脈盈，氣貫血脈，推動血行，濡養髓海，使中風諸癥得消。本研究發現，與對照組相比，治療后觀察組的中醫證候積分和中醫證候總有效率均顯著優于對照組，表明醒腦通栓丸可以更有效地干預缺血性腦卒中恢復期的痰瘀阻絡證。

研究表明，石菖蒲、膽南星、天竺黃與天麻共用可降低ADP誘導的細胞鈣水平升高，抑制補體和血小板激活，降低氧化應激，減輕血管攣縮引起的水腫，保護神經細胞[11];三棱與莪術共用可減少血栓素 和前列環素的合成，降低血小板的促凝作用；僵蠶與地龍共用可抑制FⅡ及FXa的活性，促進纖維蛋白的溶解，降低D-D水平，預防血栓形成[2]；川芎與當歸共用可調節代謝和免疫，促進紅細胞生成，降低全血黏度，延長APTT和PT時間；葛根與姜黃共用可擴張腦血管，升高抗凝蛋白ATII[13];黃芪與牛膝共用可減少腦組織中參與調節水運輸的血清水通道蛋白4（AQP4）的表達，減輕缺血、缺氧環境下的腦水腫；杜仲與續斷共用可保持凝血纖溶系統平衡，改善血栓前狀態，增加腦組織的血流灌注[14]；雞血藤、稀簽草與桑枝共用可促進局部皮膚、肌肉微循環，調節肌張力，緩解關節攣縮，調節運動功能[15]。本研究發現，與對照組相比，治療后觀察組的神經功能、日常生活能力、抗血小板聚集、血流變和凝血等指標均顯著優于對照組；由此推測醒腦通栓丸可能通過抑制ADP誘導的血小板聚集，削弱血小板的促凝活性，激活纖溶系統，促進纖維蛋白降解，延宕內源性和外源性凝血進程，降低血栓形成風險；還能降低全血黏度，減少血流阻力，加快血流速度，改善腦組織的缺血、缺氧狀態，修復神經功能。

綜上所述，醒腦通栓丸不僅能有效減輕缺血性腦卒中恢復期的痰瘀阻絡證；還能在CYP2C19基因中代謝型的病人中抑制ADP誘導的血小板聚集，干預凝血進程，降低全血黏度，改善腦部供血，修復神經功能，療效確切，具有一定臨床應用價值。

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（本文編輯鄒麗）