靜脈溶栓后經皮冠狀動脈介入治療急性ST段抬高型心肌梗死的有效性和安全性

TheEffcacyandSafetyofPClafterIntravenousThrombolysisinPatientswithAcuteSTsegmentElevationMyocardialInfarction

WUZhenlin1，ZHAO Hanjun，GUANCaixia1，SUN Meiju1，YU Xiuxian1，LI Zhen1，SHANGGUANChaohui'，JINQiqiang1，

ZHANG Chunli1， ZHANG Tiantian1

1.opsspitalnfen4iinaail：83@qo;uispitalnesedf

Medical

KeywordsacuteSgmntelevtiomycadalinfarctio;prutaesroaryinteeti;itravenoustoblysis;ctplase

急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是臨床上較常見的危急重癥中的一種，主要是由于血栓堵塞局部冠狀動脈，使得血供急劇減少，長時間的缺血缺氧導致相應的心肌發生壞死，致死率較高[15]。實現冠狀動脈血管的早期再通對STEMI病人至關重要[67]，這樣可以使心肌細胞更快更早的獲得血液灌注，最大限度地減少心肌梗死的面積，降低死亡率[8-10]。急診經皮冠狀動脈介人（PCI）治療是臨床上治療STEMI的首選方式，但由于設備、人員等條件的限制，部分地區無法行急診PCI，且PCI術后常發生無或慢復流，導致心肌無法得到有效再灌注[1115]。靜脈溶栓聯合PCI術可以優勢互補，提高再灌注率。有研究認為靜脈溶栓后快速跟進

PCI可能會增加病人病死率和冠狀動脈再梗死率，臨床對于溶栓后快速跟進PCI治療的安全性自前還有爭議。本研究進一步探討靜脈溶栓后快速跟進PCI治療STEMI的有效性與安全性。現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2022年1月一2023年2月曲沃縣人民醫院收治的91例STEMI病人的臨床資料進行分析比較，并分為對照組（47例）與觀察組（44例）。對照組，男27例，女20例；年齡 33-80（57.80±10.52 歲；靜脈溶栓至進行PCI的平均間隔時間為 51min ；發病至入院時間 （4.33±1.37）h ；合并高血壓22例，糖尿病24例；前壁梗死17例，后壁梗死8例，側壁梗死6例，下壁梗死11例，兩處以上梗死5例。觀察組，男23例，女21例；年齡30～79（56.76±11.32）歲；靜脈溶栓至進行PCI的平均間隔時間為 55min ；發病至入院時間（ 4.27± 1.26）h；合并高血壓18例，糖尿病15例前壁梗死17例，后壁梗死9例，側壁梗死7例，下壁梗死8例，兩處以上梗死3例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ），具有可比性。本研究經曲沃縣人民醫院倫理委員會審批（No.2019-EC-022）。

1.2納入與排除標準

納入標準：符合STEMI的診斷標準；病人及其家屬均簽署知情同意書接受治療；病人無溶栓禁忌證或造影劑過敏史；入院時間距離持續性胸痛發病時間lt;6h；具備靜脈溶栓適應證。排除標準：心源性休克、合并嚴重肺部感染、肝腎疾病、精神障礙、妊娠或哺乳期婦女。

1.3 治療方法

兩組入院后均保持絕對臥床、吸氧、口服雙聯抗血小板負荷量治療，密切監測生命體征，同時使用Centuryclot凝血和血小板功能分析儀［世紀億康（天津）醫療科技發展有限公司]監測凝血酶生成時間（ACT），纖維蛋白聚合速率（CR）和血小板功能（PF），根據數值給予普通肝素 60∪/kg （最大劑量不超過4000U）靜脈注射。

對照組入院2h內進行直接PCI治療：病人術前嚼服 300mg 的阿司匹林和 180mg 的替格瑞洛，控制收縮壓 90～140mmHg ，并密切監測病人血壓情況。手術過程中，使用 1% 利多卡因局部麻醉后，經皮穿刺法將6F動脈鞘管插入病人的橈動脈，根據凝血和血小板功能檢測結果，給予適量肝素注人橈動脈，在專用泥鰍導絲引導下沿鞘管送入造影導管至冠狀動脈開口，通過造影導管注射造影劑確定梗死血管的具體情況，加用適量的肝素，更換介人導管，沿導管送人工作導絲至病變血管遠端，在血管病變處進行球囊擴張，最后實施經皮冠狀動脈腔內成形術和（或）冠狀動脈支架置入術。術后給予病人服用 100mg 阿司匹林、每日1次和90mg 替格瑞洛、每日2次。

觀察組先行靜脈溶栓治療：應用rTNK-tPA（廣州銘康生物工程有限公司，國藥準字S2015001，規格：每支 治療，使用 3mL 無菌注射用水溶解后，通過彈丸式靜脈注射的方式給藥，注射時間控制在 5～10its 。靜脈溶栓后2h內快速跟進PCI術：具體方法同上。PCI術后再次復查凝血和血小板功能。

1.4 觀察指標

1）術后2h胸痛緩解情況；2）術后2h心電圖ST段回落情況（術后2hST段是否回落 250% ）；3）血管再通率：心肌梗死溶栓治療實驗（TIMI）血流分級 2～3 級定義為血管再通；4）心功能的恢復情況：治療前與術后6個月左室收縮末期內徑（leftventricularend-systolicdiameter，LVESD）、左室舒張末期內徑（leftventricularenddiastolicdiameter，LVEDD）和左室射血分數（leftventricularejectionfraction，LVEF）;5）心肌損傷程度：治療前與術后3d肌酸激酶同工酶（CK-MB）、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）的變化；6）并發癥發生率，即心源性死亡、急性左心衰竭、再發心肌梗死、心律失常、梗死后心絞痛、出血發生率。

1.5 統計學處理

采用SPSS27.0軟件進行數據分析。符合正態分布的定量資料以均數士標準差 表示，采用t檢驗。定性資料以例數、百分比 （% 表示，采用 χ² 檢驗或Fisher確切概率法。以 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組臨床癥狀及體征改善情況比較

治療后，觀察組胸痛緩解率、ST段回落率高于觀察組，差異有統計學意義（ Plt;0.05 。詳見表1。

表1兩組臨床癥狀及體征改善情況比較單位：例 （%）

2.2 兩組心肌損傷程度比較

治療前，觀察組與對照組CK-MB、NT-proBNP比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05） 。術后3d，兩組血清CK-MB、NT-proBNP水平均較術前降低，且觀察組低于對照組（ Plt;0.05 ）。詳見表2。

表2兩組治療前后心肌損傷標志物比較

2.3 兩組治療前后心功能指標比較

術后6個月，兩組LVEF均較術前升高，且觀察組高于對照組；兩組LVEDD、LVESD均較術前降低，且觀察組低于對照組（ Plt;0.05 。詳見表3。

表3兩組治療前后心功能指標的比較

2.4 兩組不良反應發生率比較

觀察組在住院期間發生梗死后心絞痛1例，心臟不良事件總發生率為 2.27%（1/44） ；對照組在住院期間發生心源性死亡1例、急性左心衰竭1例、再發心肌梗死1例，梗死后心絞痛1例，心臟不良事件總發生率為 10.64%（5/47） 。觀察組不良事件發生率明顯低于對照組，但無統計學意義（ P=0.436 。詳見表4。

表4兩組不良反應總發生率比較

單位：例（%）

3討論

STEMI病人缺血心肌若未能得到早期再灌注，會使心肌細胞產生不可逆的損害，冠狀動脈因血栓導致血流中斷 30min ，心肌就會出現壞死，缺血心肌若 內未能達到再灌注，心肌細胞壞死情況將會累及到心肌全層，若8h內未得到再灌注治療，心肌細胞將會完全壞死，致死率較高[1]。2021—2023年國家醫療質量安全十大改進目標，連續3年居于首位的即提高STEMI的再灌注治療率，因此，梗死的相關血管越早得以開通，能夠挽救的心肌細胞就越多，對病人早期臨床癥狀的緩解、遠期心功能等方面的改善以及降低不良事件的發生率等方面都將會有較大獲益。

急診PCI能夠早期快速開通梗死相關血管，縮短病人進入醫院大門至介入手術導絲通過病變處的時間（D-to-W）時間，促進罪犯血管血運重建，使得罪犯血管快速恢復血流灌注，但有研究表明PCI療法并未顯著降低STEMI病人的病死率[1]。首先是因為PCI對設備、經濟、技術等方面的要求較高，普通基層醫療單位無法開展，需要將病人轉運至有能力行PCI的醫院，這就有可能導致錯過搶救病人的黃金時間；其次，有一部分病人經PCI開通血管后出現無或慢復流現象，且其中約 50% 左右的無或慢復流不可逆轉，無或慢復流嚴重影響了缺血心肌的再灌注，進一步影響了病人的預后，極大地增加了急性STEMI病人術后發生主要心血管不良事件的風險。無或慢復流可能與缺血相關損傷、缺血再灌注相關損傷、遠端血栓栓塞及個體易感等因素導致的微循環阻塞或功能障礙有關。此外，部分病人的冠狀動脈內血栓負荷比較嚴重，急診PCI雖然能在短時間內迅速開通血管，但在操作過程中由于機械手段可能會產生含有斑塊及血栓成分的栓子，栓子脫落后隨血液循環栓塞至遠端微循環中，引起微循環栓塞。同時，脫落的栓子會刺激毛細血管收縮，引發微循環系統的高凝狀態。所以，減輕血栓負荷，緩解遠端微循環阻塞是改善急診PCI后無或慢復流的主要研究方向。血栓抽吸雖然是減輕血栓負荷的一種方式，但在其操作過程中有可能將破碎的小栓子或小斑塊推向冠狀動脈遠端，造成微循環栓塞，這樣雖然病變部位造影上實現了再血管化，但不是真正意義上的再灌注，而且負壓抽吸也會對血管內皮造成炎性損傷，造成內皮功能紊亂以及微血管痙攣。冠狀動脈內逆向溶栓是經導絲在血栓體尾部注射溶栓劑，緩慢分次推注，確保溶栓劑與血栓充分接觸，從尾部向前端逆血流方向溶栓，這樣可以避免傳統正向溶栓中可能發生的將未完全溶解的血栓隨血流方向堵塞至遠端血管，造成微血管栓塞的風險，也可以改善正向溶栓時藥物隨血流沖擊稀釋導致的溶栓效果不佳。不過，冠狀動脈溶栓仍未解決PCI術可能會錯過搶救時機的問題，如果STEMI病人早期沒有條件及時到有能力行PCI的醫院就診，缺血心肌細胞不可逆的持續壞死，后期的PCI加冠狀動脈內逆向溶栓也無法有很好的效果[17]。對STEMI病人的救治最關鍵是盡早對血管進行再灌注，實現血流再通，盡早挽救瀕死的心肌細胞。我國不同地區之前醫療水平存在較大差異，有能力實施急診PCI的醫療機構數量有限，而且還有交通等很多因素影響轉運PCI的可行性和效果，尤其是農村地區，由于各種條件限制，預計到達醫院時間超過了急診PCI的時間窗。在急性心肌梗死早期迅速開通血管極為重要，一旦超過時間窗，直接PCI也無法有效地恢復心肌再灌注，很難達到遠期預后的改善。

急診PCI前使用靜脈溶栓可實施性強，基層醫院即可以第一時間注射溶栓藥，且避免了PCI術中可能出現的突發情況的延誤，例如病人血管遷曲導致穿刺困難，若未進行早期溶栓，直接進行PCI可能會耽誤病人的最佳搶救時間。而且，溶栓藥物可有效減輕血栓負荷，且在血栓附近和血流下游微循環內保持一定的藥物濃度，持續溶解、松動纖維蛋白網絡，減少血流下游微循環栓塞，以達到緩解無或慢復流的效果。Fazel等[18]系統回顧了STEMI不同灌注策略的實驗，并使用多元網絡薈萃分析比較了這些策略的結果，結果表明，溶栓后早期PCI的兩種策略中，溶栓介入序貫療法（溶栓到PCI時間間隔 gt;2h 比易化PCI（溶栓到PCI時間間隔 lt;2h ）不良結果的發生率更低，易化PCI即溶栓后立即送往有急診PCI能力的醫院行介人干預，顱內出血、死亡等不良事件的風險增加。

靜脈溶栓與PCI間隔時間的限制主要是為了規避出血等不良事件發生的風險，改善病人預后，但這另一方面也增加了醫務工作者對STEMI病人治療方式選擇的顧慮：對于來就診的STEMI病人，如果有條件實行快速PCI，則可以聯合導管室快速響應，行快速PCI;如果沒有條件實行PCI，則需要考慮轉院，一般來說，如果2h內可以到達有能力行PCI的醫院，則直接轉院，到達醫院后直接PCI，如果2h內無法到達，則先行靜脈溶栓治療，然后轉院，這樣等到達醫院后由于在 的時間窗內可直接行PCI。后一種處理方式確實可以提高STEMI病人的再灌注率，且靜脈溶栓加PCI治療也有很好的療效和安全性。但前一種處理方式有其弊端，即在轉院途中，心肌細胞的缺血仍在持續，持續缺血又會導致心肌細胞壞死，這種損傷是不可逆的，這可能錯過搶救病人的最佳時機，而且對于入院即行急診PCI而言，手術前的準備時間也是在消耗STEMI病人的心肌和生命。心肌缺血首先會影響心內膜下區域，該區域的組織在細胞失去血液供應的 15～ 30min 便開始死亡，死亡的組織周圍會出現缺血的區域，該區域又有可能在 內發展為全層跨壁梗死，治療距發病時間越短，血管再通率和安全性越高，其最佳治療時機是在起病后6h以內[2]。王長亮等[19]通過對比溶栓后快速跟進PCI與直接PCI對STEMI病人術后心室重構及心功能后發現，溶栓后快速跟進PCI對心功能的改善更為顯著，且未增加病人病死率。岳磊等2分析了溶栓后快速跟進PCI在老年急性STEMI病人中的應用效果，發現溶栓后快速跟進PCI可以使病人的心功能得到改善，且降低了心臟不良事件的發生率。近年來，隨著提高STEMI病人的再灌注率越來越受到重視，溶栓后快速跟進PCI也得到越來越多的嘗試。對于STEMI病人的救治，必須在保證有效性、安全性的前提下將時間放在首要的位置，本研究探究靜脈溶栓后快速跟進PCI（溶栓到PCI時間間隔lt;2h）治療的有效性和安全性，以期對于STEMI病人的治療可以入院即行靜脈溶栓，后期無論是快速跟進PCI還是擇期或轉運PCI都不會影響病人的預后，且不增加出血風險，為以后改進STEMI病人的治療方式提供借鑒。

本研究結果表明，靜脈溶栓后快速跟進PCI治療胸痛緩解率、心電圖ST段回落率（回落 250% ）血管再通率均高于對照組，可能是靜脈溶栓更早地開通了梗死動脈血管，再經過PCI手術，使得病人心肌再灌注水平進一步提高，更好地改善了病人預后。兩組血清CK-MB、NT-proBNP水平均較術前降低，且觀察組低于對照組，提示PCI術可以減輕STEMI病人的心肌損傷程度，而靜脈溶栓后快速跟進PCI效果更好，可能是由于前期靜脈溶栓使心肌梗死與血管再通的時間有效縮短，使心肌細胞得到了更好的恢復。兩組LVEF均較術前升高，且觀察組高于對照組；兩組LVEDD、LVESD均較術前降低，且觀察組低于對照組。說明靜脈溶栓后快速跟進PCI和直接PCI均能有效促使心肌再灌注，緩解心室重構，改善病人的心臟功能，且靜脈溶栓后快速跟進PCI效果更好，可能是因為PCI術前靜脈溶栓可以溶解冠狀動脈內微小的血栓，恢復部分梗死區心肌血流，而直接PCI相對滯后，靜脈溶栓后快速跟進PCI更易使病人心肌梗死溶栓治療達到血流3級，從而更好地保護心臟功能。兩組心源性死亡、急性左心衰竭、再梗死等不良事件發生率比較，靜脈溶栓后快速跟進PCI均低于直接PCI，提示溶栓后快速跟進PCI未增加病人病死率和再梗死率。本研究并未出現Fazel等[18]提到的不良事件風險增加。原因可能是因為早期的溶栓藥物選擇性差、使用劑量大、半衰期長、抗血小板治療不規范，使得其在抗缺血獲益以及出血風險方面均表現欠佳，雖然血栓負荷減輕，但出血風險增加，也會過度激活血小板凝聚，造成血管再次閉塞。本研究中使用的第3代溶栓藥物rhTNK-tPA有以下5方面的優勢：1）特異性強，出血風險低。對于纖維蛋白有較強的選擇性，能夠特異性的作用在冠狀動脈內血栓表面，直接滲透至血栓內部，加快血栓溶解，同時，由于rhTNK-tPA特異性強，進入人體后不會影響纖溶系統與凝血系統，降低了出血風險；2）血管再通率高。替奈普酶（TNK-tPA）與纖維蛋白原結合后處于活化狀態，可以迅速轉化生成纖溶酶，加速血塊溶解，促進血管開通，迅速恢復心肌血供，縮小心肌梗死區域，進而緩解病人心肌損傷，改善心功能；3）可快速施行。rhTNK-tPA單次靜脈注射的給藥，方便快捷，適合轉運病人，縮短靜脈溶栓至股動脈穿刺時間，促進溶栓治療快速進行，且對較久的血栓溶解更強;4）起效快。TNK-tPA具備更強的血栓溶解功能，對富含血小板的血栓效果更明顯，其他溶栓劑 90min 方能實現的血流分級Ⅲ級血流量，予TNK-tPA溶栓于1h便可實現[21]；5）老年人適用。半量 8mg rhTNK-tPA彈丸式靜脈推注溶栓在老年（ 60～lt;75 歲）STEMI病人，可獲得相同的冠狀動脈再通率，同時能降低溶栓后小、微出血事件及消化道出血事件的發生率[21]。Bawaskar等[22]比較了STEMI病人使用 0.5mg/kg 替奈普酶（rhTNK-tPA）與150萬單位尿激酶靜脈溶栓的療效，證實rhTNK-tPA較尿激酶具有更好的溶栓效果和更低的出血風險。研究發現，對比阿替普酶，使用替奈普酶后腦出血發生率顯著降低，表明替奈普酶較阿替普酶更為安全，且替奈普酶可單次靜脈注射，提高了溶栓治療的效率[23]。Wang等[24研究比較了亞洲人群中國產替奈普酶rhTNK-tPA與阿替普酶在急性缺血性腦血管事件中有效性及安全性，該研究納入了53個醫學中心的1430例病人，并將其隨機分配進行國產替奈普酶rhTNK-tPA（716例）或阿替普酶（714例）治療，結果發現國產替奈普酶rTNK-tPA的治療效果與安全性不劣于阿替普酶，說明國產替奈普酶rhTNK-tPA正在挑戰阿替普酶的傳統地位。

除了溶栓藥物的選擇，靜脈溶栓后快速跟進PCI治療的過程中，對STEMI病人凝血和血小板功能的監測也是不可忽視的重要環節。傳統的凝血時間檢查需30～60min 出結果，耗時較長，且不能完全反映血小板功能，缺乏術中實時指導意義。本研究采用的Centuryclot凝血和血小板功能分析儀可以快速準確監測ACT、CR和PF等多項參數，可以反映凝血系統激活、纖維蛋白凝膠形成、凝血收縮及纖維蛋白溶解等多種抗凝效果的信息，從而精準化指導肝素等抗凝藥物的使用，極大地規避了出血風險。Wijeysundera等[25]對1235例病人溶栓后的早期PCI治療結果進行薈萃分析，結果顯示，溶栓后早期PCI治療與對照組相比，死亡率與再梗死率均明顯降低，與此同時腦卒中和出血風險并無提高，還有研究發現溶栓后PCI與直接PCI相比，并沒有增加出血風險，而且心肌和心外膜灌注水平更高[26]。

綜上所述，rhTNK-tPA溶栓后快速跟進PCI可以更早地對血管完成再灌注，極大程度地挽救瀕死心肌，對病人的預后有積極的作用，且不會增加出血等不良事件發生的風險。本研究不足之處：研究終點的觀察缺乏關于微循環指標的監測，需進一步的完善；此外本研究隨訪時間短，研究樣本量小，其安全性和有效性只能在更大樣本量的試驗中得到證實。

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（本文編輯鄒麗）