基于網絡藥理學和分子對接探討大承氣湯治療腦出血的作用機制

摘要目的：基于網絡藥理學和分子對接探討大承氣湯治療腦出血的作用機制。方法：采用人工文本挖掘方法收集大承氣湯入血成分，進一步評價入血成分的藥理學參數及安全性。使用PubChem數據庫收集大承氣湯入血成分作用靶點。基因本體（GO）富集分析及京都基因和基因組百科全書（KEGG）通路富集分析大承氣湯抗腦出血（ICH）的潛在機制。使用分子對接驗證大承氣湯入血成分與抗ICH靶點的相互作用。結果：共獲得大承氣湯個入血成分，其中，大黃素、大黃酸、大黃酚、蘆薈大黃素、橙皮苷、柚皮苷、厚樸酚、和厚樸酚這8種成分是本方的中藥質量標志物。大承氣湯入血成分共有94個治療ICH的靶點，柚皮苷、大黃素、橙皮苷、橙皮、和厚樸酚與厚樸酚是治療ICH的主要活性成分。大承氣湯入血成分可調控多種ICH發生、發展的病理生理學過程，如神經炎癥相關通路、血管發生相關通路、阿爾茨海默病（hsa05010）與神經元死亡相關通路，其中靶向神經炎癥是大承氣湯治療ICH的關鍵機制。柚皮苷、大黃素、橙皮苷、和厚樸酚、橙皮素為靶向神經炎癥的主要入血成分。此外，大承氣湯不僅對ICH急性、亞急性期起到治療作用，還能影響Aβ、Tau病理學、改善恢復期ICH繼發性認知功能障礙。結論：大承氣湯11個入血成分具有良好的藥理學參數與較高的安全性，治療ICH的主要入血成分是柚皮苷、大黃素、橙皮苷、橙皮素、和厚樸酚與厚樸酚，主要機制涉及小膠質細胞介導的神經炎癥。

關鍵詞腦出血：神經炎癥：入血成分：認知功能障礙：中藥質量標志物

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.17.006

TheMechanismofDachengqiDecoctioninteTreatmentofIntracerebralHemorhageBasedonNetworkPhamacologyandMolecula Docking DUAN Yang1，LONG Miaoqing1，WANGYi，CHENG Xueqin1，YANYizhi，JIANG Yichen1，LINL，ZENGPeng

1.HengyangMedicalColege，UniverstyofSouthChina，Hengyang42101，Hunan，China;2.Hubei UniversityofChineseMedicine Wuhan430065，Hubei，China

CorrespondingAuthor ZENG Peng，E-mail：zengp @ usc.edu.cr

AbstractObectiveBasednetworkpharmacologyandmoleculardocingthemechanismofachengqiDecoctioninthetreatmentof intracerebralmoeC）splodMeosoenteriompoentsofDacngiDecoctiorecolctedti textminingmethodtoevaluatethepharmacologicalparametersandsafetyofthebloodenteringcomponents.Theactiontargetsofthe blood-enteringcomponentsofDachengqiDecoctionwerecolectedusingthePubChemdatabase.Geneontology（GO）enrichment analysisandKyotoEncyclopediaofGenesandGenomes（KEGG）pathwayenrichmentanalysiswereconductedtoexplorethepotential mechanismofDachengqiDecoctioninresistingICHTheinteractionbetweenthebloodenteringcomponentsofDachengqiDecoctionand theantiCHtagetsasverfiedymoleclardockingResulsAtotalof1bloodenteringomponentsofDachengiDecotionwere obtaied theQmarkersfthisfolareere9getsforeatingineoodteinomoetsofacheiDecoctoin emodinespidinspetioioldoiectiedieforeatfe componentsofDachengqiDecoctioncouldregulatevariouspathophysiologicalprocessesoftheoccurenceanddevelopmentofICH， suchasneuroiflamatioelatedataysngiogeesiselatedpathasndpatayrelatedtozmersdiseaseh） andneuronaldeathmongthemtargetingneuroinflammationwastekeymechanismofDachenqiDecoctioninthereatmentof. Naringinidtsi DachengqiDecoctionnotonlyshowedthrapeuticefectduringtheacuteandsubacutestagesofICHbutalsocouldinfluncethe pathologyof Aβ andTau，and improve thesecondarycognitivedysfunctionof ICHintherecovery stage.Conclusion：The11 bloodenteringcomponentsofDachengqiDecoctionshowedbeterpharmacologicalparametersandhighsafetyThemainbloodentering componentsfotiinspispetiidii microqlialcell-mediatedneuroinflammation.

Keywordsintracerebral hemorrhage;neuroinflammation;blood-enteringcomponents;cognitivedysfunction;Q-Marker

腦出血（intracerebralhemorrhage，ICH）是預后較差、發病率和死亡率較高的腦卒中亞型之一[1]。全球范圍內ICH占所有腦卒中的 10%～15% ，我國ICH發生率高達 27%～51% ，遠遠高于世界平均水平[2]。ICH所致腦損傷分為原發性和繼發性腦損傷[1]。目前，減少血腫擴大或ICH繼發性損傷藥物治療效果差強人意[3]。因此尋找有效、安全的ICH治療藥物對減少ICH致殘率、提高病人生活質量具有重要意義。

ICH屬中醫學“中風病\"范疇，其基本病機為臟腑功能失調，陰陽失衡，氣血逆亂，上犯于腦，絡破血溢于腦脈之外，重癥者可閉塞清竅，蒙蔽神明[4]。以王永炎5為代表的采用通腑化痰治療急性期腦卒中的學派影響深遠。化痰通腑法作為中醫學治療急性腦卒中的重要方法之一，下可通腑祛痰、行氣瀉濁，上可醒腦開竅、復明神機，及時截扭病勢，減緩病情。應用通腑法治療ICH時最常用的方劑是承氣湯類方，尤以大承氣湯（Dachengqidecoction，DCQD）為最常見[67]。大承氣湯出自漢代張仲景的《傷寒論》，由大黃、厚樸、枳實、芒硝4味藥組成。臨床前研究也表明，大承氣湯通過靶向核因子E2相關因子2（Nrf2）介導的信號通路[8]，調節小膠質細胞的數量、形態和功能，從而改善ICH后神經功能缺損[9-10]。目前，基于大承氣湯入血成分探討其治療ICH機制的研究較少。因此，本研究旨在基于入血成分探討大承氣湯治療ICH的活性成分及潛在機制。

1資料與方法

1.1大承氣湯入血成分的篩選

入血成分是中藥/復方治療疾病的生物活性成分。本研究采用文本挖掘方法收集大承氣湯入血成分。在PubMed數據庫檢索“DaChengQiDecoction\"（截至2023年11月15日），匯總包含大承氣湯入血成分的文獻并進行統計分析。在有機小分子生物活性（PubChem）數據庫（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）檢索大承氣湯人血成分的PubChemCID、IsomericSMILES號、分子量等。

1.2入血成分藥理學參數評價

使用ADMETlab2.0數據庫（https：//admetmesh.scbdd.com/）評價其藥理學參數，包括LipinskiRule、PfizerRule與GSKRule。符合LipinskiRule的化合物具有良好的口服生物利用度。違反PfizerRule的化合物具有潛在的毒性。滿足GSKRule的化合物具有更好的ADMET特征。類藥性（drug-ikenessweight）指化合物與已知藥物的相似性，由ETCM數據庫（http：：/www.tcmip.cn/ETCM/）獲取。

1.3大承氣湯人血成分的安全性評價

使用ProToxII數據庫（https：//tox-new.charite.de/protox_Ⅱ）評價大承氣湯入血成分的安全性，毒理學參數包括肝毒性、急性口服毒性（LD50， mg/kg 和包括致癌性、免疫毒性、致突變性和細胞毒性在內的多個毒理學終點。ProToxlI將每種化合物的急性毒性分為 1～6 級，分別對應致命、致病、有毒、有害、可能有害和無毒。急性毒性等級大于3級且小于3個陽性毒性終點的化合物被認為是無毒的[11-12]

1.4大承氣湯入血成分作用靶點的收集

從PubChem數據庫的4個部分收集大承氣湯入血成分作用靶點：文獻中的化學-基因共現（chemical-geneco-occurrencesinliterature）、與蛋白質結合的三維結構（proteinbound3-Dstructures）、藥物-基因相互作用（drug-geneinteractions）和生物活性結果（bioassay results）。

1.5大承氣湯治療ICH的靶點及其入血成分

在基因名片（GeneCards）數據庫（https：//wwwgenecards.org/）分別檢索“Intracerebralhemorrhage\"與“Hemorrhagicstroke”，將檢索靶點取交集，交集靶點即為ICH靶點。使用Venny2.1工具將大承氣湯作用靶點與ICH靶點取交集，得到大承氣湯治療ICH的靶點。基于大承氣湯治療ICH的靶點與入血成分作用靶點，進一步計算人血成分抗ICH靶點的數量與Targetratio（抗ICH靶點數量與作用總靶點的比率）。

1.6蛋白質-蛋白質相互作用（PPI）網絡的構建

將目標靶點基因名上傳至STRING12.0數據庫（https：//cn.string-db.org/），設置物種為“Homosapiens\"、置信度Combined_score ?0.4 ，獲得靶點PPI網絡。度值（Degree）為PPI網絡中節點與其他節點的連接數量，本研究將PPI網絡中節點顏色深淺設置為與度值正相關。在Cytoscape3.10.1軟件中使用Cytohubba插件計算PPI網絡中各節點度值，度值排序前20位的靶點定義為核心靶點。

1.7大承氣湯入血成分與抗ICH靶點分子對接

使用LeDock程序[13對大承氣湯入血成分與其抗ICH靶點進行分子對接模擬。受體的蛋白質晶體結構文件下載自RCSBPDB數據庫（https：//www.rcsb.org/），RCSBPDB數據庫中缺少的晶體結構使用AlphaFold2進行在線預測（https：//alphafold.ebi.ac.uk/）。大承氣湯入血成分三維結構文件下載自PubChem數據庫，使用OpenBabel軟件轉換為Mol2格式。

1.8基因本體（GO）富集分析及京都基因和基因組百科全書（KEGG）通路富集分析

使用R包ClusterProfiler進行GO與KEGG富集分析，使用BH法校正 P 值，Adjust Plt;0.05 代表富集條目有統計學意義。富集因子（richfactor）是指富集在條目中的基因數目與該條目中所有基因數量的比率，數值越大表示富集程度越大。通過微生信（http：//wwwbioinformatics.com.cn/）可視化按 P 值排序的前20個GO和KEGG信號通路。

2結果

2.1大承氣湯入血成分

PubMed數據庫中共獲得11個大承氣湯人血成分[1422]（見表1）。蘆薈大黃素、大黃素、橙皮素、柚皮素、大黃酸符合LipinskiRule、PfizerRule與GSKRule，說明這些成分無毒且具有良好的口服生物利用度與ADMET特征（見圖1）。進一步評估入血成分的毒理學參數，所有成分的急性毒性等級均大于3級且小于3個陽性毒性終點，因此大承氣湯所有人血成分均無毒（見圖2）。橙皮苷安全性最高，半數致死量（LD50）為12000mg/kg ，其次為蘆薈大黃素、大黃酚、大黃素、大黃酸、大黃素甲醚（LD50均為 5000mg/kg 。基于PubChem數據庫可靠證據，大黃素作用于250個靶點，其次為柚皮苷（182個靶點）、和厚樸酚（98個靶點）橙皮素（95個靶點）橙皮苷（95個靶點）。除柚皮普外，其余大承氣湯入血成分均有良好的類藥性（類藥性 gt;0.6） ，見圖3。

表1大承氣湯11個入血成分

圖3大承氣湯入血成分類藥性及作用靶點數量

2.2大承氣湯治療ICH的靶點及其入血成分

大承氣湯11個入血成分共有94個抗ICH的靶點（見圖4）。大承氣湯治療ICH的核心靶點為：腫瘤壞死因子（TNF）、白介素（IL）6、蘇氨酸蛋白激酶B1（AKT1）、IL1B、基質金屬蛋白酶（MMP）9、清蛋白（ALB）、CC趨化因子配體（CCL）2、信號傳導與轉錄激活因子（STAT）3、胱天蛋白酶3（CASP3）、IL10、BCL2、TGFB1等，其中，TNF、IL6、AKT1、IL1B度值gt;80（見圖5）。對于核心靶點對應的入血成分，CASP3、過氧化物酶增生激活受體（PPARG）、TNF、IL6、AKT1、IL1B等對應6個以上的大承氣湯入血成分。進一步研究大承氣湯治療ICH的94個靶點對應的入血成分，發現柚皮苷（54個靶點）大黃素（47個靶點）具有最多的治療ICH靶點，其次為橙皮苷（33個靶點）橙皮素（32個靶點）和厚樸酚（27個靶點）與厚樸酚（22個靶點），見圖6。

圖4韋恩圖顯示大承氣湯靶點與ICH靶點的交集

圖6大承氣湯入血成分對應的ICH靶點數量

2.3分子對接檢測大承氣湯入血成分與抗ICH靶點之間的結合能力

大承氣湯11個入血成分具有94個抗ICH靶點，入血成分與抗ICH靶點之間共計有249次分子對接。分子對接結果表明，大多數大承氣湯入血成分與ICH靶點具有中等以上的結合親和力（ 91.97% 的分子對接），驗證了入血成分與ICH靶點之間的直接相互作用（見圖7）。大承氣湯入血成分與其治療ICH的核心靶點具有較好的結合親和力，核心靶點TNF、AKT1、MMP9、ALB、CCL2、STAT3、CASP3、BCL2與其對應的入血成分對接評分如圖8所示。橙皮昔、柚皮昔與TNF的結合親和力最好，結合能分別為一36.78kJ/mol、一35.20kJ/mol;柚皮苷與AKT1結合親和力最佳，結合能為一42.72kJ/mol ；柚皮苷與MMP9結合親和力最佳，結合能為 。橙皮苷最佳構象可與TNF結合形成8個氫鍵，柚皮昔可與AKT1、MMP9結合分別形成9個、10個氫鍵（見圖9）。

圖7大承氣湯入血成分與抗ICH靶點的分子對接評分頻數分布直方圖

圖9 對接最佳構象互作圖

2.4神經炎癥是大承氣湯治療ICH的關鍵機制

大承氣湯94個抗ICH靶點顯著富集在149個KEGG信號通路，富集最顯著的前20個信號通路主要聚焦于神經炎癥相關通路、血管發生相關通路、阿爾茨海默病（hsa05010）與神經元死亡相關通路（見圖10）。大承氣湯調控阿爾茨海默病（hsa05010）通路可能與ICH所致繼發性腦損傷有關。富集最顯著的前20個信號通路中有10個信號通路與神經炎癥密切相關，包括TNF信號通路（hsa04668）細胞因子-細胞因子受體相互作用（hsa04060）IL-17信號通路（hsa04657）趨化因子信號通路（hsa04062）、核轉錄因子 -κB（NF-κB） ）信號通路（hsa04064）、血小板活化（hsa04611）等。此外，大承氣湯還可調控血管內皮生長因子（VEGF）信號通路（hsa04370）、缺氧誘導因子1（HIF-1）信號通路（hsa04066）、松弛素信號通路（hsa04926）等血管發生通路；細胞凋亡（hsa04210）、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-AKT信號通路（hsa04151）、叉頭轉錄因子（Foxo）信號通路（hsa04068）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路（hsa04010）等神經元死亡相關通路。進一步分析靶向神經炎癥的大承氣湯入血成分，柚皮苷、大黃素、橙皮苷、和厚樸酚、橙皮素靶向神經炎癥的靶點數量最多，分別有30、28、19、18、17個靶點。GO富集分析結果也表明，大承氣湯治療ICH的生物學過程顯著富集在神經炎癥相關的條目中，例如對脂多糖的反應（GO：0032496）、調節炎癥反應（GO：0050727）細胞因子介導的信號通路（GO：0019221）、白細胞遷移（GO：0050900）細胞因子產生的正向調（GO：0001819）、細胞對脂多糖的反應（GO：0071222）（見圖11）。這表明靶向神經炎癥是大承氣湯治療ICH的關鍵機制。

圖10KEGG富集分析（前20個）

2.5大承氣湯改善ICH繼發認知功能障礙的靶點和入血成分

在550個大承氣湯靶點中有173個靶點與 Aβ 、Tau病理學顯著相關，其中54個靶點與 Aβ 病理學相關，30個靶點與Tau病理學相關，89個靶點與 Aβ 、Tau病理學均相關（見圖12）。分別將與 Aβ 、Tau、 Aβ 和Tau病理學相關的靶點構建PPI網絡，根據度值排序，與Aβ病理學相關的大承氣湯靶點為NFKB1、SPP1、CYCS、COL1A1、SMAD2；與Tau病理學相關的大承氣湯靶點為MAPK3、JUN、NFKBIA、PPARGC1A、FOX01；與 Aβ 、Tau病理學均相關的靶點為IL1B、STAT3、TGFB1、IGF1、IL1A、ICAM1、GSK3B（見圖13）。阿爾茨海默病（hsa05010）通路與認知功能障礙密切相關，在550個大承氣湯靶點中有61個靶點參與阿爾茨海默病（hsa05010）通路（見圖14），可形成一個包含60個節點、749條邊的PPI網絡（見圖15）。AKT1、CASP3、IL6、TNF、CASP8、CASP9、CYCS、IL1B、MAPK8、NFKB1是大承氣湯調控阿爾茨海默病（hsa05010）通路的關鍵靶點。匯總 Aβ 、Tau病理學與阿爾茨海默病（hsa05010）通路相關的大承氣湯靶點，共有208個靶點，對應的入血成分主要為：大黃素、柚皮苷、和厚樸酚、橙皮苷與橙皮素（見圖16）。這表明大承氣湯不僅對ICH急性、亞急性期起到治療作用，還能改善恢復期ICH繼發性認知功能障礙。

圖12與 Aβ 、Tau病理學顯著相關的大承氣湯入血成分靶點

圖13與 Aβ 、Tau、Aβ和和Tau病理學相關的PPI網絡中度值排序前10位的靶點

圖14阿爾茨海默病（hsa05010）與大承氣湯交集靶點韋恩圖

圖16靶向認知功能障礙相關靶點的大承氣湯入血成分

3討論

在11個大承氣湯入血成分中，大黃素、大黃酸、大黃酚、蘆薈大黃素、橙皮苷、柚皮苷、厚樸酚、和厚樸酚這8種成分基于中藥質量標質物（Q-Marker）“五原則\"預測為本方的Q-Marker[23]。Zhang等[21]在重癥急性胰腺炎大鼠中分析了大承氣湯在肝臟組織中的濃度，柚皮素 C_max 為 336.39μ9Λ 、蘆薈大黃素 C_max 為171.56μg/L 。大承氣湯11個入血成分的安全性評價結果表明大承氣湯安全性較高，所有入血成分均無毒性。橙皮苷安全性最高，LD50為 12 000mg/kg 。SD大鼠中的急性口服毒性試驗中，橙皮苷 （5000mg/kg） ）的死亡率為 10% ；在亞慢性毒性研究中，橙皮苷（250、500mg/kg） 未引起包括體重、食物消耗、尿液分析、血液學等任何異常[24]。臨床研究表明，大承氣湯治療陽明腑實證慢性功能性便秘臨床療效顯著、安全性較高[25]。

大承氣湯11個入血成分治療ICH亦有大量文獻報道。臨床研究表明，橙皮昔補充劑可降低重組組織型纖溶酶原激活劑rt-PA治療缺血性腦卒中時的癥狀性腦出血，其機制歸因于橙皮苷引起的TGF-β升高和血清MMP-2和MMP-9水平降低[2]。在蛛網膜下腔出血大鼠模型中，橙皮苷不影響丙二醛相關的脂質過氧化活性，但對血管壁厚度和管腔直徑有有益的影響[27]。在自體血注入法制備的ICH模型中，大黃酚通過調控PI3K/AKT/mTOR信號通路改善ICH誘導的大鼠神經功能障礙[28]。和厚樸酚是一種具有生物活性的雙酚類植物化學物質，可透過血腦屏障、激活Sirt3^[29-30] 。和厚樸酚通過Sirt3改善了ICH誘導的細胞凋亡和線粒體分裂，對ICH起到神經保護作用[30]。在高血糖ICH模型中，和厚樸酚通過Sirt3依賴性方式對高血糖ICH誘導的神經元損傷具有保護作用29。大承氣湯抗ICH靶點主要定位于小膠質細胞，靶向神經炎癥是其治療ICH的關鍵機制。大黃素 50mg/kg ，每日2次，灌胃治療7d可抑制MAPK和活化M2小膠質細胞，從而改善ICH大鼠神經功能缺損[9。在紋狀體注射膠原酶VI復制的ICH模型中，大黃素（每日 100mg/kg） （204號治療28d可顯著降低血腫體積、改善ICH大鼠運動能力，其機制與大黃素降低ICH出血核心區和半暗帶的乳酸濃度、改善小膠質細胞/巨噬細胞形態功能并逆轉鐵沉積病理改變有關[31]。Zhou等[32]研究了大黃素對小鼠小膠質細胞系BV-2活化和凋亡的影響，發現大黃素通過TRB3誘導BV-2細胞凋亡、抑制炎癥激活。小膠質細胞是中樞神經系統的常駐型免疫細胞，ICH后小膠質細胞介導神經炎癥，從而導致嚴重的繼發性損傷[33-34]。厚樸酚是從厚樸的樹皮中分到的木脂素，為RXRα和PPARγ的雙重激動劑。厚樸酚治療顯著降低了腦含水量，恢復了血腦屏障功能，減少膠質細胞的活化與炎癥反應，從而改善ICH后神經功能缺陷[35]。Ge等[探討了柚皮素對M1/M2小膠質細胞極化的影響，其機制與5-單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）/過氧化物酶體增殖物激活受體 γ 共激活因子 1α（PGC-1α） 信號通路有關，體現了柚皮素對小膠質細胞極化的抗炎特性。柚皮苷是一種天然抗氧化劑生物類黃酮，柚皮苷可劑量依賴性地改善ICH、減輕腦卒中后抑郁、神經和認知缺陷[37]。大承氣湯11個入血成分作用機制復雜、在治療ICH方面具有巨大的應用前景。

大承氣湯入血成分可調控多種ICH發生、發展的病理生理學過程，如神經炎癥相關通路、血管發生相關通路、阿爾茨海默病（hsa05010）與神經元死亡相關通路，其中靶向神經炎癥是大承氣湯治療ICH的關鍵機制。柚皮苷、大黃素、橙皮苷、和厚樸酚、橙皮素靶向神經炎癥的主要入血成分。本研究有助于理解大承氣湯發揮藥效的物質基礎與治療ICH的潛在機制，為抗ICH藥物研發提供了一系列有潛力的先導化合物。

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（收稿日期：2023-11-23）（本文編輯鄒麗）