基于網絡藥理學和分子對接探討益氣活血方治療糖尿病合并冠心病的作用機制

TheMechanismofYqi HuoxueRecipeintheTreatmentofDiabetes MelltusComplicatedwithCoronary HeartDisease Basedon Vetwork Pharmacology and Molecular Docking 3UNFengfeng1，LICaiping2，， SONG Lijuan1，8

1.ShanxiUniversityofCineeMedicine，Jinzong309，Shani，China;2heFirstClinicalColegeofSaniUiversityfCine Medicine，TheAfliatedHospitalofShanxi UniversityofChineseMedicine，TaiyuanO3024，Shanxi，China;3.ShaniKeyLaboratoryof Innovative Drugs for Major Diseases Based on Inflammatory Response，Jinzhong O30619，Shanxi，ChinaCorrespondingAuthor LlCaiping，E-mail：licaiping06 @ 163.com

AbstractObjective：TostudyandverifytemechanismofYiqiHuoxueRecipeintreatingdiabetesmeliuscomplicatedwithcoronary heartdiseasebasedonnetworkpharmacologyandmoleculardockingtechnologyMethods：Theefectivecomponentsandactiontargets oftheYiqiHuoxueRecipewerecolectedthroughtheTraditionalChineseMedicineSystemPharmacologyDataAnalysisPlaform （TCMSP）.ScreeningwasconductedusingtheUniProtdatabase，andthenintersectiongenescreeningwascariedoutwiththedisease targetsofdiabetescomplicatedwithcoronaryheartdiseaseobtainedthroughtheGeneCardsdatabase，theHumanMendelistGenetics Onlie（OMM）databaseandtheTherapeuticTargets（TTD）database.Drug-activeingredient-diseasetargetswereconstructedusing Cytoscapesoftware.Protein interactionanalysiswasperfomedusingtheSTRINGdatabase.Geneontology（GO）analysisandKyoto Encyclopediaof GenomicsandGenomics（KEGG）enrichmentanalysiswereconductedthroughtheMetascapedatabase.Finaly， moleculardockingwascarredoutusingtheAutoducksoftwareResuls：Atotalof116activeingredientsand68potentialtargetsere screened.Therelatedtargetsfordiabetesandcoronaryheartdiseasewere12481and8571respectivelyand226drugdisease intersection genes were obtained.The main active ingredients of the Yiqi Huoxue Recipe include quercetin， β -sitosterol，kaemperol， onononinutelintetaefombeelimpadioaased proteinkinaseosscto）ntein6roten）do KEGGenrichmentanalysismainlyinvoedlipidandatheroscleroticpathways，theadvancedglycationendproduct（AGE）glycationnd productrceptor（RAGE）signalingpathwayanddiabeticcomplications，pospatidylinositol3-inase（Pl3K）-KTsgnalingpathayetc The results of molecular docking showed that the main active component β -sitosterol in the Yiqi Huoxue Recipe with better binding ability withkey targetssuchasAKT1，IL-6，IL-1β，and TP53. Conclusion：The treatment of diabetes melitus complicatedwith coronary heart disease by the Yiqi Huoxue Recipe may be a multi-component，multi-target and multi-pathway process of action.

Keywordsdiabetes melitus;coronary heart disease; Yiqi Huoxue Recipe;network pharmacology; moleculardocking

2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）是一種較為常見的以胰島素分泌不足和/或胰島素抵抗為主要特征的慢性代謝性疾病[12]，隨著人口老齡化趨勢的發展，其發病率逐年升高，且終身無法治愈，只能長期治療，嚴重危害病人的身體和生命健康。長期的糖代謝異常會引起血脂、水電解質代謝紊亂，對大血管系統造成損傷[34]。冠心病（CHD）作為一種由動脈粥樣硬化引起冠狀動脈管腔狹窄或閉塞的缺血性心臟疾病[5，與糖尿病密切相關。2型糖尿病合并冠心病是糖尿病最常見的并發癥，據統計，約 50% 以上的2型糖尿病病人并發冠心病，且具有極高的危險性，是2型糖尿病主要的死亡原因[。因此，糖尿病合并冠心病的治療成為當今社會急需解決的重大臨床問題之一。現代醫學多以降糖、調脂作為主要的治療方式，藥物作用靶點單一，難以從整體上控制疾病的發展，治療效果不甚樂觀。中醫藥作為一種以整體觀念、辨證論治為思維方式的醫學，近年來在防治糖尿病合并冠心病方面逐漸顯示出其獨特的治療優勢，有效地彌補了西藥治療的不足。

益氣活血方是史大卓教授等根據多年臨床經驗總結的方藥，由黃芪、西洋參、黃連、丹參、葛根、陳皮組成，治療糖尿病及其并發癥有非常顯著的臨床效果。但其有效成分及作用機制尚未明確。本研究主要借助網絡藥理學與分子對接技術，挖掘益氣活血方的有效成分及其治療糖尿病合并冠心病的作用機制，為益氣活血方的臨床應用和進一步研究提供部分理論參考。

1資料與方法

1.1益氣活血方主要活性成分及其靶點篩選

通過中藥系統藥理學數據分析平臺（https：//oldtcmsp-e.com/tcmsp.php，TCMSP）收集益氣活血方6味中藥（黃芪、西洋參、黃連、丹參、葛根、陳皮）的主要化學成分并進行篩選，設定篩選條件為藥物口服利用度（oralbioavailability， 0B）≥30% 和類藥性（drug-likeness，D （λ）≥0.18 ，其他參數為默認值，獲取有效活性成分，并搜尋化合物相關作用靶點。然后在UniPort數據庫（https：//www.uniprot.org/）中以“已證實（reviewed）”和“人類（human）\"為篩選條件獲取蛋白-基因庫，對收集到的有效成分靶點名稱進行規范化處理，以獲得相應的靶點基因名（genesymbol）。

1.2 糖尿病合并冠心病靶點預測

分別以“diabetemellitus”和“coronaryheartdisease\"為關鍵詞，檢索基因名片數據庫（GeneCard，http：//www.genecards.org/）、人類孟德爾遺傳在線數據庫（OMIM，https：//omim.org/）、治療靶點數據庫（TTD，https：//db.idrblab.net/ttd/），將各個數據庫獲得的靶點進行合并去重后得到糖尿病合并冠心病的疾病靶點基因。

1.3篩選藥物與疾病的交集靶點

將益氣活血方各藥物去重后的靶點以及糖尿病合并冠心病的相關靶點分別導人Venny2.1.0（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html）在線分析工具，得到藥物與疾病的交集靶點，即益氣活血方作用于糖尿病合并冠心病的潛在靶點。

1.4構建\"藥物-活性成分-疾病靶點\"網絡

將益氣活血方的主要藥物以及通過1.1步驟獲得的活性成分和1.3步驟獲得的交集靶點，導入Cytoscape3.9.1軟件中構建藥物-活性成分-疾病靶點網絡圖，并進行可視化分析。

1.5蛋白-蛋白相互作用（PPI）網絡

將交集靶點導人STRING數據庫（https：//cn.stringdb.org/進行蛋白質相互作用分析，構建PPI網絡，以“Homosapiens\"（人）為生物研究物種，得到蛋白互作關系圖，并將結果以.TSV格式導出。

1.6 篩選核心靶點

將從STRING數據庫中導出的.TSV文本導入Cytoscape3.9.1軟件，采用內置的NetworkAnalyzer系統分析潛在作用靶點的拓撲屬性，根據Degree值 ≥2 倍中位數篩選出核心靶點。再利用內置cytoHubba工具篩選出作用于疾病的關鍵靶點。

1.7基因本體（GO）、京都基因和基因組百科全書（KEGG）通路富集分析

將益氣活血方作用于糖尿病合并冠心病的潛在靶點（即交集靶點）導人Metascape（https：//metascapeorg/gp/index.html#/main/step1）數據庫，以“Homosapiens\"（人）為生物研究物種，進行GO功能分析、KEGG通路富集分析。

1.8分子對接驗證

從TCMSP數據庫中獲取在1.4中度值居前5位的益氣活血方活性成分的三維結構，再在Uniprot數據庫中輸人PPI網絡中度值前六的靶點蛋白名稱，選擇“Human\"和“Reviewed（Swiss-Prot）”，獲取人靶點蛋白的晶體結構。使用PyMoI對大分子蛋白進行去水、去配體處理，AutoDockTools1.5.7軟件對大分子蛋白進行加氫、計算電荷、添加原子類型處理。然后使用AutoDockTools1.5.7軟件對上述成分和靶點的三維結構進行分子對接驗證，記錄較強的親和力。最后使用PyMoI將分子對接結果進行可視化分析。

2結果

2.1益氣活血方活性成分及其靶點

從TCMSP數據庫中檢索出益氣活血方中6味中藥黃芪、西洋參、黃連、丹參、葛根、陳皮所有化學成分，共獲得571種活性化合物，其中黃芪87種，西洋參153種，黃連48種，丹參202種，葛根18種，陳皮63種。以OB≥30% 和 _DL?0.18 進行篩選。最終共篩選119種化合物，其中黃芪20種，西洋參11種，黃連14種，丹參65種，葛根4種，陳皮5種，去重后得到116種。同時通過TCMSP數據庫檢索出化合物相關靶點，并使用UniProt數據庫，將把靶點名稱轉化為基因名稱，匯總并去除重復靶點后共得到268個潛在靶點。

2.2 疾病靶點

分別檢索GeneCards數據庫、OMIM數據庫和TTD數據庫，合并去重后，得到與糖尿病相關的靶點12481個，與冠心病相關的靶點8571個，將在2.1中獲得的潛在靶點與糖尿病合并冠心病的疾病靶點取交集，得到了226個益氣活血方治療糖尿病合并冠心病的潛在靶點。詳見圖1。

圖1益氣活血方-糖尿病合并冠心病的靶點韋恩圖

2.3藥物-主要活性成分-疾病靶點網絡

經過網絡分析，圖中共包含327個節點（6個藥物節點、1個疾病節點、94個有效成分節點、226個交集靶點節點）1870條邊。其中橙色為靶點基因，粉色為中藥藥物，綠色為藥物有效成分，紅色為疾病。根據度值排名結果可知，槲皮素、β-谷甾醇、山柰酚、芒柄花素、木犀草素等成分為度值較高。詳見圖2。

圖2藥物-主要有效成分-疾病靶點網絡

2.4 PPI網絡及核心靶點網絡

將交集靶點導人STRING12.0數據庫后，隱藏游離節點得到PPI網絡（見圖3），節點代表蛋白，連線代表蛋白之間的關系，不同顏色的連線代表數據不同的來源，結果顯示，節點有226個，邊數為5237條，平均節度點為46.3，平均值局部聚類系數為0.614，結果以\".TSV\"格式導出。將文本導人Cytoscape3.9.1軟件，再利用NetworkAnalyzer系統分析潛在作用靶點的拓撲屬性，根據Degree值≥156（2倍中位數）篩選出43個核心靶點，在Cytoscape3.9.1軟件中作圖。再利用內置工具cytoHubba，根據度值預測益氣活血方作用于糖尿病合并冠心病的關鍵靶點有6個，包括蛋白激IL-1β、腫瘤蛋白P53（TP53）、環加氧酶2（PTGS2）等。酶B（AKT）1、腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素（IL）-6、 見圖4。

圖3益氣活血方與糖尿病合并冠心病PPI網絡

圖4益氣活血方治療糖尿病合并冠心病的核心靶點網絡

2.5GO功能富集分析與KEGG通路富集分析結果

通過Metascape數據庫進行GO功能富集分析，包括生物過程（BP）、細胞組分（CC）分子功能（MF）3個方面，各選取Count值位于前10位的條自進行富集程度分析（見圖5）。其中，BP主要涉及細胞對有機環化合物的反應、細胞對脂質的反應、外源性刺激反應等；CC主要包括膜筏、受體復合物、轉錄調節因子復合體等；MF主要與DNA結合轉錄因子結合、核受體活性、G蛋白偶聯胺受體活性等相關度較高。

通過KEGG通路分析共得到218條通路，根據Count值篩選得到相關性較強的前20條，主要用氣泡圖表示富集程度（見圖6）。主要涉及癌癥通路、脂質與動脈粥樣硬化通路、晚期糖基化終末產物（AGE）-糖基化終末產物受體（RAGE）信號通路與糖尿病并發癥、化學致癌-受體活化、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-AKT信號通路等。

2.6分子對接驗證結果

利用Pymol軟件和AutoDockTools1.5.7軟件，將度值排名前5位的益氣活血方主要活性成分槲皮素、β -谷甾醇、山柰酚、芒柄花素、木犀草素與PPI網絡分析前6位的核心靶點AKT1、TNF、IL6、IL-1β、TP53、PTGS2進行分子對接，并進行可視化分析。結合能越小，結合活性越高，結合能力越強。結果顯示，AKT1、IL-6、IL-1β、TP53均與β-谷甾醇有較好的結合力；TP53與芒柄花素的結合力較好。將結合能最低的5個對接結果進行可視化分析。詳見表1、圖7。

圖5 GO功能富集分析

圖6 KEGG通路富集分析

單位：kJ/mol

表1益氣活血方活性成分與關鍵靶點的結合能力

圖7益氣活血方主要活性成分與關鍵蛋白分子對接

3討論

糖尿病屬中醫學“消渴”范疇，冠心病則屬中醫學“胸痹\"范疇，二者均多發生于中老年人。消渴病是一種病及多個臟腑的疾病，病程日久，氣血運行失常，陰虛內熱，耗傷津液，導致血行不暢，血脈瘀滯，痹阻心脈而發為胸痹。現代醫家多稱之為“消心病”“消渴胸痹”等。其病因病機多為飲食失節、情志失調、勞欲過度等所致本虛標實之證，氣陰兩虛為本，氣滯、痰濁、血瘀為標。

益氣活血方是史大卓教授等經過多年臨床經驗所創立降糖降脂、改善代謝、緩解臨床癥狀療效良好的方藥，主要由黃芪、西洋參、黃連、丹參、陳皮、葛根、陳皮組成。該方以健脾化濁、益氣活血為原則，其中以黃芪、丹參益氣養血、活血行滯、健脾生津，使氣血津液化生有源，氣行血行，心絡通暢，通則不痛。葛根助黃芪生津，緩解內熱傷津；助丹參通經活絡。黃連、西洋參寒涼，清熱化痰，祛除痰濁、內熱，陳皮兼與黃連、西洋參健脾化痰。全方補通兼施，寒溫并用，使補而不礙邪，攻而不傷正，共奏益氣活血、健脾去濁之效，使補氣行血而癡除，脾健而痰濕得以運化，心脈暢通而痛止。

本研究利用網絡藥理學的方法，經過篩選共發現益氣活血方中有效成分116個，作用靶點268個，其中與糖尿病合并冠心病的交集靶點有226個。通過主要活性成分-靶點-疾病網絡圖分析，該方治療糖尿病合并冠心病的主要有效成分有黃芪和黃連中含有的槲皮素，西洋參和葛根中含有的 β -谷甾醇，黃芪中含有的山柰酚，黃芪和葛根中含有的芒柄花素，丹參中含有的木犀草素。槲皮素是一種重要的黃酮類化合物，具有降血壓、抗高血脂、抗高血糖、抗氧化、抗炎、抗菌、神經保護和心臟保護等作用[7]。在保護心血管方面，槲皮素可以減少毛細血管脆性、擴張冠狀動脈、增加冠狀動脈血流、對抗自由基等[8]。研究顯示，槲皮素可以提高細胞的自噬水平，清除活性氧，從而抑制炎癥小體的活化，減輕高糖誘導的心肌細胞損傷起到保護作用9]。槲皮素還可以調節B細胞淋巴瘤2（Bcl-2）和Bcl-2相關X蛋白（Bax）的蛋白與基因表達，通過激活AKT蛋白的表達，改善AKT/FOXO3信號通路，從而減少糖尿病心肌細胞的凋亡，從而保護心肌細胞，改善心臟功能[10]。最新研究進展發現， β -谷甾醇是一種潛在的營養補充劑，歐洲食品安全局建議每天攝入 1.5～2.4g 植物甾醇和/或甾烷醇可以降低血液中的膽固醇水平，從而降低心臟病的發病風險。研究顯示， β -谷甾醇對鏈脲佐菌素-煙酰胺誘導的糖尿病小鼠的 α -淀粉酶和α -葡萄糖昔酶活性有明顯的抑制作用（分別為 55.2% 和 78.2% 顯示出一定的抗糖尿病作用。 β -谷甾醇能夠減輕缺氧/復氧（H/R）引起的細胞凋亡和活性氧的產生，并且可以抵消HR處理對心肌細胞過氧化物酶增殖物激活受體 γ（PPARγ 表達的抑制作用和增強H/R處理對核因子 -κB（NF-κB. 表達的影響，另外其還可以減少心肌缺血/再灌注（IR）大鼠心肌梗死面積和心肌細胞凋亡[12]。山柰酚能夠減輕糖尿病大鼠的氧化、心室膠原沉積、炎性細胞浸潤和Bax、裂解的半胱天冬酶-3和細胞色素C的蛋白表達，從而保留左心室收縮和舒張功能。并且還能降低活性氧（ROS）、丙二醛（MDA）、TNF- σ?α∝ 、IL6的水平，下調轉化生長因子 -β₁ （TGF- ??β₁ ）的表達，降低NF -κB p65的核表達，增加了左心室錳超氧化物歧化酶（MnSOD）和谷胱甘肽（GSH）的水平，并刺激了Bc-2的總蛋白水平，沉默信息調節因子（SIRT）1的核活性和核因子紅細胞2相關因子2（Nrf2）的核水平[13]。另外，有研究顯示，山柰酚可以通過PI3K/AKT/Nrf2信號通路調節相關炎癥因子的表達，從而減輕動脈粥樣硬化誘導的損傷[14]。芒柄花素可以明顯降低鏈脲佐菌素誘導的高脂飼料喂養2型糖尿病大鼠的血糖、膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、肌酸激酶同工酶（CK-MB）等的水平，減輕氧化應激反應，增加SIRT1的表達[15]。木犀草素可以通過抑制 NF-κB 通路和激活Nrf2信號通路，從而降低高糖誘導的H9c2心肌細胞產生的炎癥和氧化應激反應[；還可以激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）-SIRT3信號對抗2型糖尿病大鼠心肌纖維化[17]。總之，益氣活血方中的這些主要活性成分可能是在治療糖尿病合并冠心病過程中發揮主要作用的。

通過PPI網絡分析篩選出的可能在益氣活血方中發揮主要作用的核心靶點包括AKT1、TNF、IL-6、IL-1β、TP53、PTGS2等。AKT是調節多種細胞應答的絲氨酸/蘇氨酸激酶。AKT酶家族由3種不同基因編碼的3種同工酶（AKT1、AKT2、AKT3）組成[18]。AKT1在調節心血管方面具有重要作用，如心臟生長、心肌收縮功能、冠狀動脈血管生長等，并可以通過抑制細胞凋亡過程中的多個靶點促進細胞生長和存活[19]，在心肌中，AKT作為中樞信號轉導器，通過PI3K/AKT通路調節代謝和細胞反應[20]。TNF是一種多效性細胞因子，在生理學和病理學中具有重要作用，尤其是通過引起壞死和凋亡細胞死亡、細胞調節、分化、炎癥和免疫細胞調節以及腫瘤發生2]。TNF-α作為最有效的促炎性因子之一，TNF- ?α 拮抗劑成為臨床上主要用于全身性炎癥疾病的抗炎藥，其水平的高低與心臟功能的改善密切相關，尤其是心力衰竭病人[22]。IL6是一種多功能的促炎細胞因子，在組織損傷和炎癥中起重要作用。另外，其還可以作為代謝綜合征和心血管事件早期和典型的標志物，代謝綜合征和心血管功能障礙的預后指標[23]。IL-1β是動脈粥樣硬化的強大驅動因素，不僅可以激活巨噬細胞，還可以激活內皮細胞和血管平滑肌細胞。IL-1β可上調IL6，誘導肝細胞合成和釋放C-反應蛋白等急性期反應物，因此抗IL-1β可以改善原發性和繼發性心血管結局[24]。TP53是一種應激敏感性轉錄因子，負責控制細胞存活和死亡以防止腫瘤形成。體外和動物研究表明，TP53還影響代謝變化并影響代謝途徑，高糖誘導的TP53介導的基因表達變化在糖尿病的代謝紊亂和血管并發癥的發展中起核心作用[25]。PTGS2是心血管系統中的非甾體炎癥抑制靶標[26]。總之，益氣活血方可能通過調節關鍵靶點的表達而在治療糖尿病合并冠心病是達到治療效果。

KEGG富集分析表明，益氣活血方可能主要通過脂質與動脈粥樣硬化通路、AGE-RAGE信號通路與糖尿病并發癥、PI3K-AKT信號通路等通路對糖尿病合并冠心病發揮作用。血脂異常是糖尿病的常見相關因素，在加速動脈粥樣硬化中起關鍵作用，因此被視為心血管疾病的主要貢獻者，尤其是三酰甘油升高和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低，均會增加心血管疾病的患病風險[27]。AGEs及RAGE是心血管疾病發生的主要原因。AGEs是在衰老過程中隨時間自然形成的，而持續的高血糖水平和氧化應激會加速AGEs形成和積累[28]。在糖尿病和心血管疾病等特定情況下會顯著增加，并通過與內皮細胞表面的受體RAGE結合而發揮作用。研究顯示AGE-RAGE信號傳導在糖尿病中是一個級聯反應。當此通路被激活時，會刺激生長因子分泌，并增加RAGE表達，從而導致細胞彈性損失而影響組織器官的生理功能29]。研究證明，增加的AGE-RAGE信號傳導是促進上調心肌細胞外基質（ECM）蛋白表達和積累的關鍵途徑，當被激活時，AGERAGE級聯會刺激心臟成纖維細胞轉化為肌纖維細胞，導致ECM的增加或纖維化，從而促進心血管疾病的發展；而如果下調AGERAGE信號通路則會減弱糖尿病動脈粥樣硬化病變和血管損傷[29-30]。PI3K-AKT信號通路是一種復雜而重要的細胞內信號轉導通路，其控制細胞代謝、生長、增殖和應激反應，在許多關鍵細胞過程中起關鍵作用，激活此途徑可以通過協同上調抗氧化劑、抗炎劑和自噬活性以及抑制線粒體功能障礙和心肌細胞凋亡來保護心肌細胞[31]。研究顯示，PI3K-AKT通路不僅可以通過PI3K/AKT/Nrf2途徑上調血紅素氧合酶-1（HO-1）的表達來保護H9c2心肌細胞免受缺血再灌注損傷誘導的凋亡，還可以通過PI3K/AKT/IL-10/TNF -α 信號通路調節促炎細胞因子的表達來幫助小鼠心肌梗死后重塑[20]。

綜上所述，通過網絡藥理學分析，益氣活血方中的主要化學成分槲皮素、β-谷甾醇、山柰酚、芒柄花素、木犀草素等主要通過作用于AKT1、TNF、IL6、IL-1β、TP53、PTGS2等關鍵靶點在脂質與動脈粥樣硬化通路、AGE-RAGE信號通路與糖尿病并發癥、PI3K-AKT信號通路等主要通路中發揮作用，從而影響糖尿病合并冠心病的相關生物過程，達到治療效果。由此可見，益氣活血方對糖尿病合并冠心病的治療是一個多成分、多靶點、多通路的過程。但本研究僅在分子機制上為益氣活血方治療糖尿病合并冠心病進行了潛在靶點和機制預測，為實驗研究和其他深人研究提供一些理論參考。

奓考義默：

[1］郭藝蕾，楊潔紅，郭姣，等.2型糖尿病合并冠心病患者中醫證候 特征的回顧性多中心橫斷面調查[J].中醫雜志，2023，64（15）： 1556-1564.

[2]PETERSMANN A，MULLER-WIELAND D，MULLER U A，et al. Definition，classification and diagnosisofdiabetesmelitus[J]. Experimental and Clincal Endocrinologyamp;Diabetes，2019，127（S01）： S1-S7.

[3]KELSEYMD，NELSONAJ，GREENJB，et al.Guidelines for cardiovascular risk reduction in patients with type 2 diabetes JACC guideline comparison[J].Journal of the American College of Cardiology，2022，79（18）：1849-1857.

[4]SATTAR N，LEE M MY，KRISTENSEN SL，et al.Cardiovascular， mortality，and kidneyoutcomes with GLP-1 receptoragonistsin patientswith type2 diabetes：a systematic review and metaanalysis ofrandomised trials[J].The LancetDiabetesamp; Endocrinology，2021，9（10）：653-662.

[5］王治財，倉彥.代謝組學在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病中的研究 進展[J].安徽醫藥，2023，27（7）：1293-1297.

[6］張旭明，趙曉曉，劉毅，等.口服中成藥治療2型糖尿病合并冠心 病心絞痛的網狀Meta分析[J].中國中藥雜志，2023，48（18）： 5078-5090.

[7]HOSSEINI A，RAZAVI B M，BANACH M，et al. Quercetin and metabolicsyndrome：a review[J].PhytotherapyResearch，2021，35 （10） ：5352-5364.

[8］宣學習，張宇，張華，等.槲皮素對心肌缺血再灌注大鼠氧化應激 反應及心電圖的影響[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2022，20 （5） ：848-853.

[9]李雪蓮，李智洋，李賓公，等.槲皮素抑制糖尿病大鼠炎癥小體激 活并減輕心肌損傷[J].中國病理生理雜志，2019，35（8）：1345- 1351.

[10]張煜敏，張楨燁，錢玲玲，等.槲皮素通過AKT/FOXO3信號通路 保護糖尿病大鼠心肌細胞[J].江蘇大學學報（醫學版），2021，31 （3）：185-189.

[11]BABU S，JAYARAMAN S.An update on β -sitosterol： a potential herbal nutraceutical for diabetic management[J]. Biomedicineamp; Pharmacotherapy，2020，131：110702.

[12]LINFX，XU LH，HUANG MZ，et al. β -sitosterol protects against myocardial ischemia/reperfusioninjury via targeting PPARγ/NF-kB signalling[J].Evidence-BasedComplementaryandAlternative Medicine，2020，2020（1）：2679409.

[13] ALSHEHRIAS，EL-KOTTAF，ELEAWASM，et al.Kaempferol protects against streptozotocin-induced diabetic cardiomyopathy in ratsbya hypoglycemic effect and upregulating SIRT1[J].Joumal of PhysiologyandPharmacology，2021.DOl：10.26402/jpp.2021.3. 04.Epub 2021 Nov 19.

[14]FENG Z，WANGCY，JINY，etal.Kaempferol-induced GPER upregulation attenuatesatherosclerosisvia the Pl3K/AKT/Nrf2 pathway[J].Pharmaceutical Biology，2021，59（1）：1104-1114.

[15] 白月，王紅芳，黃懷鵬.芒柄花素藥理作用的研究進展[J].現代 藥物與臨床，2022，37（2）：425-432.

[16]LIL，LUO W，QIANYY，et al.Luteolin protects against diabetic activatingtheNrf2-mediatedantioxidantresponses[J]. Phytomedicine，2019，59：152774.

[17］黃婷，唐建東，李真真，等.木犀草素對抗2型糖尿病大鼠心肌纖 維化的機制研究[J].吉林中醫藥，2022，42（9）：1063-1068.

[18]YUNSJ，HAJM，KIMEK，etal.AKT1isoform modulates phenotypic conversion of vascular smooth muscle cells[J]. Biochimicaet Biophysica Acta（BBA）-Molecular Basisof Disease， 2014，1842（11）：2184-2192.

[19]曾奇虎，劉孟楠，李小林，等.基于PI3K/AKT1/FoxO3a信號通路 探討蛭龍活血通瘀膠囊對糖尿病心肌病大鼠的影響[J].中藥 材，2023，46（1）：197-201.

[20]WALKOWSKI B， KLEIBERT M，MAJKA M，et al.Insight into the roleof the Pl3K/AKT pathway in ischemic injury and post-infarct left ventricular remodeling in normal and diabetic heart[J].Cels，2022， 11（9）：1553.

[21]STEELAND S，LIBERT C，VANDENBROUCKE R E.A neW venue of TNF targeting[J].Intemational Joumal of Molecular Sciences， 2018，19（5）：1442.

[22]ROLSKI F，BLYSZCZUK P.Complexity of TNF ?α signaling in heart disease[J].J Clin Med，2020，9（10）：3267.

[23]AIN Q U， SARFRAZ M，PRASESTI G K，et al.Confounders in identificationandanalysisofinflammatorybiomarkersin cardiovascular diseases[J].Biomolecules，2021，11（10）：1464.

[24]LUTGENS E，ATZLER D，DORING Y，et al.Immunotherapy for cardiovascular disease[J].European Heart Journal，2019，40（48）： 3937-3946.

[25]SLIWINSKA A，KASZNICKI J，KOSMALSKI M，et al. Tumour protein 53 is linked with type 2 diabetes mellitus[J].Indian Joumal of Medical Research，2017，146（2）：274.

[26]ZHOU ZY，DUN LL，YANG Q，et al.Tongqiao Huoxue decoction alleviates neurological impairment following ischemic stroke via the PTGS2/NF-kappa B axis[J].Brain Research，2023，1805：148247.

[27]CHAKRABORTY M，GOUROJU S，SINGH P，et al.Tracking lipid profileand atherogenic indices inthe prediabeticsof Andaman Nicobar Islands：a retrospective hospital-based study[J].Journal of Family Medicine and Primary Care，2019，8（3）：1117.

[28]WUXQ，ZHANGDD，WANGYN，et al.AGE-RAGE in diabetic kidneydisease and ageing kidney[J].Free Radical Biology and Medicine，2021，171：260-271.

[29]BURR S D，HARMON M B， STEWART JA Jr.The impact of diabetic conditions and AGE-RAGE signaling on cardiac fibroblast migration[J].Frontiersin Celland Developmental Biology，2020， 8：112.

[30]ZHAO J.Molecular mechanisms of AGE-RAGE-mediated fibrosis in the diabetic heart[J].World Joumal of Diabetes，2014，5（6）：860.

[31]DENG R M，ZHOU J.The role of Pl3K/AKT signaling pathway in myocardialischemia-reperfusioninjury[J].International Immunopharmacology，2023，123：110714.

（收稿日期：2023-12-02）（本文編輯鄒麗）