丙戊酸血藥濃度預測的小樣本多分類機器學習模型對比

中圖分類號 R969.3；TP8 文獻標志碼 A 文章編號 00-0408（2025）-399-06

DOI 0.6039/j.issn.00-0408.2025..20

ABSTRACT OBJECTIVE To construct three-class （insufficient， normal， excessive） and two-class （insufficient， normal） models for predicting plasma concentration of valproic acid（VPA），and compare the performance of these two models，with the aim of providing a reference for formulating clinical medication strategies. METHODS The clinical data of 480 patients who received VPA treatment and underwent blood concentration test at the Xi’an International Medical Center Hospital were collected from November 2022 to September 2024（a total of 695 sets of data）. In this study，predictive models were constructed for target variables of three-class and two-class models. Feature ranking and selection were carried out using XGBoost scores. Twelve different machine learning algorithms were used for training and validation，and the performance of the models was evaluated using three indexes： accuracy，F1 score，and the area under the working characteristic curve of the subject （AUC）. RESULTS XGBoost feature importance scores revealed that in the three-class model，the importance ranking of kidney disease and electrolyte disorders was higher. However，in the two-class model，the importance ranking of these features significantly decreased，suggesting a close association with the excessive blood concentration of VPA. In the three-class model，Random Forest method performed best，with F1 score of 0.704 0 and AUC of 0.519 3 on the test set；while in the two-class model，CatBoost method performed optimally，with F1 score of 0.785 7 and AUC of 0.819 5 on the test set. CONCLUSIONS The constructed three-class model has the ability to predict excessive VPA blood concentration，but its prediction and model generalization abilities are poor；the constructed two-class model can only perform classification prediction for insufficient and normal blood concentration cases， but its model performance is stronger.

KEYWORDS valproic acid； machine learning； plasmaconcentration prediction； small-sample dataset； modelcomparison

丙戊酸（valproic acid，VPA）是一種廣譜抗癲癇藥，通過增加腦內 γ -氨基丁酸（ γ -aminobutyric acid，GABA）水平等機制發揮抗癲癇和穩定情緒作用，可用于全面性癲癇、部分性癲癇及肌陣攣癲癇等多種類型的癲癇發作及雙相情感障礙等精神疾病的治療[1―3]。但VPA體內代謝的個體差異較大，血藥濃度與劑量呈非線性相關[4]。此外，VPA 的有效血藥濃度范圍較窄，當VPA 血藥濃度低于 50μg/mL 時可能導致臨床治療失敗，而超過100μg/mL 時患者出現不良反應的風險又會顯著升高[5]。因此，監測VPA的血藥濃度對于提升臨床用藥的安全性和有效性至關重要。

VPA血藥濃度通常通過血液生化檢測，這需要對患者進行采血，并且其檢測過程不僅耗時還需投入較高經濟成本。因此，開發VPA血藥濃度預測模型成為了近年來的研究焦點[6]。傳統的VPA藥代動力學預測模型主要包括一室模型[6]、二室模型[7]、群體藥代動力學模型[8]以及基于生理的藥代動力學模型[9]4種。然而，由于藥代動力學的高度非線性和多因素影響，使得藥代動力學預測模型的構建頗具挑戰性。隨著機器學習技術的發展，VPA血藥濃度預測建模成為可能，且國內外相關研究已經取得了一定成果，如有研究者通過構建模型來預測癲癇患者轉氨酶異常升高情況[10]、老年癲癇患者血藥濃度[11]、兒科抗癲癇血藥濃度[12]以及精神類疾病患者血藥濃度[13]等。鑒于此，本研究回顧性采集了西安國際醫學中心醫院的真實世界數據，構建了用于VPA血藥濃度預測的三分類和二分類模型并比較了其性能，旨在輔助臨床制定更精確的用藥方案。

1 資料與方法

1.1 研究對象與樣本收集

收集2022 年11 月－2024 年9 月在西安國際醫學中心醫院服用VPA 并接受血藥濃度檢測的患者的臨床資料。患者納入標準如下：連續接受VPA 治療 4～5 個半衰期達到穩態血藥濃度后，于下次給藥前采血的患者。本研究共納入554 例門診及住院患者（包括重癥監護室患者），共計841 份VPA 血藥濃度數據樣本。排除VPA血藥濃度異常（低于VPA 血藥濃度檢測下限）的數據樣本28份和VPA給藥途徑不詳的數據樣本118份，最終獲得有效數據樣本695 份，涉及480 例患者。根據文獻報道及臨床經驗，本研究統計了患者臨床資料的32 個特征，共分為5 大類，具體包括：基礎信息（性別、年齡、身高、體重），給藥相關信息（給藥途徑、日劑量），實驗室生化指標[白細胞計數、血小板計數、總膽紅素、間接膽紅素 、胱 抑 素 C、丙 氨 酸 轉 氨 酶（alanine transaminase，ALT）、天冬氨酸轉氨酶（aspartate transaminase，AST）、白蛋白（albumin，ALB）、肌酐（creatinine，Cr）、肌酐清除率（creatinine clearance rate，CCR）]，合并癥（高同型半胱氨酸血癥、糖尿病、高血壓、電解質紊亂、肝病、腎病、感染、低蛋白血癥）以及合并用藥（使用碳青霉烯類抗生素、具有酶誘導作用的抗癲癇藥、其他抗癲癇藥、質子泵抑制劑、組胺 H₂ 受體拮抗劑、蛋白酶抑制劑、護肝藥、抗精神病藥）。本研究經西安國際醫學中心醫院倫理委員會批準（批準號：GJYX-KY-2024-032），在研究過程中采用的數據已完全刪除患者隱私信息。

1.2 數據預處理與規范化

（1）分類特征的數值化：將合并癥和合并用藥情況轉換為二進制數值（“1”代表存在/使用，“0”代表不存在不使用）；同樣地，將性別和給藥途徑也轉換為二進制數值（“1”代表男性/靜脈給藥，“ ^s0 ”代表女性/口服給藥）。

（2）臨床資料特征的缺失值填充：695 份數據樣本中，僅有285份樣本的數據完整，臨床資料特征的缺失比例 具 體 為 ：身 高 29.74% ），體 重（ 28.59% ），CCR（ 26.58% ）， Cr（15.8%） ），間接膽紅素（ 19.54% ），胱抑素C（ 16.09% ） ，ALB （ 13.22% ） ，ALT （ 11.21% ） ，AST（ 11.93% ），白細胞計數 （11.64% ），血小板計數（ .11.64% ），總膽紅素（ 10.78%） ），日劑量 3.59% ），年齡 （0.14%） ）。本研究按照缺失值的常規填充步驟，采用中位數填充法對缺失的臨床資料特征進行填充。

（3）數值特征的歸一化：對所有數值特征執行歸一化處理。

1.3 目標數據集的構建

（1）三分類模型數據集：VPA 的有效血藥濃度為50～100μg/mL 。因此，本研究將VPA 血藥濃度作為目標變量結果，分為不足組（ lt;50μg/mL，n=278? ）、正常組（ '50～100μg/mL ， n=377 ）和超限組 ?gt;100μg/mL ， n= 40），構成三分類模型數據集。分別將不足組、正常組和超限組內的樣本取 80% ，重新組合為訓練集（ _n=556 ），將各組剩余的 20% 樣本重新組合為測試集（ ζ_n=139ζ ）。為避免因超限組樣本數量較少引起的樣本不均衡問題，本研究采用 SMOTE 算法（參數為 sampling_strategy Ψ=Ψ 'auto'）對訓練集數據進行了增強。經數據增強處理后，訓練集內超限組和不足組的樣本數量均擴增到訓練集內正常組樣本數量，即302例。

（2）二分類模型數據集：從695 份VPA 血藥濃度樣本中移除超限組的40份樣本數據，將目標變量簡化為不足組（ lt;50μg/mL ， n=278. ）和正常組 '50～100μg/mL ，n=377 ），構成二分類模型的數據集。與三分類模型數據集的劃分相似，正常組和不足組內的所有樣本數據也按照8∶2 的比例進行劃分，并組合成訓練集（ ）和測試集（ ）。需要指出的是，二分類模型與三分類模型的數據集構建過程是相互獨立的，相關樣本數據是隨機選取的（隨機種子不同）。

1.4 模型特征的選取

考慮到三分類模型和二分類模型所采用的數據集大小并不相同，本研究采用XGBoost 算法（XGBoost 特征篩選具有較高的穩健性）對特征重要性進行評分，以對這2種分類方法的模型特征變量進行排序和選取。在得到各模型的特征排序后，從排名前10位的特征開始訓練模型，觀測模型準確率，并依次遞增特征數量，直至分類模型的準確率基本收斂到穩定值，將收斂時的特征選取為模型特征。

1.5 模型構建與性能評價

結合上述XGBoost方法選取出的特征，分別構建針對VPA 血藥濃度預測的三分類以及二分類模型。本研究采用隨機森林（Random Forest）、梯度提升決策樹（Gradient Boosting Decision Tree，GBDT）、自適應提升算法（Adaptive Boosting，AdaBoost）等 12 種常見的機器學習算法構建預測模型。為了更加公平地比較各種算法的性能，各算法均使用XGBoost算法選擇的相同特征子集進行訓練。訓練過程的調優過程為：在過采樣后的訓練數據集合內，對各模型的參數進行超參數組合，并進行超參數空間的有限窮舉網格搜索，最后利用5折交叉驗證法篩選最優超參數組合。

本研究通過準確率、F1分數以及受試者工作特征曲線 下 面 積（area under the working characteristic curve，AUC）3個指標對模型的性能進行比較，并挑選出表現最佳的模型進行深入分析。其中，準確率反映了模型正確分類的樣本占總樣本的比例，但當樣本分布不均時，其可能會產生誤導性結果；F1分數是精確率和召回率的調和平均值，能夠更加全面地評價模型的性能[13]；AUC 能夠綜合反映模型的整體分類能力，并具有區分正、負樣本的能力以及模型的泛化能力。為了進一步提升模型的穩健性，本研究還采用機器學習領域常用的5倍交叉驗證法來驗證這12種機器學習方法的性能。此外，本研究對三分類和二分類模型的最優方法分別進行了敏感性分析，即分析模型對輸入數據微小變動的穩健性。模型敏感性分析的過程為：通過在測試集上疊加高斯噪聲（強度為特征標準差的0.005倍）生成擾動數據；重復100次迭代后分別用擾動數據預測模型，統計每次迭代的預測準確率；最后計算所有準確率的平均值和標準差以量化模型預測的穩定性。

1.6 統計學方法

采用Python 進行數據分析。采用K-S 檢驗對數據特征的連續變量進行正態性檢驗，發現數據均不符合正態分布，故采用 M（P_²⁵，P_⁷⁵） 表示，不同分類模型中2個數據集之間的差異采用秩和檢驗進行比較；計數資料用例數或百分比 （%） 表示，不同分類模型中2 個數據集之間的差異采用卡方檢驗進行比較。

2 結果

2.1 2類模型的數據基線特征比較

2 類模型采用的數據集的基線特征見表1。結果顯示，在三分類模型中，僅給藥途徑（口服）在訓練集和測試集中差異具有統計學意義 ），其余指標差異均無統計學意義（ Pgt;0.05） ）；在二分類模型中，性別（男）、合并使用其他抗癲癇藥、合并使用蛋白酶抑制劑在訓練集和測試集中差異具有統計學意義 （Plt;0.05） ），其余指標差異均無統計學意義 ?Pgt;0.05 ）。

2.2 2類模型的特征評分及特征選取結果

采用XGBoost排序的特征進行模型訓練，當特征數量遞增到16個時，各分類模型的準確率基本收斂到穩定值，此時各分類模型前16個特征的重要性評分之和已經超過了 97% 。因此，本研究采用前16個特征進行模型訓練，其詳細信息見表2。根據表2 可知：（1）在三分類和二分類模型的前16 個特征中，相同特征有15 個。（2）合并腎病和合并電解質紊亂對2個模型的影響差異較大。其中，合并腎病在三分類模型中的XGBoost 評分排第1位，但在二分類模型中的評分僅排第15位；合并電解質紊亂在三分類模型中的XGBoost 評分排第3 位，但未出現在二分類模型中。（3）結合2類模型的數據基線特征比較結果和表2可以看出，盡管性別（男）這一特征在訓練集與測試集間存在分布差異（ （Plt;0.05） ），但其在XGBoost模型特征重要性排名中位列第4位（二分類模型中），表明該特征與VPA血藥濃度關聯性較強，仍具有潛在預測價值，故保留用于模型訓練。

2.3 2類模型的性能分析結果

12 種機器學習方法在不同分類模型中的性能分析結果見表3。

2.3.1 三分類模型中的結果

由表3 可知，在三分類模型中，以Random Forest 方法的表現最佳，其訓練集中5倍交叉驗證的性能指標為：準確率 0.716 3、F1 分數 0.714 1；測試集中的性能指標為：準確率0.705 0、F1 分數為0.704 0。值得注意的是，在三分類模型中，各機器學習方法的測試集性能普遍低于訓練集，這暗示了數據分布的不一致性以及存在過擬合的可能性。圖1 進一步展示了Random Forest 方法在三分類模型中的學習曲線。從圖1可以看出，訓練集的準確率始終接近于1，即訓練集的擬合程度較高；然而，當訓練集樣本數 lt;500 時，其準確率基本不超過0.5；隨著訓練集樣本數的增加，其交叉驗證準確率最終穩定在0.72左右，與訓練準確率差異較大。

此外，Random Forest 方法在三分類模型中的AUC計算結果顯示：（1）不足組 vs. （正常組 + 超限組），AUC =0.24 ，表明模型對“不足”類別與正常組 + 超限組的區分效果差；（2）正常組 vs. （不足組 + 超限組），AUC ：=0.21 ，表明模型對“正常”類別與不足組 + 超限組的區分效果差；（3）超限組 vs. （不足組 + 正常組），AUC =0.89 ，表明模型對“超限”類別與不足組 + 正常組的區分效果較好。

表1 2類模型采用的數據集基線特征

表2 不同分類模型前16個特征的XGBoost重要性評分

將上述3個AUC結果融合得到Random Forest方法在三分類模型中的平均AUC為0.519 3，綜合學習曲線，提示三分類模型存在過擬合問題，表明超限組與其他組（不足組 + 正常組）的樣本分布存在顯著差異，三分類模型的可靠性較低，泛化能力較差。

2.3.2 二分類模型中的結果

在二分類模型中CatBoost 方法為最優，其訓練集5倍交叉驗證的性能指標為：準確率0.668 8、F1 分數為0.668 5；測試集的性能指標為：準確率0.786 3、F1 分數0.785 7、AUC 0.819 5，對不足組和正常組的區分效果較好。由于二分類模型數據樣本分布較為均衡，其測試集準確率和F1 分數均能有效反映模型性能。此外，各機器學習方法在二分類模型測試集的性能指標超過了訓練集的性能，這表明模型在訓練過程中已經充分掌握了數據的特征和規律，達到了較好的性能。

表3 不同分類模型中各機器學習方法的性能指標

圖1 三分類模型中的Random Forest方法的學習曲線

2.4 模型敏感性分析結果

圖2 和圖3 分別展示了2 類模型中最優機器學習方法的敏感性分析的準確率分布直方圖，具體結果為：三分類模型中Random Forest方法敏感性分析的準確率平均值為 0.680 4、標準差為 0.016 5，二分類模型中 Cat‐Boost 方法敏感性分析的準確率平均值為0.761 8、標準差為0.010 1。

圖2 三分類模型Random Forest方法敏感性分析的準確率分布

3 討論

本研究采用綜合性醫院的真實世界數據，運用12種機器學習方法構建了用于預測VPA 血藥濃度的三分類和二分類模型。在三分類模型中，Random Forest方法表現最佳，其測試集F1 分數為0.704 0；而在二分類模型中，CatBoost 方法最優，其測試集F1 分數為0.785 7。通過XGBoost重要性評分發現，三分類和二分類模型的16個特征中有15 個相同，僅合并電解質紊亂和給藥途徑（口服）2個特征在2個模型中有所不同。這些特征組成及導致其在不同模型中排名高低的潛在原因包括：（1）患者的年齡、性別、體重及日劑量是影響VPA 清除率的關鍵協變量，進而影響了VPA 的血藥濃度[7]。（2）合并使用碳青霉烯類抗生素（如美羅培南、亞胺培南）后VPA血藥濃度顯著降低，會增加癲癇發作風險[5，14]；再者，合并使用具有酶誘導作用的抗癲癇藥（如卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉）會降低VPA血藥濃度，可能誘發驚厥或癲癇發作[15]。（3）肝、腎功能指標如AST、ALT、胱抑素C 等異常會影響VPA 的代謝與排泄，導致VPA 血藥濃度升高[16―18]。（4）VPA血藥濃度與血液毒性相關，VPA血藥濃度升高可能會導致血小板和白細胞計數異常[19―20]。（5）VPA的超限可能會引起代謝性酸中毒，繼而造成電解質紊亂[21]。

圖3 二分類模型CatBoost 方法敏感性分析的準確率分布

相較于其他研究，本研究展現了3 個顯著特點：（1）樣本源自綜合性醫院，覆蓋多科室、多病種、多患者來源，還包括VPA血藥濃度超限的樣本，數據集多樣性強，在三分類模型中測試集的F1分數達 0.7040（2） 本研究是在剔除超限組樣本數據后完成的二分類建模，即便樣本量相對較小，但二分類模型中測試集的F1 分數仍達到0.785 7，接近大樣本模型性能[13]。（3）本研究通過比較三分類和二分類模型的XGBoost特征排名，發現合并腎病和合并電解質紊亂與VPA血藥濃度超限關聯性強；此外，本研究通過對比三分類和二分類模型的AUC值，發現2類模型性能存在較大差異的主要原因為超限組樣本量少（僅占樣本總數的 5.76% ），超限組與其他2 組數據分布差異較大。

盡管本研究中的模型展現出了較好的分類效果，但仍存在若干局限性：（1）本研究采用的數據樣本量較小，原因在于所選醫院運行時間不足5年，且納入的數據不足2年，導致實際有效數據積累時間較短，這對模型性能的提升產生了不利影響。（2）由于數據集源自綜合性醫院的實際診療流程，VPA血藥濃度超限的樣本在總體數據集中占比較低，盡管本研究采取了技術手段對樣本不均衡問題進行了緩解，但這種樣本的不均衡性仍對三分類模型的訓練造成了負面影響。（3）本研究所采用的訓練和測試數據均僅來源于單一中心，這可能導致模型在外部的通用性不高。

4 結語

本研究利用西安國際醫學中心醫院的真實世界數據構建了VPA 血藥濃度的三分類和二分類模型。通過對比2 種分類模型的XGBoost 特征排名，發現合并腎病和合并電解質紊亂這2 個特征與VPA 血藥濃度的超限具有較強的關聯性。三分類模型具有VPA 血藥濃度超限的預測能力，但因其復雜的模型構建和樣本數據分布情況，表現最優的Random Forest 方法的F1 分數僅達到0.704 0，AUC僅為0.519 3，預測能力和模型泛化能力較差；二分類模型剔除了VPA 血藥濃度超限部分的數據，側重于VPA血藥濃度是否達到治療要求，雖僅能對血藥濃度不足和正常情況進行分類預測，但具有更高的準確性，其 F1 分數達到了 0.785 7，AUC 達到了 0.819 5，預測及模型泛化能力較強。

參考文獻

[ 1 ] MARSON A，BURNSIDE G，APPLETON R，et al. TheSANAD Ⅱ study of the effectiveness and cost-effectiveness of valproate versus levetiracetam for newlydiagnosed generalised and unclassifiable epilepsy：anopen-label，non-inferiority，multicentre，phase 4，ran‐domised controlled trial[J]. Lancet，2021，397（10282）：1375-1386.

[ 2 ] MARSON A G，BURNSIDE G，APPLETON R，et al. La‐motrigine versus levetiracetam or zonisamide for focal epi‐lepsy and valproate versus levetiracetam for generalisedand unclassified epilepsy：two SANAD Ⅱ non-inferiorityRCTs[J]. Health Technol Assess，2021，25（75）：1-134.

[ 3 ] 陳策，鄭麗丹，謝作良，等. 雙相情感障礙住院患者的臨床特征及用藥情況的調查研究[J]. 中國全科醫學，2020，23（2）：245-250.

[ 4 ] HIEMKE C，BERGEMANN N，CLEMENT H W，等 . 神經精神藥理學治療藥物監測共識指南：2017版[J]. 實用藥物與臨床，2022，25（2）：97-118.

[ 5 ] LI Z，GAO W，LIU G，et al. Interaction between valproicacid and carbapenems：decreased plasma concentration ofvalproic acid and liver injury[J]. Ann Palliat Med，2021，10（5）：5417-5424.

[ 6 ] 錢金，陳順，謝新芳，等. 建立丙戊酸鈉在中國癲癇患者中的群體藥代動力學模型[J].第二軍醫大學學報，2017，38（11）：1449-1453.

[ 7 ] METHANEETHORN J. A systematic review of popula‐tion pharmacokinetics of valproic acid[J]. Br J Clin Phar‐macol，2018，84（5）：816-834.

[ 8 ] 張仲斌，吳曄，季雙敏，等. 不同年齡組中國癲癇患兒丙戊酸群體藥代動力學模型的建立[J]. 中華實用兒科臨床雜志，2014，29（9）：698-703.

[ 9 ] OGUNGBENRO K，AARONS L，CRESim amp; Epi-CRESimProject Groups. A physiologically based pharmacokineticmodel for valproic acid in adults and children[J]. Eur JPharm Sci，2014，63：45-52.

[10] MA H Y，HUANG S H，LI F X，et al. Development andvalidation of an automatic machine learning model to pre‐dict abnormal increase of transaminase in valproic acid-treated epilepsy[J]. Arch Toxicol，2024，98（9）：3049-3061.

[11] MA P，SHANG S L，HUANG Y F，et al. Joint use of popu‐lation pharmacokinetics and machine learning for predic‐tion of valproic acid plasma concentration in elderly epi‐leptic patients[J]. Eur J Pharm Sci，2024，201：106876.

[12] DAMNJANOVI? I，TSYPLAKOVA N，STEFANOVI?N，et al. Joint use of population pharmacokinetics and ma‐chine learning for optimizing antiepileptic treatment in pe‐diatric population[J]. Ther Adv Drug Saf，2023，14：20420986231181337.

[13] HSU C W，LAI E C，CHEN Y B，et al. Valproic acid moni‐toring：serum prediction using a machine learning frame‐work from multicenter real-world data[J]. J Affect Disord，2024，347：85-91.

[14] 杜欣，李欣燚，謝曉慧，等. 碳青霉烯類藥物對丙戊酸血藥濃度影響及兩藥聯用后癲癇發作影響因素：文獻Meta分析[J].中國醫院藥學雜志，2021，41（4）：395-399.

[15] 林小燕，林燕玲，莊俊鵬. 癲癇患者丙戊酸鈉血藥濃度的影響因素[J]. 臨床合理用藥，2024，17（36）：59-62.

[16] 張文濱，林燕，蔡優生，等. 丙戊酸鈉血藥濃度影響因素及不良反應分析[J]. 臨床合理用藥，2024，17（10）：33-36.

[17] 董露露，鄒素蘭，凌靜.肝功能異常患者丙戊酸鈉血藥濃度的影響因素分析[J]. 淮海醫藥，2022，40（4）：346-349.

[18] 王利媛，段自皞，李晶，等. 基于游離丙戊酸血藥濃度開展丙戊酸鈉劑量調整的藥學實踐1例[J].中國醫院藥學雜志，2023，43（1）：117-120.

[19] ACHARYA S，BUSSEL J B. Hematologic toxicity of so‐dium valproate[J]. J Pediatr Hematol Oncol，2000，22（1）：62-65.

[20] NASREDDINE W，ATWEH S F，BEYDOUN A A，et al.Predicting the occurrence of thrombocytopenia from freevalproate levels：a prospective study[J]. Seizure，2022，94：33-38.

[21] 王之舟，程紅勤，白向榮，等. 丙戊酸鈉致高乳酸血癥伴代謝性酸中毒[J]. 藥物不良反應雜志，2020，22（6）：379-380.（收稿日期：2025-01-22 修回日期：2025-05-06）