乳腺癌靶向PI3K/Akt/mTOR抑制劑合理用藥管理專家共識

中圖分類號 R979.1；R730.5 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）11-1289-12

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.11.01

ABSTRACT OBJECTIVE To promote the rational use of phosphatidylinositol 3-kinase （PI3K）/protein kinase B （Akt）/ mammalian target of rapamycin（mTOR）inhibitors in breast cancer treatment and provide guidance for pharmacists to implement homogeneous medication therapy management. METHODS A multidisciplinary panel comprising content experts （clinical medicine，pharmacy） and methodological experts （evidence-based medicine，statistics，medical ethics） was assembled using the Nominal Group Technique. A draft consensus was developed through systematic literature retrieval， analysis， and synthesis. External reviewers evaluated the draft via questionnaire-based feedback and revisions were incorporated to finalize the consensus. RESULTS This consensus framework focuses on the medication therapy management process of PI3K/Akt/mTOR inhibitors with information collection，treatment regimen evaluation and pharmaceutical intervention structure modules. Seven critical issues and eight evidence-based recommendations were addressed，including efficacy assessment，drug selection，safety，drug interactions， and adherence. CONCLUSION This consensus offers comprehensive medication guidance on PI3K/Akt/mTOR inhibitors in the treatment of breast cancer for pharmacists，aiming to enhance therapeutic effectiveness in patients，reduce the incidence of adverse reactions，and ensure the safe and effective use of medications.

KEYWORDS phosphatidylinositol-3-kinase； protein kinase B； mammalian target of rapamycin； pathway inhibitors； breastcancer；medication guidance；pharmaceutical care

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，其發病率隨著年齡的增長而增加，且內源性雌激素暴露、良性乳腺增生、乳腺密度升高和相關家族史都會增加乳腺癌的風險[1]。國 際 癌 癥 研 究 署（International Agency for Research onCancer，IARC）公布的來自全球185 個國家/地區的女性乳腺癌統計數據（GLOBOCAN 2022）顯示，我國是乳腺癌高發國家之一（中國、印度、巴西、美國、日本），且發病年齡主要集中于 30～59 歲[2]。我國乳腺癌年發病人數為 35.72 萬，發病率為 51.17/10 萬；年死亡人數 7.5 萬，死亡率為10.86/10 萬[3]。盡管發病率較高，但有效的預防和干預措施可以使女性乳腺癌患者的生存率得到明顯改善[4]。

磷 脂 酰 肌 醇 3 激 酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，Akt）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路主要由PI3K、Akt、mTOR 3 個作用分子構成，可將細胞外和細胞內的信號整合起來，從而在細胞代謝和生存過程中發揮核心調控的作用[5]。PI3K/Akt/mTOR（簡稱“PAM”）信號通路在多種癌癥中被異常激活，可增強腫瘤細胞的增殖、生長和對化療、免疫治療藥物的抵抗[6]。約 40% 的激素受體陽性（hormone receptor posi‐tive， HR⁺ ）/人表皮生長因子受體 2 陰性（human epider‐mal growth factor receptor 2 negative， HER2^- ）乳腺癌患者攜帶PI3KCA 突變基因，這是乳腺癌內分泌治療失敗的重要原因，而PAM抑制劑（PAM inhibitor，PAMi）的研發是 HR⁺/HER2^- 晚期乳腺癌治療的重要里程碑[7]。目前，已有多項臨床前和臨床研究證實了PAMi 用于乳腺癌的療效。其中，PI3K 抑制劑阿培利司（alpelisib）和伊那利塞（inavolisib）、Akt 抑制劑卡匹色替（capivasertib）、mTOR抑制劑依維莫司（everolimus）已被美國FDA批準用于 HR⁺/HER2^- 晚期乳腺癌的臨床治療[8―11]，依維莫司于2022年2月在我國獲批新增乳腺癌適應證，伊那利塞和卡匹色替分別于2025年3月、4月在我國獲批上市。可見，未來PAMi將為晚期乳腺癌患者提供更多臨床選擇。

研究顯示，在當前醫療環境下，藥師作為藥物治療的專業人員，在合理用藥過程中發揮著重要作用，其積極干預有助于準確評估藥物治療方案、確保患者獲得最佳治療效果、提高患者的用藥依從性、減少藥物不良反應的發生、降低患者死亡率、減輕患者經濟負擔[12―14]。然而，PAMi在乳腺癌領域的臨床應用尚處于起步階段，關于如何保障用藥安全、解決治療相關問題，尚未形成明確的藥物管理實施規范。為了推進PAMi臨床合理使用，規范藥師對應用PAMi 的乳腺癌患者實施藥學監護的過程，腫瘤醫師與臨床藥師共同制定了本專家共識。

1 共識制定

本共識由中國人民解放軍北部戰區總醫院作為牽頭單位，組織國內27家三級甲等醫院和高等院校的專業人員成立共識制定專家團隊，包括內容專家（臨床醫學、藥學）和方法學專家（循證醫學、統計學、醫學倫理學），均為副高級以上職稱。專家組成員多次采用線上和線下相結合的會議形式審定修改共識初稿和討論證據質量。共識發表前，由核心發起專家通過問卷的方式請外審專家審閱，內容遵循中國臨床實踐指南評價體系（AGREE-China）評分細則，對專家意見進行修改，最終形成了本共識定稿。本共識在國際實踐指南注冊與透明化平臺完成注冊（注冊編號為 PRERARE-2025CN047）。

本共識以藥物治療實施過程為基本框架進行編寫。針對患者治療方案中的具體問題，編寫組前期進行了系統回顧和薈萃分析 ，通過參考國內外臨床研究、臨床指南和專家共識，結合我國患者具體診療現狀制定本共識 ，并 采 用 GRADE（Grading of Recommendations As‐sessment，Development Evaluation）方法對證據質量和推薦強度進行分級，具體分級標準見表1。

本共識主要圍繞乳腺癌患者治療的關鍵問題，以PAMi 用于乳腺癌的療效及安全性為主要考察指標，從藥師角度出發，收集患者的一般資料、疾病信息和藥物治療信息，以更精準地判斷患者療效、發現潛在用藥風險并盡早提出用藥指導。具體管理流程見圖1，藥物治療管理記錄單見圖2。

表1 GRADE證據質量和推薦強度分級

RCT：隨機對照試驗（randomized controlled trial）。

圖1 乳腺癌患者藥物治療管理流程

2 臨床推薦意見分析

2.1 療效評估

臨床問題1：如何判斷PAMii用于晚期乳腺癌患者的療效？何時停藥及調整方案？

推薦意見：基于乳腺癌相關診療指南的證據，對于晚期乳腺癌患者，應以影像學檢查為主要依據，輔以腫瘤標志物的動態監測來判斷疾病是否進展[16―17]；對于骨轉移等不可測量的病灶，需結合臨床癥狀、腫瘤標志物和影像學表現進行綜合評估；當腫瘤累及臟器時，需對可反映腫瘤負荷的指標（如疼痛、體重、功能狀態等癥狀和體征）進行評估。如果腫瘤病灶沒有縮小或病情沒有得到控制，腫瘤標志物水平仍持續升高或沒有下降至預期水平，則表明治療不足，需要停藥或及時調整抗腫瘤治療方案[18]（證據級別A，強推薦）。

PI3K/AKT/mTOR抑制劑藥物治療管理記錄單

圖2 藥物治療管理單

療效評價參照實體腫瘤療效評價標準 1.1（Re‐sponse Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1，RECIST1.1）[19]：與基線相比，（1）腫瘤縮小 ?30% 且在4周后重復評估確認，則達到部分緩解（partial response，PR）；（2）所有靶病灶完全消失，則達到完全緩解（complete response，CR）；（3）腫瘤增大 ?20% 或出現新發腫瘤病灶，則達到疾病進展（progressive disease，PD）；（4）腫瘤縮小或增大程度介于PR和PD之間，則達到疾病控制（stabledisease，SD）。腫瘤標志物包括癌胚抗原（carcinoembry‐onic antigen，CEA）、糖類抗原 15-3（carbohydrate antigen15-3，CA15-3）、循環腫瘤 DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）、循 環 腫 瘤 細 胞（circulating tumor cells，CTC）等，均能反映腫瘤的活躍程度[20―21]。其中，ctDNA 還可用于乳腺癌的早期復發監測和治療結果預測，對晚期乳腺癌患者的預后有重要價值[22]。

臨床問題 2：轉移性乳腺癌患者是否推薦進行ctDNA和CTC檢測？

推薦意見：推薦在治療前后進行ctDNA 和CTC 監測。ctDNA 在轉移性乳腺癌患者治療反應和生存時間方面具有預測潛力，動態監測CTC數量有助于評估抗腫瘤治療效果和優化治療策略[23―24]。對于無相關檢測條件的醫院，可依托外部檢測機構檢測（證據級別A，強推薦）。

ctDNA可用于晚期乳腺癌的療效評估，通過檢測血液中的腫瘤特異性突變，幫助識別潛在的腫瘤；治療后ctDNA濃度下降通常表示療效良好，而濃度增加可能提示疾病進展[25]。ctDNA 的檢測方式主要為液體活檢[26]：（1）數字聚合酶鏈式反應（digital polymerase chain reac‐tion，dPCR）——通過抽取外周血進行樣本收集，使用相應試劑盒提取血漿中的DNA，利用dPCR技術檢測特定的腫瘤突變。（2）二代測序技術（next-generation sequen-cing，NGS）——ctDNA 的 NGS 可用于動態評估腫瘤治療的效果，ctDNA中腫瘤驅動基因相關變異豐度變化的監測可用于判斷腫瘤治療應答[27]。

對于晚期乳腺癌患者，CTC 數量與其預后密切相關，較高的CTC數量通常預示著較差的預后[28]。CTC可幫助臨床評估腫瘤的轉移潛能，提供有關腫瘤生物學的信息[29]。ctDNA 和CTC 的檢測為癌癥的療效監測和個性化治療提供了重要工具[30]。CTC 的檢測方式為細胞分離技術（密度梯度離心、免疫磁珠分離、微流控技術、膜過濾法）及細胞鑒定分析（顯微鏡觀察、流式細胞術、分子生物學分析）[31]。

2.2 治療藥物選擇

乳腺癌患者PAMi的選擇需充分考慮適應證評估和限制用藥兩個方面。若患者未滿足適應證就用藥，則判斷為不適當用藥；若患者使用PAMi 時存在禁忌證或用藥者為特殊人群，則判斷為存在限制用藥。

2.2.1 適應證評估

用藥前，臨床應充分評估患者的腫瘤及自身狀況，包括腫瘤分子分型、病理學分期、組織學分級及患者既往乳腺癌治療信息，并遵循PAMi 適應證合理選擇抗腫瘤藥物。PAMi的國內外獲批適應證見表2。

臨床問題3：哪類乳腺癌患者適用PAMii治療？

推薦意見：PAMi適用于HR /HER2 晚期乳腺癌患者。

（1）基于BYLieve 研究結果，對于細胞周期蛋白依賴性激酶 4/6（cyclin-dependent kinases 4/6，CDK4/6）抑制劑治療失敗伴PIK3CA 基因突變患者，可選擇內分泌治療聯合阿培利司[36―37]（證據級別A，強推薦）。

表2 PAMi的國內外獲批適應證

NMPA：國家藥品監督管理局（National Medical Products Adminis‐tration）。

（2）根據 CAPItello-291 研究，對于伴或不伴 Akt 通路（PIK3CA、Akt1、PTEN）突變，可選擇氟維司群聯合卡匹色替[38]（證據級別A，強推薦）。

（3）基于INAVO-120 研究，對于內分泌治療耐藥伴PIK3CA 基因突變患者，臨床可選擇伊那利塞聯合哌柏西利和氟維司群[39―40]（證據級別A，強推薦）。

（4）根據BOLERO-2、 PrE0102 研究及中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）相關指南，對于他莫昔芬治療失敗的患者，臨床可選擇依維莫司聯合芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）；對于非甾體類AI（來曲唑、阿那曲唑）治療失敗的患者，臨床可選擇依維莫司聯合甾體類AI（依西美坦）；對于甾體類AI（依西美坦）治療失敗的患者，臨床可選擇依維莫司聯合氟維司群[17，41―42]（證據級別A，強推薦）。

（5）當臨床無更好治療方法，需要超說明書使用PAMi時，應嚴格依據循證醫學證據，證據采納順序依次為：其他國家或地區的藥品說明書，國際權威組織或協會發布的診療指南或規范，國家級學會發布且經國家衛生健康委員會認可的診療指南、規范等[43]（證據級別A，強推薦）。

BYLieve 是一項多中心、開放性的單臂Ⅱ期臨床研究，該研究共包含3個隊列，其中A、B隊列共納入253例患者，分別評估了阿培利司聯合氟維司群或來曲唑在既往接受內分泌聯合CDK4/6 抑制劑治療失敗的PIK3CA基因突變、 HR⁺/HER2^- 晚期乳腺癌患者中的療效。結果顯示，A 隊列患者的中位無進展生存期（medianprogression-free survival，mPFS）、中 位 生 存 期（medianoverall survival，mOS）分別為 8.0、27.3 個月，B 隊列患者的mPFS、mOS分別為5.6、29.0個月，兩隊列患者均從阿培利司聯合內分泌治療中獲益[36―37]。

CAPItello-291是一項全球性的Ⅲ期RCT，旨在評估卡匹色替聯合氟維司群用于AI 治療失敗的伴或不伴Akt 通路（PIK3CA、Akt1、PTEN）突變的 HR⁺/HER2^- 晚期乳腺癌患者的療效。該研究共納入708 例患者，結果顯示，與氟維司群單藥相比，聯合卡匹色替可顯著延長患者的 mPFS[7.2 個月 vs. 3.6 個月，風險比（hazard ratio，H Π（R）=0.60 ， 95% 置 信 區 間（confidence interval，CI）為0.51～0.71 ， Plt;0.001] 。基于中國隊列（134 例）的亞組分析結果顯示，與氟維司群單藥（2.8個月）相比，聯合卡匹色替可顯著延長患者的mPFS 至6.9 個月 ?HR=0.51 ，95%CI 為 0.34～0.76 ）。中國人群與總人群具有相同的獲益趨勢。CAPItello-291 研究的總生存期（overall sur‐vival，OS）結果尚未成熟，但已展現獲益趨勢[38]。

INAVO-120是一項全球性的Ⅲ期RCT，該研究共納入 325 例 PIK3CA 基因突變、 HR⁺/HER2^- 的局部晚期或轉移性乳腺癌患者，其在輔助內分泌治療期間或治療完成后12個月內出現進展，其中亞洲人群占比 38.2% 。該研究評估了伊那利塞聯合哌柏西利和氟維司群較哌柏西利聯合氟維司群在上述人群中的療效。結果顯示，伊那利塞聯合治療可顯著延長患者的mPFS（15.0個月 vs.7.3 個 月 ， HR=0.43 ， 95%CI 為 0.32～0.59 ， Plt;0.001 ）。亞組分析顯示，伊那利塞聯合治療也可顯著延長了亞洲人群組的無進展生存期（progression-free survival，PFS）。INAVO-120 研究的OS 結果尚未成熟，但已展現獲益趨勢[39―40]。

BOLERO-2 是一項Ⅲ期RCT，該研究共納入724 例經非甾體類AI治療失敗的絕經后 HR⁺/HER2^- 轉移或局部晚期乳腺癌患者。結果表明，與依西美坦單藥治療相比，依維莫司聯合依西美坦可顯著延長患者的mPFS（7.8 個月 vs. 3.2 個月， HR=0.45，95%CI 為 0.38～0.54 ，Plt;0.0001）^[41] 。

PrE0102 是一項Ⅱ期RCT，該研究共納入131 例AI耐藥的絕經后 HR⁺/HER2^- 轉移性乳腺癌患者。結果表明，與氟維司群單藥相比，依維莫司聯合氟維司群可顯著延長患者的 mPFS（10.3 個月 vs. 5.1 個月， HR=0.61 ，95%CI 為 0.40～0.92，P=0.02）^[42] 。

臨床問題4：如何通過基因檢測來指導PAMii的精準治療？

推薦意見：對于內分泌治療耐藥的 HR⁺/HER2^- 晚期乳腺癌患者，推薦盡早取血漿ctDNA或腫瘤組織樣本進行PIK3CA、Akt1、PTEN突變基因檢測，根據基因突變類型，合理選用PAMi（證據級別A，強推薦）。

根據SOLAR-1 及真實世界研究，PIK3CA 基因突變位點包括外顯子7、9、20突變（E542K、C420R、Q546E/R、H1047L/R/Y、E545A/D/G/K）已明確與臨床療效相關；此外，攜帶 PIK3CA 基因突變位點 R38C、Q75E、N345K、G106_108del 和 N345K/N1044K 的患者也可能從阿培利司的治療中獲益[44―45]。因此，對于存在以上位點突變的患者，可選擇阿培利司進行治療（證據級別A，強推薦）。

基于 EAY131-Y 研究，Akt1 基因 E17K 位點突變患者可從卡匹色替的治療中獲益[46]。對于此類患者，建議選擇卡匹色替聯合方案（證據級別A，強推薦）。

2.2.2 限制用藥

臨床問題5：特殊人群應用PAMii 的注意事項有什么？

推薦意見：對于藥品說明書未明確的特殊用藥人群，建議臨床綜合評估其治療獲益與風險，并充分考慮患者治療意愿后謹慎用藥；用藥時需根據患者耐受性及不良反應適當調整劑量。

（1）老年期（ ?65 歲）：需要謹慎使用PAMi，用藥期間臨床需密切監護其用藥安全 [32-35] （證據級別A，強推薦）。

研究表明，老年患者（ ?65 歲）使用阿培利司后 3～4 級高血糖發生率較 lt;65 歲患者高（ 44% vs. 32% ），且與 lt;75 歲患者相比， ?75 歲老年人群高血糖和 3～4 級高血糖的發生率均有所升高（ 74% vs. 66% ； 56% vs.36% ）。老年患者（ ?65 歲）使用伊那利塞后因不良反應而需調整劑量或中斷治療的比例高于 lt;65 歲患者（ 79% vs. 68% ）。老年患者（ ?65 歲）使用卡匹色替后 3～5 級不良反應發生率及永久停藥發生率高于 lt;65 歲患者（ 57% vs. 36% ； 23% vs. 8% ）。老年患者（ ?65 歲）使用依維莫司導致治療終止的比例高于 lt;65 歲患者（ 33% vs.17%）^[32-35]

（2）妊娠期：PAMi 具有潛在生殖毒性，建議孕婦禁用[32―35]（證據級別D，強推薦）。（3）哺乳期：PAMi可分泌至乳汁中影響母乳喂養兒童的發育，建議治療期間以及末次給藥后 1～2 周內不進行母乳喂養[32―35]（證據級別D，強推薦）。（4）育齡期：由于PAMi具有損害胎兒發育和患者生育能力的潛在風險，建議育齡期女性及有育齡期女性伴侶的男性患者采取有效避孕措施[32―35]（證據級別D，強推薦）。哺乳期和育齡期患者用藥說明見表3。

表3 哺乳期和育齡期患者用藥說明

（5）肝功能不全：肝功能不全不影響阿培利司的體內暴露量，使用時無需調整劑量。伊那利塞用于輕度肝功能不全患者時，無需調整劑量；但尚無在中、重度肝功能不全患者中的使用經驗，臨床需謹慎使用。卡匹色替用于輕度肝功能不全患者時無需調整劑量；用于中度肝功能不全患者時，建議監測其不良反應，并根據不良反應進行劑量調整；尚無在無重度肝功能不全患者中的使用數據，臨床需謹慎使用。依維莫司用于肝功能不全患者時，應按如下方式調整劑量—— ① 輕度肝功能不全：7.5mg ，每天1 次，口服；如果不能耐受，則減少至 5mg ，每天1次，口服。 ② 中度肝功能不全： 5mg ，每天1次，口服；如果不能耐受，則減少至 2.5mg ，每天1次，口服。 ③ 重度肝功能不全：經評估后，若患者預期獲益大于風險，則按 2.5mg ，每天1次，口服，但不可超過該劑量（證據級別B，強推薦）。

研究表明，與肝功能正常的患者（11 例）相比，中度肝功能不全患者（6 例）的阿培利司藥時曲線下面積（area under curve， AUC_last ）降低了約 27% [幾何均值比（geometric mean ratio，GMR）為 0.726， 90%CI 為 0.487～ 1.08]，達峰濃度 χ_cmax^′） ）降低了約 17% （GMR 為 0.833，90%CI 為 0.530～1.31 ）；重度肝功能不全患者（6例）的阿培利司 AUC_last 提高了 26% （GMR 為 1.26， 90%CI 為0.845～1.87 ），兩者 c_max 相 當（GMR 為 1.00， 90%CI 為0.636～1.58）[32，47]。

基于INAVO120和GO39374研究，伊那利塞在輕度肝功能不全患者（111 例）中的暴露量與正常患者（224例）相比，差異無統計學意義 [AUC_0?t?Cmax 和谷濃度（ ）的GMR分別為 0.986，1.010，0.970，90%CI 分別為 0.934～ $1 . 0 4 0 ＼ 、 0 . 9 5 5 ＼sim 1 . 0 6 0 ＼ 、 0 . 9 0 2 ＼sim 1 . 0 4 0 ] _ { ＼odot }$ 。但目前尚無該藥在中、重度肝功能不全患者中的相關藥動學研究[11，33]。

基于 CAPItello-291 和 D3614C00007 等研究，與肝功能正常患者（505例）相比，卡匹色替在輕度（268例）或中度（7例）肝功能不全患者中的 AUC_ss （劑量標準化比值分別為 1.05，1.17，90%CI 分別為 1.01～1.10、0.94～1.47， ）、c_max （劑量標準化比值分別為 1.05，1.13，90%CI 分別為1.01～1.09，0.93～1.36? ）的差異均無統計學意義。但目前尚無該藥在重度肝功能不全患者中的相關藥動學研究[10 ，34]。

基于KOVARIK 等研究，與肝功能正常患者（13 例）相比，輕度（6 例）、中度（9 例）和重度（6 例）肝功能不全患者單次口服依維莫司的暴露量分別增加了1.8、3.2 和3.6倍。中度肝功能不全患者（8例）與正常患者（8例）相比，單次口服 2mg 的依維莫司的表觀清除率降低了 53% （9.1±3.1）L/h vs. （19.4±5.8）L/h] ，半衰期延長了 84% [（79±42）h vs. （43±18）h]^[35，48] 。

（6）腎功能不全：輕度腎功能不全患者使用PAMi無需調整給藥劑量。中度腎損傷會增加伊那利塞在體內的暴露量，建議將起始劑量調整為 6mg ，每天1 次，口服；其他PAMi 無需調整劑量。重度腎功能不全患者可選擇依維莫司，且無需調整劑量；尚無其他PAMi在重度腎功能不全患者中的使用數據，臨床需謹慎使用（證據級別B，強推薦）。

基于 Royer 等[49]群體藥動學（population pharmacoki‐netics，POP PK）結果，輕度或中度腎功能不全患者（117例）無需調整阿培利司的給藥劑量；目前缺乏關于重度腎功能不全[肌酐清除率（creatinine clearance，CLcr） lt; 30mL/min] 患者的相關數據，該類患者應謹慎使用阿培利司。

基于INAVO120和GO39374研究，與腎功能正常患者（185 例）相比，伊那利塞在輕度腎功能不全患者（124例）中的暴露量無顯著差異（AUC、 c_max 和 c_min 的GMR 分別為 1.10、1.11、1.11， 90%CI 分別為 1.05～1.16，1.06～ 1.17，1.03～1.18? ）；中度腎功能不全患者服用伊那利塞的AUC 較正常患者高 73% ；此外，針對重度腎功能不全患者（ CLcrlt;30mL/min） 的研究正在進行中（研究方案編號為GP44944）[11 ，33]。

基于 CAPItello-291 和 D3614C00007 等研究，與腎功能正常患者（424 例）相比，卡匹色替在輕度（267 例）、中度（85 例）腎功能不全患者中的 AUC_ss （劑量標準化比值分 別 為 1.01、1.16， 90%CI 分別為 0.97～1.06 、 1.08～ 1.24）、 c_max （劑量標準化比值分別為 1.01，1.16，90%CI 分別為 0.97～1.05…1.09～1.23? ）均無顯著差異[9 ，34]。

2.3 不良反應評估

藥品不良反應評估通常包括識別判斷、處置措施、風險防范等。首先，應充分理解PI3K/Akt/mTOR信號通路的正常生理功能，從而準確識別PAMi 使用過程中可能發生的不良反應；其次，針對已經發生的不良反應，臨床應及時采取合理有效的解救措施，必要時進行多學科聯合會診。PAMi的常見不良反應的臨床特征及處理措施見表4，藥品安全性常規監測指標和監測周期[50―57]見表5。

臨床問題6：臨床治療過程中需要重點關注的PAMii特征性不良反應是什么？

臨床研究中，PI3K抑制劑阿培利司相關的常見不良反應包括血糖升高、血肌酐升高、腹瀉、皮疹、淋巴細胞計數下降等。其中，血糖升高最為常見，通常發生于用藥后 1～2 個月內，可通過血糖管理措施予以控制；當阿培利司劑量降至 200mg 時，可以很大程度減少高血糖的發生，且通常停藥后，患者的高血糖是可逆的。伊那利塞的主要不良反應包括中性粒細胞減少、血小板減少、高血糖、口腔炎，其中高血糖和口腔炎發生率略高，但通過支持治療和劑量調整均可管理。

Akt 抑制劑卡匹色替的不良反應為腹瀉、皮疹、惡心、疲勞和嘔吐。其中，腹瀉是最常見的，通常發生在治療早期，患者首次出現腹瀉的中位時間是8 d，通常為1～2 級，只有約一半的腹瀉患者需要止瀉治療。遂建議盡量避免空腹服用卡匹色替，同時進行飲食調整，避免攝入辛辣刺激的食物和飲料；如上述方式不能緩解，可進行止瀉治療。

mTOR 抑制劑依維莫司常見的不良反應包括口腔黏膜炎、感染、皮疹、乏力、腹瀉和食欲下降。口腔黏膜炎是該藥治療過程中需特別關注的不良反應；除此之外，還需定期監測腎功能和糖脂代謝相關指標。建議臨床在開始依維莫司治療前監測患者腎功能，包括血尿素氮、尿蛋白或血肌酐，并定期復查，特別是對于存在潛在進一步腎功能損傷風險因素的患者。

目前，PAMi 不良反應數據多來源于上市前臨床研究，但由于臨床患者的復雜性，該類藥物應用于臨床后，需進一步開展關于安全性的真實世界研究。

臨床問題7：血糖異常是PI3K抑制劑較為常見的不良反應，用藥期間如何進行血糖管理？

推薦意見：無基礎疾病的人群，建議在藥物治療前后監測血糖水平，監測指標、周期及頻率詳見表4；對于有糖尿病病史、糖耐量異常的高危患者，建議提前控制血糖，并根據臨床情況優化降糖藥物，若患者血糖控制不佳，建議應盡早請內分泌專科醫師會診，給予相應處理措施。對于PAMi 相關的高血糖，降糖藥物可首選二甲雙胍，另外SGLT2抑制劑、噻唑烷二酮類（thiazolidine-dione，TZDs）降糖藥、胰高血糖素樣肽 1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）類似物用于治療PAMi 相關高血糖也有效，必要時可使用胰島素控制血糖（證據級別A，強推薦）。

PI3K 抑制劑影響血糖的發生概率高于其他類PAMi。關于PI3K 抑制劑阿培利司的SOLAR-1 研究顯示，患者高血糖發生率為 65% ，3級或4級高血糖的發生率分別為 32.7% 和 3.9%^[58] 。另外一項來自美國的單中心回顧性研究報道了阿培利司相關高血糖癥發生及治療情況，結果顯示，阿培利司相關高血糖癥發生的中位時間為服藥后16 d，所有級別的高血糖發生率為 61.5% ，3級為 22.7% ，4級為 6.5%^[59] 。一項有關伊那利塞的Ⅲ期臨床試驗顯示，患者高血糖發生率為 58.6% ，3 級或4 級高血糖發生率分別為 5.6% 和 0；在體重指數（body massindex，BMI） gtrsim30.0kg/m² 的患者中，高血糖發生率為65.5% ，而在 BMIlt;30.0kg/m² 的患者中，高血糖發生率為 56.8%^[38] 。

Akt抑制劑卡匹色替和mTOR抑制劑依維莫司致高血糖的發生率相對較低。在CAPItello-291研究中，使用卡匹色替患者的高血糖發生率為 2% ，且 ?3 級的高血糖較為罕見[60]。一項Meta分析結果顯示，依維莫司導致血糖升高不良反應的發生率與原發腫瘤類型相關，在腎細胞癌患者中發生率最高（ 27.2% ， 95%CI 為 22.2%～ 32.8% ），而在乳腺癌患者中發生率最低（ 3.3% ， 95%CI 為1.3%～8.2% ）[61]。

2.4 相互作用評估

PAMi相互作用評估的重點是分析藥物與其他藥物或食物發生不良相互作用的風險，并給出相應的用藥調整建議。

2.4.1 阿培利司

阿培利司在人體內主要經細胞色素P450 3A4 酶（cytochrome P450 3A4，CYP3A4）代 謝 ，卡 馬 西 平 等CYP3A4 強誘導劑可使阿培利司的體內代謝加快，血藥濃度降低，進而減弱其藥效學活性和臨床療效；反之，克拉霉素等CYP3A4 強抑制劑會使阿培利司的血藥濃度升高，引發不良反應[32 ，62]。同時，阿培利司本身會抑制CYP2C9 的活性，使華法林、格列美脲等藥物（經CYP2C9代謝）代謝減慢，藥效活性和臨床療效減弱。此外 ，乳 腺 癌 耐 藥 蛋 白（breast cancer resistance protein，BCRP）抑制劑可通過抑制BCRP 而使阿培利司的外排減少、血藥濃度升高，從而導致患者中毒風險增加。相關藥物及注意事項見表6。

表4 PAMi的常見不良反應的臨床特征及處理措施

FPG：空腹血糖水平；SGLT2：鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2；BSA：人體表面積；ULN：參考值上限。

表5 PAMi不良反應管理

表6 阿培利司和其他藥物聯合使用的注意事項

2.4.2 卡匹色替

卡匹色替在人體內主要經 CYP3A4 代謝，作為CYP3A4 的作用底物，卡馬西平等CYP3A4 強誘導劑與酮康唑等CYP3A4 強抑制劑會引起上述類似阿培利司的藥動學和藥效學改變，產生不良的藥物相互作用[34]，聯用時需注意。相關藥物及注意事項見表7。

表7 卡匹色替和其他藥物聯合使用的注意事項

2.4.3 依維莫司

依維莫司在人體內主要經CYP3A4 代謝，其作為CYP3A4的作用底物，與阿培利司相似，與CYP3A4強誘導劑和強抑制劑合用時可能存在同樣的藥動學和藥效學改變。此外，如酮康唑、紅霉素等部分藥物，會抑制藥物外排泵P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp），使依維莫司血藥濃度升高，增加不良反應的發生風險[35]，故應謹慎聯用。相關藥物及注意事項見表8。

表8 依維莫司和其他藥物聯合使用的注意事項

2.4.4 伊那利塞

伊那利塞在人體內主要經CYP3A4 代謝[33]，與卡匹色替類似，不建議將該藥與CYP3A4強誘導劑和強抑制劑同時使用，以免出現類似的不良相互作用。相關藥物及注意事項見表9。

表9 伊那利塞和其他藥物聯合使用的注意事項

評估建議：在進行藥物相互作用評估時，當存在不適當聯合用藥時判斷為存在不良相互作用，需避免使用或密切監測相關不良反應（強推薦）。

2.5 依從性評估

目前，已上市的PAMi為口服制劑，而口服抗腫瘤藥物治療依從性差可能會對患者的臨床結局產生負面影響[63]，所以臨床應針對使用PAMi 治療的患者開展依從性評估。在對患者進行依從性評估時，要充分考慮患者的用藥情況，可通過專業的用藥依從性量表、電話訪談、書寫服藥日記等主觀測量以及血藥濃度監測（適用于依維莫司[64]）、藥片計數法、醫療記錄查詢、服藥監控系統查詢等客觀測量進行綜合評估[65]，分析影響患者依從性的原因（患者自身因素、治療相關因素等），制定個體化方案以提升患者依從性。具體實施措施[66―67]見表10。

表10 提升患者依從性的具體措施

推薦意見：在對患者進行依從性評估時，要充分考慮患者的用藥情況，針對患者依從性差的原因制定個體化方案，提高患者用藥的依從性（證據級別A，強推薦）。

2.6 PAMi治療相關問題的藥學干預

藥學干預對于提高患者用藥依從性、提升藥物治療效果、減少嚴重藥物不良反應的發生具有積極意義[68―69]。藥學干預涵蓋用藥合理性評估、用藥咨詢、用藥教育、用藥方案調整建議等一系列專業化藥學服務。

2.6.1 處方管理

對于晚期乳腺癌患者，藥師可以提出關于營養、心理、運動、疼痛等干預意見，具體如下。

（1）營養干預：均衡飲食，保證足夠的蛋白質和熱量攝入，以維持體重和營養狀態；對于依維莫司或阿培利司可能引起的高血糖，建議低糖飲食；對于接受內分泌治療的患者，建議補充鈣和維生素D，以預防骨質疏松和骨折風險。

（2）心理干預：提供個體化的心理關懷和支持治療，幫助患者應對焦慮和抑郁。（3）運動干預：適當的體力活動可以幫助管理體重和血糖水平，建議患者根據自身情況選擇適宜的運動方式，如散步、瑜伽或游泳。（4）疼痛管理：定期評估患者的疼痛程度，選擇合適的鎮痛藥物，如非甾體抗炎藥、阿片類藥物或輔助鎮痛藥物（抗抑郁藥、抗癲癇藥）。（5）姑息治療：根據患者疾病進展和累及臟器情況制定個體化姑息治療方案，以提高患者治療舒適度，提高患者生活質量。

2.6.2 藥物重整

藥師應提供明確的藥物重整意見，包括藥物適應證與患者選擇[70]；評估患者是否選擇合適的PAMi，根據其耐受性、不良反應以及藥物間相互作用等調整PAMi 的劑量；評估藥物可獲得性與成本-效益。

2.6.3 用藥教育

患者用藥教育應涉及藥物的基本信息、服用方法、不良反應與注意事項、儲存與保管要求等方面內容[71―72]。藥師應整理藥學指導單發放給患者。

2.6.4 長期隨訪

晚期乳腺癌患者的總體中位生存時間為 2～3 年，其間患者還會有心血管疾病、骨代謝異常、焦慮抑郁等伴隨疾病出現，隨訪時需要觀察其血脂變化以評估心血管疾病風險，通過骨密度檢測對患者的骨質疏松風險進行評估干預，通過問卷調查評估患者心理狀態并進行適當干預[73]。在此過程中，藥師作為醫療團隊的成員之一，應主動指導患者用藥，提供持續性藥學服務，提高患者生活質量。隨訪內容和時間建議包括：乳腺超聲檢查，每6 個月1 次；乳腺X 線檢查，每年1 次；胸片或胸部CT檢查，每年1次；腹部超聲檢查，每6個月1次；血常規、血液生化、乳腺癌標志物檢查，每6個月1次。

3 結語

本共識為乳腺癌患者應用PAMi 治療提供了規范化、全程化的管理路徑及臨床關注要點。隨著未來研究的不斷深入，編寫組將定期查詢的高質量循證證據，每隔 2～3 年組織專家組評估和更新完善本共識，優化PAMi相關治療方案的臨床應用。

（利益沖突：本文所有作者聲明不存在利益沖突，與醫藥企業之間也無利益關系）

《乳腺癌靶向PI3K/Akt/mTOR 抑制劑合理用藥管理專家共識》編寫組

核心發起專家：

趙慶春（北部戰區總醫院）鄭振東（北部戰區總醫院）

執筆專家：

任天舒（北部戰區總醫院）劉兆喆（北部戰區總醫院）陳 頔（北京醫院）陳 菡（北部戰區總醫院）康 燁（北部戰區總醫院）原 苑（北部戰區總醫院）

核心專家組成員（按姓氏拼音排序）：

蔡 莉（哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院）

蔡 爽（中國醫科大學附屬第一醫院）

陳 飛（吉林省腫瘤醫院）

陳盛鵬（陸軍軍醫大學士官學校）

陳雪松（哈爾濱醫科大學附屬第一醫院）

董春燕（上海市東方醫院）

董 梅（哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院）

侯曉瑋（中國人民解放軍海軍第九七一醫院）

菅凌燕（中國醫科大學附屬盛京醫院）

康麗花（吉林大學第一醫院）

李國輝（中國醫學科學院腫瘤醫院）

李建一（遼寧省腫瘤醫院）

李秋華[廣州中醫藥大學深圳醫院（福田）]

李冉冉（解放軍聯勤保障部隊第九〇九醫院）

李 柱（北京大學深圳醫院）

劉 勇（徐州市中心醫院）

路 丹（哈爾濱醫科大學附屬第二醫院）

梅 波（解放軍聯勤保障部隊第九六七醫院）

輦偉奇（重慶市中醫院）

秦文星（復旦腫瘤醫院廈門醫院）

史業輝（天津市腫瘤醫院）

滕月娥（中國醫科大學附屬第一醫院）

項榮武（沈陽藥科大學）

于 芳（解放軍聯勤保障部隊第九六〇醫院）

張 潔（天津市腫瘤醫院）

張少華（中國人民解放軍總醫院）

趙海濤（北部戰區總醫院）

趙明沂（沈陽藥科大學）

趙振宇（解放軍聯勤保障部隊第九六〇醫院）

仲 晨（解放軍聯勤保障部隊第九六〇醫院）

外審組成員（按姓氏拼音排序）：

艾 斌（北京醫院）

金鵬飛（北京醫院）

袁恒杰（天津醫科大學總醫院）張琳琳（天津醫科大學總醫院）

參考文獻

[ 1 ] FARKAS A H，NATTINGER A B. Breast cancer scree-ning and prevention[J]. Ann Intern Med，2023，176（11）：ITC161-ITC176.

[ 2 ] FERLAY J，ERVIK M，LAM F，et al. Global cancer obser‐vatory：cancer today[EB/OL]. [2024-02-08]. https：//gco.iarc.who.int/today.

[ 3 ] 鄭榮壽，陳茹，韓冰峰，等.2022 年中國惡性腫瘤流行情況分析[J].中華腫瘤雜志，2024，46（3）：221-231.

[ 4 ] MENG X D，CHANG X L，QIN P Y，et al. Risk-dependent conditional survival analysis and annual hazardrate of inflammatory breast cancer[J]. Eur J Surg Oncol，2023，49（9）：106957.

[ 5 ] KHORASANI A B S，HAFEZI N，SANAEI M J，et al.The PI3K/AKT/mTOR signaling pathway in breast can‐cer：review of clinical trials and latest advances[J]. CellBiochem Funct，2024，42（3）：e3998.

[ 6 ] DAVOODI-MOGHADDAM Z，JAFARI-RADDANI F，DELSHAD M，et al. Inhibitors of the PI3K/AKT/mTORpathway in human malignancies：trend of current clinicaltrials[J]. J Cancer Res Clin Oncol，2023，149（16）：15293-15310.

[ 7 ] TOLANEY S M，TOI M，NEVEN P，et al. Clinical signifi‐cance of PIK3CA and ESR1 mutations in circulating tu‐mor DNA：analysis from the MONARCH 2 study of abe‐maciclib plus fulvestrant[J]. Clin Cancer Res，2022，28（8）：1500-1506.

[ 8 ] FDA. FDA approves first PI3K inhibitor for breast cancer[EB/OL]. [2024-11-10]. https：//www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-pi3k-inhibitor-breast-cancer.

[ 9 ] FDA. 2019 first generic drug approvals[EB/OL]. [2024-11-10]. https：//www.fda.gov/drugs/first-generic-drug-approvals/2019-first-generic-drug-approvals.

[10] FDA. FDA approves capivasertib with fulvestrant forbreast cancer[EB/OL]. [2024-11-10]. https：//www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-capivasertib-fulvestrant-breast-cancer.

[11] FDA. FDA approves inavolisib with palbociclib and ful‐vestrant for endocrine-resistant，PIK3CA-mutated，HR-positive，HER2-negative，advanced breast cancer[EB/OL].[2024-11-08]. https：//www. fda. gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-inavolisib-palbociclib-and-fulvestrant-endocrine-resistant-pik3ca-mutated-hr-positive.

[12] GU H Y，SUN L L，SHENG B，et al. Benefits of pharma‐cist intervention in the critical care patients with infectiousdiseases：a propensity score matching retrospective cohortstudy[J]. Aust Crit Care，2023，36（6）：933-939.

[13] KIM I J，RYU G，RHIE S J，et al. Pharmacist interven‐tions in Asian healthcare environments for older people：asystematic review and meta-analysis on hospitalization，mortality，and quality of life[J]. BMC Geriatr，2024，24（1）：513.

[14] NGUYEN T，TRUONG M T X，LAM D N，et al. Effec‐tiveness of clinical pharmacist intervention on medicationadherence in patients with chronic obstructive pulmonarydisease：a randomized controlled study[J]. Patient EducCouns，2024，118：108037.

[15] ZHANG Y S，XU X B，YANG K S，et al. The efficacy andsafety of PI3K and AKT inhibitors for patients with can‐cer：a systematic review and network meta-analysis[J].Eur J Pharmacol，2024，983：176952.

[16] National Comprehensive Cancer Network. NCCN guide‐lines for breast cancer version 4.2024[EB/OL].（2024-07-03）[2024-08-26]. https：//www.nccnchina.org.cn/guide/de‐tail/848.

[17] 中國臨床腫瘤學乳腺癌專家委員會.中國臨床腫瘤學會（SCCO）乳腺癌診療指南2024[M]. 北京：人民衛生出版社，2024：86-87，109.

[18] 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會，中華醫學會腫瘤學分會乳腺腫瘤學組.中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范：2024 年版[J].中國癌癥雜志，2023，33（12）：1092-1187.

[19] EISENHAUER E A，THERASSE P，BOGAERTS J，et al.New response evaluation criteria in solid tumours：revisedRECIST guideline：version 1.1[J]. Eur J Cancer，2009，45（2）：228-247.

[20] 張潔潔，牛春艷，董蓮華，等. 循環腫瘤DNA的檢測技術及在癌癥診療中的應用價值[J]. 生物化學與生物物理進展，2024，51（2）：345-354.

[21] 范彩霞，梁志君. 循環腫瘤細胞在乳腺癌診療中的研究現狀[J]. 中國臨床藥理學雜志，2023，39（14）：2121-2125.

[22] XU J C，GAO H Y，GUAN X Y，et al. Circulating tumorDNA：from discovery to clinical application in breast can‐cer[J]. Front Immunol，2024，15：1355887.

[23] TURNER N C，KINGSTON B，KILBURN L S，et al. Cir‐culating tumour DNA analysis to direct therapy in ad‐vanced breast cancer （plasmaMATCH）：a multicentre，multicohort，phase 2a，platform trial[J]. Lancet Oncol，2020，21（10）：1296-1308.

[24] BIDARD F C，KIAVUE N，JACOT W，et al. Overall sur‐vival with circulating tumor cell count-driven choice oftherapy in advanced breast cancer：a randomized trial[J]. JClin Oncol，2024，42（4）：383-389.

[25] OLIVEIRA M，HAMILTON E P，KULYABA Y，et al.2MO dynamics of ESR1 mutation（ESR1m）circulatingtumour DNA（ctDNA）in patients（pts）with estrogen re‐ceptor（ER） + HER2- metastatic breast cancer（mBC）re‐ceiving camizestrant or fulvestrant：exploratory analysesfrom the SERENA-2 trial[J]. ESMO Open，2024，9：103012.

[26] 賈思儂，謝麗，李磊，等. 液體活檢技術應用于腫瘤篩檢的研究現狀[J]. 中國腫瘤，2019，28（10）：774-779.

[27] 輦偉奇，于津浦，袁響林，等. ctDNA 高通量測序臨床實踐專家共識：2022 年版[J]. 中國癌癥防治雜志，2022，14（3）：240-252.

[28] IWATA H，MASUDA N，YAMAMOTO D，et al. Circula-ting tumor cells as a prognostic marker for efficacy in therandomized phase Ⅲ JO21095 trial in Japanese patientswith HER2-negative metastatic breast cancer[J]. BreastCancer Res Treat，2017，162（3）：501-510.

[29] SHIOMI-MOURI Y，KOUSAKA J，ANDO T，et al. Clini‐cal significance of circulating tumor cells（CTCs）with re‐spect to optimal cut-off value and tumor markers in ad‐vanced/metastatic breast cancer[J]. Breast Cancer，2016，23（1）：120-127.

[30] ROSSI G，MU Z M，RADEMAKER A W，et al. Cell-freeDNA and circulating tumor cells：comprehensive liquidbiopsy analysis in advanced breast cancer[J]. Clin CancerRes，2018，24（3）：560-568.

[31] 中華醫學會檢驗醫學分會分子診斷學組.循環腫瘤細胞臨床應用與實驗室檢測專家共識[J]. 中華檢驗醫學雜志，2021，44（11）：1008-1020.

[32] Novartis Pharmaceuticals Corporation. Highlights of pre‐scribing information，PIQRAY? （Alpelisib） tablets，fororal use，Initial U.S.[EB/OL]. [2024-11-10]. https：//www.accessdata. fda. gov/drugsatfda_docs/label/2024/212526s-009lbl.pdf.

[33] Genentech，Inc. Highlights of prescribing information，ITOVEBI （inavolisib） tablets，for oral use，Initial U. S.[EB/OL]. [2024-11-10]. https：//www. accessdata. fda. gov/drugsatfda_docs/label/2024/219249s000lbl.pdf.

[34] AstraZeneca Pharmaceuticals LP. Highlights of prescri-bing information，TRUQAP?（capivasertib） tablets，fororal use，Initial U.S.[EB/OL]. [2024-11-10]. https：//www.accessdata. fda. gov/drugsatfda_docs/label/2023/218197s-000lbl.pdf.

[35] Novartis Pharmaceuticals Corporation. Highlights of pre‐scribing information，AFINITOR? （everolimus） tablets，for oral administration，AFINITOR? DISPERZ（everoli‐mus tablets for oral suspension），Initial U. S. [EB/OL].[2024-11-10]. https：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/203985s023，022334s051lbl.pdf.

[36] NIH. Study assessing the efficacy and safety of alpelisibplus fulvestrant or letrozole，based on prior endocrinetherapy，in patients with PIK3CA mutant， HR⁺ ，HER2-advanced breast cancer who have progressed on or afterprior treatments（BYLieve）[EB/OL].[2024-11-10].https：//clinicaltrials.gov/study/NCT03056755？tab=results.

[37] CHIA S，NEVEN P，CIRUELOS E M，et al. Alpelisib + endocrine therapy in patients with PIK3CA-mutated，hor‐mone receptor-positive，human epidermal growth factorreceptor 2-negative，advanced breast cancer：analysis ofall 3 cohorts of the BYLieve study[J]. J Clin Oncol，2023，41（Supp. 16）：1078.

[38] HU X，ZHANG Q，SUN T，et al. LBA5 Capivasertib （C）+ fulvestrant（F）for patients（pts）with aromatase inhibitor（AI）-resistant HR .+， /HER2-advanced breast cancer（ABC）：phase Ⅲ CAPItello-291 trial Chinese cohort[J]. AnnOncol，2023，34：S1485-S1486.

[39] TURNER N C，IM S A，SAURA C，et al. Inavolisib-basedtherapy in PIK3CA-mutated advanced breast cancer[J]. NEngl J Med，2024，391（17）：1584-1596.

[40] TURNER N C，OLIVEIRA M，HOWELL S J，et al.Capivasertib in hormone receptor-positive advanced breastcancer[J]. N Engl J Med，2023，388（22）：2058-2070.

[41] YARDLEY D A，NOGUCHI S，PRITCHARD K I，et al.Everolimus plus exemestane in postmenopausal patientswith HR （+） breast cancer：BOLERO-2 final progression-free survival analysis[J]. Adv Ther，2013，30（10）：870-884.

[42] KORNBLUM N，ZHAO F M，MANOLA J，et al. Ran‐domized phase Ⅱ trial of fulvestrant plus everolimus orplacebo in postmenopausal women with hormonereceptor-positive，human epidermal growth factor receptor2-negative metastatic breast cancer resistant to aromataseinhibitor therapy：results of PrE0102[J]. J Clin Oncol，2018，36（16）：1556-1563.

[43] 國家衛生健康委辦公廳. 國家衛生健康委辦公廳關于印發新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（2023 年版）的通知[EB/OL].（2024-01-02）[2024-11-04]. https：//www.gov.cn/zhengce/zhengceku/202401/content_6925043.htm.

[44] CIRUELOS E M，LOIBL S，CAMPONE M，et al. Clinicaloutcome of alpelisib plus fulvestrant in hormone receptor-positive，human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with PIK3CA alterations detected in plasma ctDNA by next-generation sequencing：biomarker analysis from the SOLAR-1 study[EB/OL].（2019-07-01）[2024-11-10]. https：//aacrjournals. org/can‐cerres/article/81/4_Supplement/PD2-06/647940/Abstract-PD2-06-Clinical-outcomes-of-alpelisib

[45] RUGO H S，SCHROCK A B，RASKINA K，et al. Real-world（RW）clinical outcomes on alpelisib（ALP）in pa‐tients（pts）with breast cancer（BC）and PIK3CA muta‐tions （PIK3CAm）[EB/OL]. （2021-06-04）[2024-11-10].https：//ascopubs. org/doi/10.1200/JCO. 2021.39.15_suppl.1068．

[46] KALINSKY K，HONG F，MCCOURT C K，et al. Effectof capivasertib in patients with an AKT1 E17K-mutatedtumor：NCI-MATCH subprotocol EAY131-Y nonrando-mized trial[J]. JAMA Oncol，2021，7（2）：271-278.

[47] MARBURY T，EL-HASHIMY M，BLUMENSTEIN L，et al. Pharmacokinetics and safety of multiple-dose al‐pelisib in participants with moderate or severe hepatic im‐pairment：a phase 1，open-label，parallel group study[J]. JCancer，2023，14（9）：1571-1578.

[48] KOVARIK J M，SABIA H D，FIGUEIREDO J，et al. In‐fluence of hepatic impairment on everolimus pharmacoki‐netics：implications for dose adjustment[J]. Clin Pharma‐col Ther，2001，70（5）：425-430.

[49] ROYER B，KADERBHA? C G，SCHMITT A. Pharmaco‐kinetics and pharmacodynamic of alpelisib[J]. Clin Phar‐macokinet，2023，62（1）：45-53.

[50] 中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會，國家腫瘤質控中心乳腺癌專家委員會，中國抗癌協會腫瘤病理專業委員會，等. PI3K/AKT/mTOR 信號通路抑制劑治療乳腺癌臨床應用專家共識[J]. 中華腫瘤雜志，2022，44（7）：673-692.

[51] DE MORAES F C A，SANO V K T，PEREIRA C R M，et al. Treatment-related adverse events in patients with ad‐vanced breast cancer receiving adjuvant AKT inhibitors：ameta-analysis of randomized controlled trials[J]. Eur JClin Pharmacol，2024，80（9）：1373-1385.

[52] 周慧，海廣范，張濤，等 . 癌癥治療中 PI3K/AKT/mTOR通路及靶向抑制劑研究進展[J]. 中國藥業，2023，32（5）：127-135.

[53] 鄭范麗，鄭亞楠，黃莉莉，等. PI3Kδ 抑制劑在B 細胞淋巴瘤中的應用情況[J]. 中國現代應用藥學，2024，41（6）：847-857.

[54] PENG D S，HUANG B Q，NING H T，et al. Efficacy andsafety of PI3K/Akt/mTOR inhibitors combined withtrastuzumab therapy for HER2-positive breast cancer：ameta-analysis[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2022，26（20）：7667-7678.

[55] SHAN W H，WU G X，HUANG Y T，et al. Adverseevents in lymphoma patients treated with phosphoinosi-tide 3 kinase inhibitor in clinical trials：a meta-analysis[J].Ann Hematol，2022，101（8）：1741-1753.

[56] XU H C，WANG Y，HAN Y Q，et al. CDK4/6 inhibitorsversus PI3K/AKT/mTOR inhibitors in women with hor‐mone receptor-positive，HER2-negative metastatic breastcancer：an updated systematic review and network meta-analysis of 28 randomized controlled trials[J]. Front On‐col，2022，12：956464.

[57] LEUNG J H，LEUNG H W C，WANG S Y，et al. Efficacyand safety of CDK4/6 and PI3K/AKT/mTOR inhibitors assecond-line treatment in postmenopausal patients with hor‐mone receptor-positive，HER-2-negative metastatic breastcancer：a network meta-analysis[J]. Expert Opin Drug Saf，2021，20（8）：949-957.

[58] RUGO H S，ANDRé F，YAMASHITA T，et al. Timecourse and management of key adverse events during therandomized phase Ⅲ SOLAR-1 study of PI3K inhibitoralpelisib plus fulvestrant in patients with HR-positive ad‐vanced breast cancer[J]. Ann Oncol，2020，31（8）：1001-1010.

[59] SHEN S，CHEN Y，CARPIO A，et al. Characterization ofalpelisib-associated hyperglycemia in metastatic breastcancer[J]. J Clin Oncol，2022，40（Supp. 16）：1016.

[60] OLIVEIRA M，RUGO H S，HOWELL S J，et al. Capiva-sertib and fulvestrant for patients with hormone receptor-positive，HER2-negative advanced breast cancer（CAPI‐tello-291）：patient-reported outcomes from a phase 3，ran‐domised，double-blind，placebo-controlled trial[J]. LancetOncol，2024，25（9）：1231-1244.

[61] XU K Y，SHAMEEM R，WU S H. Risk of hyperglycemiaattributable to everolimus in cancer patients：a meta-analysis[J]. Acta Oncol. 2016，55（9/10）：1196-1203.

[62] FDA. Drug development and drug interactions table ofsubstrates，inhibitors and inducers[EB/OL]. [2024-11-08].https：//www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibi-tors-and-inducers.

[63] GEBBIA V，BELLAVIA G，FERRAù F，et al. Adherence，compliance and persistence to oral antineoplastic therapy：a review focused on chemotherapeutic and biologic agents[J]. Expert Opin Drug Saf，2012，11（Supp. 1）：S49-S59.

[64] 李朋梅，張明，張相林. 依維莫司的藥動學影響因素及治療藥物監測研究進展[J]. 中國藥房，2013，24（46）：4383-4386.

[65] 魏春嵐，袁長蓉. 腫瘤患者口服化療藥物依從性測量工具的研究進展[J]. 護理學雜志，2014，29（2）：89-91.

[66] RESHMA V，CHACKO A M，ABDULLA N，et al. Medi‐cation adherence in cancer patients：a comprehensive re‐view[J]. Cureus，2024，16（1）：e52721.

[67] 魏春嵐，袁長蓉. 腫瘤患者口服化療藥物依從性的影響因素及干預研究進展[J]. 中國護理管理，2014，14（9）：998-1001.

[68] AVERY A J，RODGERS S，CANTRILL J A，et al. Apharmacist-led information technology intervention formedication errors（PINCER）：a multicentre，cluster ran‐domised，controlled trial and cost-effectiveness analysis[J]. Lancet，2012，379（9823）：1310-1319.

[69] BLUM M R，SALLEVELT B T G M，SPINEWINE A，et al. Optimizing therapy to prevent avoidable hospital ad‐missions in multimorbid older adults（OPERAM）：clusterrandomised controlled trial[J]. BMJ，2021，374：n1585.

[70] 田欣，閆雪蓮，梅丹，等. 全國醫療機構藥物重整服務規范化開展情況的調查研究[J]. 中國藥房，2024，35（10）：1163-1167.

[71] 都麗萍，梅丹，張波，等.用藥教育標準制訂與解析[J].醫藥導報，2022，41（11）：1635-1638.

[72] 四川省醫學科學院·四川省人民醫院藥學部，中華醫學會臨床藥學分會，童榮生，等. 臨床藥學服務價值評價實踐指南：第 1 版[J]. 醫藥導報，2024，43（3）：321-333.

[73] 國家腫瘤質控中心乳腺癌專家委員會，北京乳腺病防治學會健康管理專業委員會. 中國乳腺癌隨診隨訪與健康管理指南：2022 版[J]. 中華腫瘤雜志，2022，44（1）：1-28.（收稿日期：2024-12-12 修回日期：2025-04-19）