直接口服抗凝藥用于腫瘤相關靜脈血栓預防的臨床綜合評價體系研究

中圖分類號 R973+.2 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）11-1384-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.11.17

ABSTRACT OBJECTIVE To establish a clinical comprehensive evaluation framework for direct oral anticoagulants（DOACs） in the prevention of cancer-associated venous thromboembolism（CAVTE），providing a methodological reference for the rational prevention and treatment of CAVTE as well as for the formulation and adjustment of macro-management strategies for anticoagulant drugs. METHODS Through literature retrieval，evaluation indicators were collected and organized to establish a preliminary indicator pool. The selection of evaluation indicators was carried out through two rounds of Delphi surveys using average score of indicator importance ?3.5 and a coefficient of variation（CV） lt;0.25 as the screening criteria. Analytic hierarchy process（AHP） was employed to finalize the indicator weights. RESULTS The authority levels （C_r） of the two rounds of expert consultations were 0.877 and 0.943，with CV of 0.24 and 0.18，respectively. The Kendall concordance coefficients were 0.331 and 0.535（ Φ^-Plt;0.05 ）. After expert validation，six primary indicators and forty-six secondary indicators were finalized for inclusion in the evaluation framework. The primary indicators and their weightings，ranked in descending order，were as follows：“effectiveness”（ 38.86% ）， “safety” 38.86% ），“cost-effectiveness”（ 10.67% ），“accessibility”（ 5.51% ），“suitability”（ 3.48% ），and“innovation” （2.64%） ）. The secondary indicators exhibited a weight range from 0.02% to 20.25% ，with the top five secondary indicators being：“incidence of intracranial hemorrhage”（ 20.25% ），“reduction in all-cause mortality”（ 15.29% ），“decrease in the incidence of pulmonary embolism”（ 8.82% ），“reduction in the incidence of deep vein thrombosis” （7.25%） ），and“drug contraindications”（ 4.74%） ）.CONCLUSIONS This study has established an authoritative， scientific， and reliable comprehensive clinical evaluation framework for the use of DOACs in the prevention of CAVTE.

KEYWORDS direct oral anticoagulants； cancer-associated venous thromboembolism；comprehensive clinical evaluation； Delphi expert consultation；analytic hierarchy process

腫 瘤 相 關 靜 脈 血 栓 栓 塞 癥（cancer-associated ve‐nous thromboembolism，CAVTE）是惡性腫瘤常見的嚴重并發癥之一[1]。相關數據顯示，惡性腫瘤患者的CAVTE發病率為 20% ，且化療患者的首年發病率高達 12.6%^[2] 。近年來，隨著靶向治療和免疫治療在改善預后方面取得顯著成效，嚴重并發癥對腫瘤患者的影響愈發凸顯，其中CAVTE已成為惡性腫瘤患者術后30 d內的首要死亡原因[3]，并可使患者的全因死亡率增加 2～6 倍[4―5]。鑒于CAVTE 的高發病率、高死亡率及對患者生存質量的嚴重影響，目前全球各國均積極制定相應預防策略，建議高栓塞風險患者出院后繼續使用抗凝藥物（最長6 個月），以降低腫瘤相關靜脈血栓的發生風險（證據等級 2A）[1，6]。

在血栓類疾病的臨床防治中，抗凝獲益與出血風險之間的權衡一直是備受臨床關注的焦點問題，而這一問題在腫瘤患者中尤為突出。腫瘤相關的高凝狀態、腫瘤細胞分泌的促凝因子以及治療相關因素，如手術、化療和靶向治療等，可顯著增加血栓形成的風險；同時，腫瘤患者存在的血小板功能異常、凝血因子消耗和內皮損傷又可進一步加劇其出血傾向，這種復雜的雙向風險使得這類人群的臨床抗凝決策極具挑戰[7―8]。長久以來，出血風險較低、抗凝強度可控的肝素類藥物一直是CAVTE 預防的一線推薦藥物[6，9]，但其皮下注射的給藥方式明顯制約了該類藥物在長期血栓防控中的應用。

近年來，循證醫學證據的積累肯定了直接口服抗凝藥物（direct oral anticoagulants，DOACs）用于 CAVTE 一線預防的良好前景。全球多中心Ⅲ期隨機對照試驗（AVERT 研究）結果顯示，阿哌沙班（ 2.5mg ，bid）可顯著降低 Khorana 評分 ?2 分的腫瘤患者的血栓發生風險（ 10.2% vs. 4.2% ， Plt;0.001? ）[10]；CASSINI 研究結果表明，利伐沙班（ 10mg ，qd）可使腫瘤患者的血栓發生率從8.8% 降至 6.0% （ P=0.10 ），且不伴出血風險的顯著增加[11]。基于此，DOACs 逐漸被國內外指南納入，成為CAVTE預防的推薦藥物[1，12]。同時，DOACs憑借良好的安全性、有效性及口服便捷性，現已被臨床廣泛接納并使用[13]。隨著腫瘤相關血栓防治指南推薦意見的更新[1―2]、國內仿制藥的逐步上市，目前急需建立本土化價值評價體系以指導DOACs的臨床決策及合理應用?；诖?，本研究參考《藥品臨床綜合評價管理指南（2021年版試行）》[14]、《心血管病藥品臨床綜合評價技術指南（2022 年版試行）》[15]，借助文獻檢索、德爾菲專家咨詢、層次分析（analytic hierarchy process，AHP）等方法，納入“安全”“有效”“經濟”“適宜”“創新”“可及”6個維度，構建DOACs預防CAVTE的臨床綜合評價體系，為CAVTE的合理防治、抗凝藥物宏觀管理策略的制定及調整提供支持和參考。

1 研究方法

1.1 文獻檢索及指標池的構建

以“腫瘤”“血栓”“抗凝”“臨床綜合評價”“上市后再評價”“多準則決策分析”“衛生技術評估”“藥品價值評估 ”“clinical comprehensive evaluation”“post-marketingre-evaluation”“muti-criteria decision analysis”等為主題詞和自由詞，系統檢索中國知網、萬方數據庫、維普網、PubMed、Embase等國內外主要信息數據庫，提取并合并本研究相關的評價指標，如“血栓發生率”“全因死亡”“出血”“不良反應”等。根據國家衛生健康委相關管理指南的要求，以“有效性”“安全性”“經濟性”“創新性”“適宜性”“可及性”6 個維度作為一級指標，將檢索所得的所有指標整理并歸納到上述6個維度中，確定各指標之間的層級關系，最終初步形成DOACs用于CAVTE預防的綜合評價指標池。

1.2 專家咨詢篩選指標

本研究采用德爾菲法開展專家咨詢篩選具體指標。遵循權威性、代表性等原則，遴選三級醫院、政府監管部門、科研機構、醫學院校的專家 25～30 名，組成抗凝藥物臨床綜合評價專家組。從專家組中隨機選取25 名專家（涵蓋各專業方向），通過線上方式發送專家咨詢問卷。采用李克特（Likert）5級量表法，評價指標的重要程度及專家對指標的熟悉程度。指標的重要程度分為“不重要”“不太重要”“一般”“重要”“非常重要”5個等級，分別賦值 1～5 分。專家對指標的熟悉程度分為“很不熟悉”“較不熟悉”“一般”“熟悉”“很熟悉”，分別賦值 0.2～1 分。Likert 5級評分中專家對指標的判斷依據采用判斷及影響程度量化表，包括理論分析（0.3、0.2、0.1 分）、實踐經驗（0.5、0.4、0.3 分）、參考國內外文獻（0.1、0.1、0.1分）和個人直覺（0.1、0.1、0.1 分），具體評分細則可參考文獻[16]。

1.3 AHP法確定指標權重

AHP法是一種綜合定性與定量分析的結構化技術，可使決策過程更加系統化和科學化，在多準則決策分析中發揮著重要作用。本研究采用AHP法，通過構建兩兩比較矩陣來評估各決策因素的重要性，并據此確定各因素的相對權重。具體步驟包括：首先，構建判斷矩陣以計算單層權重；其次，通過層次間的指標總排序，得出每個指標對總體目標的相對重要性。采用一致性檢驗，分析結果的穩健性和可靠性。當隨機一致性比率（consis‐tency ratio，CR）低于0.10，認為判斷矩陣具有可接受的一致性[17]。

1.4 統計學方法

采用Excel、SPSS對數據進行統計分析，包括矩陣運算、均值計算、t 檢驗和 χ² 檢驗等；采用yaahp 軟件進行AHP 分析及權重計算。正態分布的數據采用均值及標準差描述，非正態分布數據采用均值及中位數進行描述。分別采用專家意見權威程度（coefficient of expertauthority， C_r^° ）、專家意見協調程度，對專家咨詢及結果進行評價。 C_r 是專家對指標的熟悉程度（coefficient of fa‐miliar degree， C_s ）和專家指標判斷依據系數（coefficientof judgment， C_a ）的平均值，本研究采用 C_rgtrsim0.7 作為咨詢結果可靠的判斷閾值[18]。專家意見協調程度通過變異系 數（coefficient of variation，CV）和 Kendall 協 調 系 數（W）進行評估。其中，CV 越小表明專家之間協調程度越高， CVlt;0.25 認為專家之間協調程度在可接受的范圍。Kendall’s W 主要衡量專家意見的一致性，范圍為0～1 ，越接近于1，說明專家的協調程度越高；對Kendall’sW 進行 χ² 檢驗，若 Plt;0.05 ，表示專家意見具有一致性，評價結果可信度高[16]。

2 結果

2.1 初步擬定的評價指標池

基于“DOACs 用于CAVTE 預防”這一研究主題，通過查閱文獻并結合擬研究藥品的藥學特性，基于“安全”“有效”“經濟”“適宜”“創新”“可及”6個維度，共初步遴選出6個一級指標及47個二級指標，并據此制定德爾菲專家問卷。

2.2 咨詢專家基本情況

共采用兩輪德爾菲專家咨詢開展評價指標的篩選，均采用線上問詢的方式開展。第一輪問卷設置開放性問題，允許專家提出指標修改及增補的意見；第二輪問卷根據第一輪問卷結果進行修改后再次發放。第一、二輪德爾菲專家問詢中，共有22名專家有效完成了問卷調查，有效回收率 88% 。22 名專家中，醫學專家有18 名（ （81.8% ），藥物經濟學及醫學統計專家有2名 （9.1%） ），衛生技術評估專家有 2 名 （9.1%） ）；正高級職稱有 4 名（ .18.2% ）、副高級職稱有18 名 （81.8%） ）；具 6～10 年工作經驗的有1 名 （4.5% ）、 .11～15 年的有7 名（ 31.8% ）， gt;15 年的有14名（ 63.6% ），具10年以上工作經驗的專家占比大于 90% 。

2.3 專家權威系數及意見協調程度

在專家意見權威程度的評價中，第一、二輪咨詢專家的 C_s 分別為 0.794，0.894，Ca 分別為 0.960，0.992，C_r 分別為 0.877、0.943 ；在專家意見協調程度的評價中，第一、二兩輪咨詢專家的Kendall’s W 分別為 0.331、0.535（ Plt; 0.001），提示參與研究的專家權威程度較高，咨詢結果有較好的可靠性。

2.4 專家咨詢結果

第一輪專家咨詢中，47 個二級指標CV 中位值為0.24±0.08 ，Kendall’s W 為 0.331（ ），提示專家意見具有一致性。根據第一輪專家咨詢結果，以滿足重要性評分均值 ?3.5 且 CVlt;0.25 為篩選標準，擬剔除“安全性”二級指標中的“非臨床相關小出血”（重要性評分 3.25，CV=0.43 ）和“創新性”二級指標中的“國產原研創新或改良新藥”（重要性評分 =3.25，CV=0.43） ）；在“有效性”二級指標中增加“用于靜脈血栓栓塞防治有高質量循證證據”，最終擬確定6個一級指標、46個二級指標進入后期第二輪專家咨詢。第二輪專家咨詢中，CV 降至 0.18（中位數 0.20），Kendall’s W 增加至 0.535（Plt; 0.05），提示專家意見一致性進一步加強。

2.5 指標權重的綜合評價結果

基于第一、二輪德爾菲專家問詢確定的6 個一級指標、46 個二級指標，采用AHP 法確定各因素的相對權重，結果見表1。AHP一致性檢驗 CRlt;0.1 ，提示決策結果較為可靠[17]。一級指標按權重排序為有效性（ 38.86% ）、安全性（ 38.86% ）、經濟性 （10.67% ）、可及性（ 5.51% ）、適宜性（ 3.48% ）、創新性 （2.64% ）。二級指標組合權重范圍為 0.02%～20.25% ，按大小排前5 位的分別為“安全性”二級指標“顱內大出血發生率” （20.25% ），“有效性”二級指標“全因死亡風險的降低”（ 15.29% ）、“肺栓塞發生率的降低”（ 8.82% ）、“深靜脈血栓發生率的降低” （7.25% ），“安全性”二級指標“藥物使用禁忌證”（ 4.74% ）。在“經濟性”“適宜性”“創新性”“可及性”維度，權重排名最高的二級指標分別為“不良反應處置費用” （4.51% ）、“漏服/多服/不確定是否服藥的處理方式”（ 0.66% ）、“作用機制/靶點創新”（ （1.32% ）及“藥品的中位價格比”（ 2.23% ）。

3 討論

在藥品臨床綜合評價研究中，主題遴選是核心環節，其科學性和合理性將直接決定評價結果的臨床轉化價值。本研究聚焦癌癥這一社會高度關注的重大疾病領域，針對腫瘤人群中抗凝預防獲益與風險的突出矛盾，結合DOACs 在血栓預防與治療中的廣泛臨床應用前景，依據《藥品臨床綜合評價管理指南（2021 年版試行）》及《心血管病藥品臨床綜合評價技術指南（2022 年版試行）》的規范要求，構建了針對DOACs 用于預防CAVTE的臨床綜合評價體系。該體系旨在為臨床實踐中合理選擇抗凝治療藥物提供科學依據，同時為抗凝藥物的監管優化和資源配置決策提供支持。

3.1 指標體系及分析

本研究最終確定了6個一級指標及46個二級指標，納入DOACs 用于預防CAVTE 的臨床綜合評價體系。AHP 分析結果表明，一級指標的權重排序依次為安全性 °leddash 有效性 gt; 經濟性 gt; 可及性 gt; 適宜性 gt; 創新性，其中安全性和有效性的權重占比均為 38.86% ，明顯高于其他4個指標，提示在腫瘤患者血栓預防與治療過程中，兼具安全性和有效性的藥物可能有更高的臨床應用價值。這一結論與腫瘤人群出血及栓塞風險雙向增加的特殊病理生理特點相一致[13]。

表1 DOACs用于CAVTE預防的臨床綜合評價指標及權重

a：臨床相關非大出血風險——由DOACs所致但未達到大出血標準的顯性出血（需要醫療干預）；b：系統性栓塞發生率的降低——包括肺栓塞和深靜脈血栓在內的總體血栓發生/復發風險的降低；c：是否降低年治療費用——使用所評估NOACs與其他抗凝藥物或未給予抗凝預防相比，平均年治療總費用是否降低（包括所有藥品費用、檢測費用、不良事件處理費用、監護費用等）；d：是否降低抗凝治療費用——使用所評估NOACs與其他抗凝藥物或未給予抗凝預防相比，年抗凝總費用是否降低（包括藥品費用、檢測費用、監護費用等）；e：適應證創新——該藥品用于該適應證的創新程度，如首創/原研較仿制藥創新程度更高；f：藥品的可負擔性——年藥品花費占城鄉居民家庭年可支配收入比重。

二級指標組合權重排前5 位的依次是“顱內大出血發生率”“全因死亡風險的降低”“肺栓塞發生率的降低”“深靜脈血栓發生率的降低”“藥物使用禁忌證”。這一結果表明，在CAVTE預防過程中，臨床應重點關注各抗凝藥物在安全性及有效性方面的差異，并將這些差異作為重要的參考指標，在醫療機構藥品目錄準入或藥品遴選中發揮作用。在“經濟性”“適宜性”“創新性”“可及性”維度，組合權重排名靠前的5 項二級指標中，“經濟性”二級指標有2項，分別為“不良反應處置費用”“是否降低年治療費用”“；可及性”有2項，為“藥品的中位價格比”“藥物的可負擔性”；“創新性”有1 項，為“作用機制/靶點創新”。從組合權重排序和分布可推斷，抗凝的費用支出與抗凝預防后總醫療費用降低之間的平衡在臨床決策中處于較高的優先級。這也說明，在臨床獲益相當的情況下，藥品的價值天平極可能會偏向價格更低（如納入集中帶量采購）的藥品，該結果也從側面印證了我國藥品集中帶量采購政策在改善醫療民生方面的潛力和作用。在所有6個維度的權重分析中，“適宜性”二級指標的組合權重相對較低，在 0.04%～0.66% 內波動。這一結果可能與DOACs相比傳統香豆素類口服抗凝藥具備更優良的藥學特性有關，如更適宜的半衰期、較少的食物藥物相互作用、無須常規監測等，這些優勢可能使得適宜性成為評價該類藥物相對次要的因素。

德爾菲專家咨詢還顯示，醫師與藥師對部分指標的重要性評分存在顯著差異，如“經濟性”維度中，兩類人群對“是否降低年治療費用”“是否降低抗凝治療費用”重要程度評分為 3.43 分 vs. 4.27 分 （Plt;0.05） ），“可及性”維度中，兩類人群對“藥品可獲得性”的評分則為4.29分vs. 4.73 分（ （Plt;0.05） ）。這反映了在藥品綜合評價體系的構建過程中，基于不同研究視角的醫師、藥師對藥品價值的評估可能存在差異[19]。過去10年，美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）、歐洲臨床腫瘤學學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）等國外機構持續探索藥品價值評估工具的優化路徑，我國亦于2021 年發布《藥品臨床綜合評價管理指南（2021年版試行）》，旨在推動癌癥、心血管領域藥品價值評估的示范研究。然而，評價視角的選擇將直接影響價值內涵的界定與指標權重的分配。例如，醫保支付方更關注藥品費用與可及性，患者則注重藥品治療效果與個體需求，而臨床專業人員（如醫師和藥師）則因職責不同，在安全性、有效性等維度上的優先級方面存在分歧[19]。這種多元化視角的并存，凸顯了構建兼顧科學性與實踐適配性的評價體系的必要性。本研究中醫師與藥師就“經濟性”“可及性”維度的意見分歧，實質上反映了藥品綜合評價中專業視角的普遍差異，本課題組計劃在后續研究中，從多角度、多學科的視角出發，進一步探討不同研究視角下藥品價值評定的異同，以進一步提升藥品評價體系的科學性和客觀性，為臨床決策和政策制定提供更加可靠、具有實際應用價值的依據。

3.2 局限性分析

本研究尚存在以下局限性：（1）德爾菲專家咨詢采用一對一線上問卷的形式進行，專家對于咨詢目的及問卷內容的理解可能存在一定偏差，故可能對研究結果產生一定影響；（2）參與德爾菲咨詢的專家數量有限，而評估指標較多，若能擴大咨詢規模，將有助于進一步提升評價結果的客觀性和準確性；（3）“適宜性”維度中的二級指標數量較多但權重較低，在確保準確性和適用性的前提下，如何進一步精簡該指標體系仍需深入研究；（4）德爾菲專家咨詢的亞組分析結果顯示，不同類型醫療專業人員在指標重要性評分上存在一定差異，因此有必要進一步開展多視角的綜合價值評估研究，以增強評價結果的權威性和普適性；（5）本研究采用專家咨詢及AHP法構建了DOACs預防CAVTE的臨床綜合評價體系，其臨床適用性尚有待進一步通過實證研究予以驗證。

綜上所述，本研究依據我國藥品臨床綜合評價工作的相關規范要求與技術指南，針對DOACs 用于CAVTE預防，構建了涵蓋6個維度共計46個指標的臨床綜合評價體系，為不同藥物特性、疾病特征及用藥人群差異下進一步創新和完善藥品臨床綜合評價方法提供了參考。

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（編輯：劉明偉）