老年急性ST段抬高型心肌梗死經皮冠狀動脈介入治療術后心絞痛復發風險預測模型構建和驗證：基于CYP2C19相關基因檢測

急性心肌梗死（acutemyocardialinfarction，AMI）是全球范圍內致死率和致殘率均較高的重大心血管疾病之一[1-2]。在中國，隨著人口老齡化進程的加快，AMI的發病率逐年上升。近年來AMI發病逐漸年輕化，防治以及術后個性化方案制訂顯得尤為重要［3] 。

盡管經皮冠狀動脈介人治療（percutaneouscoronaryintervention，PCI）顯著改善了ST段拾高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STMEI）患者的預后，但PCI術后心絞痛復發仍然是影響患者長期生存和生活質量的關鍵問題 [4] 。近年來，隨著醫學技術和數據分析方法的進步，基于遺傳標記的風險預測模型的構建和驗證成為研究熱點[5-7]。這些模型通過分析臨床、實驗室及影像學數據，識別出關鍵預后因素，從而減少不良事件的發生[8]。CYP2C19基因在氯吡格雷代謝中的作用已被廣泛研究，CYP2C19基因多態性通過影響氯吡格雷的代謝速度，進而影響其抗血小板作用。快代謝型氯吡格雷的代謝速度正常，活性代謝產物在體內維持穩定水平，通常能夠發揮預期的抗血小板作用；中間代謝型氯吡格雷的代謝速度減慢，活性代謝產物生成減少，導致抗血小板作用減弱，可能增加不良心血管事件的風險。而氯吡格雷的代謝速度慢，活性代謝產物生成極少，可導致抗血小板作用幾乎喪失，顯著增加了心血管事件的風險。不同代謝水平的患者對氯吡格雷的反應存在顯著差異，從而影響AMI患者PCI術后的預后[9-10] T

現有PCI術后心絞痛復發預測模型在基因層面的考慮、個性化、預測準確性和動態評估等方面存在不足。因此，有必要構建更加全面、精準的風險預測模型，以更好地指導臨床決策，提高患者的長期預后。本研究基于CYP2C19相關基因標記構建的風險預測模型，正是為了彌補這些不足而提出。基于CYP2C19相關基因標記構建AMI患者PCI術后心絞痛復發風險模型具有重要的臨床價值和現實意義。本研究旨在探討CYP2C19基因標記對老年STEMI患者PCI術后心絞痛復發的影響，并構建相應的風險預測模型。通過回顧性分析STEMI患者的臨床數據，篩選獨立預測因素，采用Lasso-Logistic回歸分析建立風險模型，以精準評估患者的心絞痛復發風險。本研究彌補了現有研究在結合基因標記與臨床指標進行個性化風險評估方面的不足，為老年STEMI患者的長期預后管理提供了新思路和工具，具有重要的臨床實踐價值。

1資料與方法

1.1 臨床資料

本研究為回顧性研究，選取2022年內蒙古醫科大學第一附屬醫院胸痛中心因急性冠脈狀動閉塞行急診PCI治療患者128例為研究對象。本研究經內蒙古醫科大學附屬醫院倫理委員會批準（審核號：YKD2024021019），回顧性研究免除知情同意書簽署。

納入標準：（1）人院診斷為STMEI，年齡 gt;60 歲；（2）冠狀動脈造影顯示急性冠狀動脈單支閉塞病變；（3）可堅持口服阿司匹林、替格瑞洛等抗血小板藥物；（4）PCI術后罪犯血管血流恢復TIMI血流分級3級狀態。

排除標準：（1）冠狀動脈病變，即非原位大血管病變者、左主干病變、慢性閉塞性病變、嚴重鈣化、橋血管病變及多支血管病變；（2）既往有冠心病病史；（3）冠狀動脈旁路移植術史，靶血管介人史；（4）罪犯血管以外冠狀動脈管腔狹窄 550% ；（5）預期生存周期lt;1年；（6）手術失敗者；（7）不能按時隨訪，依從性較差患者。

1.2 研究方法

1.2.1PCI圍術期處理：手術由具有冠狀動脈介人培訓合格證書的術者完成。STMEI患者均給予口服阿司匹林300mg 負荷量，氫氯吡格雷 300mg 負荷量（或替格瑞洛 180mg 負荷量），后維持量口服治療。阿托伐他汀20mg/d 。并緊急完善術前檢查化驗，包括：血常規、尿常規、便常規、凝血功能、肝腎功能、心電圖及心臟彩超等；告知患者及患者家屬手術風險及相關并發癥，家屬表示知情同意并簽署知情同意書。

1.2.2CYP2C19基因檢測：（1）樣本采集。采集EDTA抗凝全血（紫管） 2mL 用于提取基因組DNA進行檢測。樣本采集后應盡快送檢，以保證DNA的質量和完整性。（2）檢測位點。包括CYP2C192（ c.681Ggt;A ）、CYP2C193（c.636Ggt;A）以及 CYP2C19^*17 （ c.-806Cgt;T ）等。（3）結果判讀。根據熔解曲線Tm值的變化或基因芯片雜交信號的強弱，可以判斷樣本中CYP2C19基因的多態性類型。CYP2C191/1型為正常代謝型；CYP2C192/2或CYP2C192/3型為慢代謝型，表示代謝速度減慢；CYP2C191/2或CYP2C191/3型為中間代謝型，表示代謝速度介于正常和減慢之間。

1.3指標收集

本研究建模所用數據包括患者基本資料、實驗室檢查指標。基本資料包括年齡、性別、婚姻狀況，是否吸煙（定義為近1年內規律吸煙）、飲酒（定義為近1年內飲酒 gt;3 次／周，平均量超過 50mL 次），高血壓、糖尿病史；實驗室檢驗指標包括血脂、血同型半胱氨酸（Hcy）、載脂蛋白（Apo）、心肌酶、肌鈣蛋白、D-二聚體、國際標準化比值（INR）腦鈉肽前體（NT-proBNP）肝功能指標等，檢查指標包括心臟彩超和造影結果中的靶病變部位及病變長度等指標。數據整理后錄入R4.4.1，采用了基于 mice 包的多重插補方法（缺失值 lt;10% ）或剔除數據（缺失值 gt;10% ），采用Bootstrap自抽樣進行驗證。其中CYP2C19基因代謝水平為正常代謝、中間代謝和慢代謝，分別進行比較，其中正常代謝和中間代謝比較記錄為1，中間代謝和慢代謝比較記錄為2，正常代謝和慢代謝比較記錄為3，隨后將上述內容作為多分類變量納入數據集中進行統計。

1.4 隨訪

于PCI術后1、3、6、12個月分別對納入患者進行電話或門診隨訪，隨訪截至2023-12-31。終點事件為心絞痛發作，其主要特點為心前區或胸骨后壓榨性疼痛或胸悶癥狀，可伴有其他癥狀，如心悸、乏力及全身大汗等。疼痛部位主要位于胸骨后部，可放射至心前區、左上肢、頸部、下頜等部位。心絞痛常在勞動或情緒激動時發生，持續數分鐘，休息或用硝酸酯類制劑后癥狀可迅速緩解。

1.5 統計學方法

采用SPSS26.0、R4.4.1軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以 表示，組間比較采用獨立樣本 Φ_t 檢驗；偏態分布的計量資料以 M （ P₂₅ ， P₇₅ ），組間比較采用Wilcoxon檢驗；計數資料以例（ （% ）表示，組間比較采用 χ² 檢驗。采用Lasso回歸分析篩選心絞痛發作事件的相關變量，隨后構建多因素Logistic回歸分析構建預測模型并繪制列線圖，采用Bootstrap進行模型內部驗證。訓練集及驗證集模型分別通過受試者工作特征（ROC）曲線、擬合優度檢驗、校準曲線以及決策曲線分析（decisioncurveanalysis，DCA）評估。以Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1患者基線資料

共納入患者128例，男92例（ 71.9% ），女36例（ 27.1% ），中位年齡63.5（61.0，66.0）歲。隨訪期間45例（ 35.2% ）患者心絞痛復發，83例患者（ 74.8% ）未出現心絞痛復發。無心絞痛復發患者與心絞痛復發患者性別、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、CYP2C19分型比較，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ）；無心絞痛復發患者與心絞痛復發患者年齡、吸煙、飲酒、婚姻狀況、病變部位、病變長度、總膽固醇、三酰甘油、Hcy、補體Clq、ApoA、ApoB、磷酸肌酸同工酶、肌酐、D-二聚體、超敏肌鈣蛋白T、NT-proBNP、INR、空腹血糖、尿酸、天冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶、 γ 谷氨酰轉肽酶、左心室射血分數、PCI方法、用藥史比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ），見表1。

2.2Lasso回歸分析篩選變量

將入選的變量進行Lasso回歸分析，用最小標準和最小標準的1倍標準差在最佳值處繪制垂直直線，根據10倍交叉驗證，在 λlse=0.071 0 ， logλ=-2.645 0 時為最佳模型，篩選出7個獨立預測因子變量，包括性別、LDL-C、HDL-C、Hcy、ApoB、D-二聚體及CYP2C19分型，見圖1、圖2。

2.3 預測模型構建

以是否心絞痛復發（賦值：否 =0 ，是 ⁼¹ ）為因變量，以Lasso回歸分析篩選出的7個預測變量為自變量進行多因素Logistic回歸分析，篩選出5個預測變量，其中性別（女）（ OR=3.4929 ， 95%CI=1.2888～10.0101 ）、LDL-C升高（ OR=3.1237 ， 95%CI=1.6859～6.3484 ）、Hcy升高（ OR=1.0614 ， 95%CI=1.0288～1.1036 ）為STMEI患者PCI術后心絞痛復發的危險因素（ Plt;0.05 ），HDL-C升高（ OR=0.0167 ， 95%CI=0.0009～0.209 1 ）、CYP2C19中間代謝型（ OR=0.2734 ， 95%CI=0.0747? 業0.9237）、CYP2C19正常代謝型（ OR=0.0867 ，95%CI=0.0255～0.2561 ）為減少STMEI患者PCI術后心絞痛復發的保護因素（ Plt;0.05 ），見表2。

2.4 列線圖繪制

繪制動態列線圖展示 Hcy 、LDL-C、性別、HDL-C和CYP2C19對總點數的影響作用，橫軸表示各個變量的點數值，縱軸表示累積的總點數，紅點標記了特定的閾值（0.493），超過此閾值的總點數被認為是高風險。Hcy的點數值為0～100，顯示其較大的影響范圍；LDL-C變量的點數值為0～50，顯示出其對總點數的中等貢獻；性別變量的箱線圖展示了男性和女性之間的點數分布差異，其中異常值被標記；HDL-C變量的點數值分布較為集中，顯示出較小的變動范圍；CYP2C19變量的箱線圖展示了不同基因型的點數分布，紅點標記了特定基因型的顯著性影響。總點數軸位于圖表底部，展示了所有變量綜合考慮后的總點數分布，預測模型的列線圖見圖3。

圖1Lasso系數曲線

圖2Lasso回歸分析交叉驗證Figure2Lasso regression cross-validation

T

注：表中僅列出 Plt;0.05 的指標。

表1無心絞痛復發患者與心絞痛復發患者基線資料比較結果

Comparisonresultsofbaselinedatabetweenpatientswithoutangina pectorisrecurrenceandpatientswithanginapectoris re

注： TG= 三酰甘油， TC= 總膽固醇，LDL- .c= 低密度脂蛋白膽固醇，HDL- ?c= 高密度脂蛋白膽固醇， Hey= 同型半胱氨酸， Clq= 補體 Clq ，ApoA= 載脂蛋白A， ApoB= 載脂蛋白B，CK-MB=磷酸肌酸同工酶， Scr= 肌酐， CTNT= 超敏肌鈣蛋白T，NT- 腦鈉肽前體， INR= 國際標準化比值， Glu= 空腹血糖， UA= 尿酸， AST= 天冬氨酸氨基轉移酶， ALT= 丙氨酸氨基轉移酶， γ_YGGT=γ_Y 谷氨酰轉肽酶， LVEF= 左心室射血分數， PCI= 經皮冠狀動脈介入治療， BVS= 生物可吸收支架， DES= 藥物洗脫支架， DCB= 藥物洗脫球囊， ADP= 二磷酸腺苷，ACEI=血管緊張素轉化酶抑制劑， ARB= 血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑，ARNI=血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑；“表示 Φ_t 值，表示 Z 值，其余檢驗統計量值為 χ² 值。

2.5 預測模型的性能評估

通過凈重新分類改進指數（NRI）以及綜合判別改善指數（IDI）評估新模型（包含CYP2C19基因分型）相較于基準模型（不含CYP2C19基因分型）的性能。對于分類變量， NRI=0.1759 （ 95%CI=0.0075～0.3443 P=0.041 ），表明新模型分類性能較基準模型具有明顯提升；對于連續變量， NRI=0.755 0 （ 95%CI=0.417 5 ～1.092 6， Plt;0.001 ），表明新模型在連續變量的預測性能上較基準模型具有明顯提升； IDI=0.1458 （ 95%CI=0.079 3～0.212 4 ， Plt;0.001 ），表明新模型在判別能力上較基準模型具有明顯提升。

利用Bootstrap重抽樣法重復抽樣1000次對模型進行內部驗證，Hosmer-Lemeshow校準曲線顯示模型擬合度較好，見圖4。繪制訓練集和驗證集的ROC曲線并計算ROC曲線下面積（AUC），在訓練集和驗證集中AUC分別為0.869（ 95%CI=0.796～0.943 ）和0.789（ 95%CI=0.701～0.877 ），表明預測模型在建模集和驗證集人群均具有良好的區分度，見圖5。進一步行DCA顯示，模型具有較好的臨床實用性，見圖6。

3討論

相關研究顯示，不良心血管事件仍然是AMI患者的嚴重不良結局，既往研究提示，不良心血管事件發生率為 4.2%～51%^[1] 。近年來，AMI患者病例數逐年增多，并表現出年輕化趨勢，老年患者合并基礎疾病較多，PCI治療風險較大，且術后心絞痛復發風險較高。WANG等[2]進行了一項年輕人和老年人心肌梗死比較研究，研究納入了114例年輕AMI患者（ ?42 歲）和179例老年（ ?60 歲）AMI患者，收集并分析患者基線資料、臨床表現和冠狀動脈造影結果，結果顯示年輕AMI組男性患者比例高于老年AMI組（ 94.7% 比64.2% ， Plt;0.05 ），同時與老年AMI患者相比，年輕患者吸煙史和陽性家族病史發生率較高，但高血壓和糖尿病發生率較低。老年AMI患者更可能出現各種臨床表現和多分支病變，然而年輕AMI患者癥狀相對較少，組織病變也有限。AMI在年輕患者中的臨床表現與老年AMI患者不同。本研究基于多項指標構建老年AMI患者PCI術后心絞痛復發風險模型，并進行模型驗證，結果顯示：女性、LDL-C、Hcy、HDL-C、CYP2C19分型對STEMI患者PCI術后心絞痛復發的識別具有較高的價值。

圖4預測模型的校準曲線

圖5預測模型的ROC曲線 Figure 5ROC curve of the predictive model

圖6預測模型的決策曲線分析分析 Figure6 decision curve analysis of the predictive model

女性心絞痛復發風險要大于男性，不除外絕經后血管保護因素雌激素減少所致[3]，有待進一步進行臨床研究證實。LDL-C為心絞痛復發的獨立危險因素，HDL-C為獨立保護因素，符合臨床常規認知，冠狀動脈斑塊形成的機制核心成分為脂質斑塊［4]，2019 年歐洲心臟病學會（EuropeanSocietyofCardiology，ESC）/歐洲動脈粥樣硬化學會（EuropeanAtherosclerosisSociety，EAS）指南[5強調冠心病進展的風險與血脂水平呈正相關，尤其是LDL-C。HDL-C可以攜帶周圍組織中的膽固醇并將其轉化為膽汁酸或直接通過腸道排出，這一過程導致TC水平降低并降低再入院風險[6]。LDL-C的作用與HDL-C相反。動脈粥樣硬化早期內皮功能受損，單核細胞-巨噬細胞吞噬氧化LDL-C形成泡沫細胞是動脈粥樣硬化的核心環節［7］。WU等［8]二項關于血脂與冠心病的研究納入3438例（1719對）慢性心血管疾病（CHD）患者進行嵌套病例對照研究，其中包括1084例（542對）美國白種人、1244例（622對）美國黑種人和1110例（555對）中國成年人，研究強調了幾種脂蛋白生物標志物，包括ApoB/ApoA1、ApoB和LDL-C，均與CHD的發生密切相關。Hcy為心腦血管疾病的預測因子之一，還可以較早地反映早期心臟損傷，WU等[9]進行了一項關于Hcy和脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）水平對冠心病診斷價值的研究，納入了232例患者進行了回顧性研究，分為AMI組、不穩定型心絞痛組和穩定型心絞痛組，對照組為75名健康成年人，進行了單因素和多因素Logistic回歸分析，結果顯示Hcy、Lp-PLA2、高血壓和高脂血癥是冠心病的重要危險因素。

CYP2C19基因編碼細胞色素P450家族蛋白CYP2C19，該酶主要存在于肝臟中，參與包括質子泵抑制劑、抗抑郁藥、抗癲癇藥和抗血小板藥物如氯吡格雷等多種重要藥物的代謝過程。CYP2C19基因的變異可顯著影響酶的活性，導致不同的代謝表型。CYP2C19基因分型差異可以影響藥物的療效和安全性，在個體化醫療中具有重要意義，能夠根據個體的遺傳背景調整藥物治療方案[10]。本研究顯示中間、正常代謝水平CYP2C19基因分型患者心絞痛復發風險降低。ZHANG等[1]進行了一項關于CYP2C192/CYP2C193多態性與冠心病發展的關系，并評估其對不良臨床事件的影響。納入231例PCI患者，基因分型為CCYP2C192和CYP2C193，并隨訪14個月。隨訪結果顯示，CYP2C192攜帶者心血管事件發生率顯著高于未攜帶者（ 21.6% 比 6.3% ， P=0.019 ）。 Cox 比例風險模型表明，CYP2C192是預測不良心血管事件的獨立因素（ OR=3.65 ， 95%CI=1.09～12.25 ， P=0.036 ），CYP2C192多態性增加了冠心病和不良心血管事件的風險，而CYP2C193在我國漢族人群中未顯示相同影響。

CYP2C19酶在藥物代謝過程中起著重要作用，特別是對于氯吡格雷的代謝。氯吡格雷是一種前體藥物，需要經過CYP2C19酶轉化為活性代謝物才能發揮抗血小板作用。因此，CYP2C19基因的多態性會顯著影響氯吡格雷的療效。相比之下，替格瑞洛是一種新型的抗血小板藥物，其活性不依賴于CYP2C19酶的代謝，因此不受CYP2C19基因多態性的影響。

本研究的局限性主要包括單中心設計和回顧性研究方法，且樣本量偏少，可能引入了較多的混雜因素，并且本研究缺乏外部驗證。為了進一步確認研究結論的可靠性，未來需要進行具有前瞻性設計和多中心樣本的研究。綜上所述，女性、LDL-C、Hcy、HDL-C以及CYP2C19基因分型是影響STMEI患者PCI術后1年心絞痛復發的關鍵因素，基于這些因素構建的預測模型顯示出較高的預測效能，可能有助于臨床決策和早期干預。

作者貢獻：賈高鵬負責論文數據搜集、論文撰寫；陳秋雨負責論文統計學分析指導以及論文撰寫指導。

本文無利益沖突。

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