農村高血壓人群非高密度脂蛋白膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇比值與左心室肥厚的關系研究

左心室肥厚（leftventricular hypertrophy，LVH）是以心室壁增厚、心肌重量增加、心肌重構為特征的心臟疾病[1-2]。LVH多見于高血壓患者，是高血壓常見的并發癥[3-4]，其顯著增加了高血壓患者的冠心病、腦卒中、心力衰竭、死亡風險[5-6]。因此盡早評估LVH嚴重程度，采取積極干預措施，對改善預后至關重要。非高密度脂蛋白膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇比值（non-high-densitylipoproteincholesterol tohigh-densitylipoproteincholesterolratio，NHHR）是近年來新開發的復合脂質指標，既往研究指出該指標與心絞痛、腹主動脈瘤等多種心血管疾病的風險增加有關［7-9]。本研究旨在探討農村高血壓人群中NHHR與LVH的關系，以期能夠幫助臨床醫生對LVH高危人群進行分層管理，實現早期識別、早期干預，從而改善預后。

1對象與方法

1.1 研究對象

本研究為基于農村地區的橫斷面研究，于2004—2005年采取分層整群抽樣方法，在河南省某縣22個鄉鎮中使用簡單隨機數字表法抽取7個鄉鎮，在其下轄的180個村莊中隨機抽取63個村莊，再從村委會戶口登記的常住人口中對40～75歲農村居民進行篩選。納入標準：漢族，收縮壓（SBP） ?140mmHg （ 1mmHg=0.133kPa ）和 / 或舒張壓（DBP） ? 90mmHg ，或既往有明確的高血壓病史或服藥史，共篩查出5421例高血壓患者。

對所有患者進行全面檢查，排除超聲心動圖數據不全患者493例、肥厚型心肌病患者8例、瓣膜性心臟病患者108例、肺動脈高壓患者7例、其他臨床指標或實驗室檢查指標不全患者254例，最終納人4551例（男1531例，女3020例）患者進行研究。

1.2 研究方法

臨床資料由專業研究人員統一采集獲取：（1）由心內科醫師及經過訪談業務培訓的護士，使用面對面談話的方式收集患者性別、年齡、既往病史（糖尿病、冠心病、腦卒中）、既往用藥史、吸煙史、飲酒史、生活行為方式等資料。對于有言語溝通障礙的患者通過詢問家屬獲取相關信息；（2）統一測量身高（HT）、體質量（WT）、腰圍（WC）、臀圍（H）、SBP、DBP等生理指標， BMI=WT/HT² ，腰臀比（WHR） Γ=WC/H ，體表面積（BSA） τ=0.007 184×HT^0.725×WT^0.425 ，踝肱指數 Σ=Σ 踝部較高收縮壓／上臂較高收縮壓；（3）患者在禁食至少 ^12h 后，由接受過采血項目培訓的醫務人員，通過肘前靜脈采集空腹狀態下的血液樣本。在現場將樣本離心后，從中分離出血清，而后將血清樣本用干冰運送到醫療機構實驗室，由檢驗科醫師使用HITACHI7060（日立，日本東京）全自動生化分析儀對丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血尿酸（SUA）、血肌酐（ scr ）等實驗室指標進行定量檢測。（4）根據上述數據計算非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）和NHHR。non-HDL- C= TC-HDL-C，NHHR Σ=Σ non-HDL-C/HDL-C。根據NHHR四分位數將患者分為4組：Q1組（ NHHR?2.05 ）、Q2組（ 2.06?NHHR?2.58 ）、Q3組 （2.59?NHHR?3.20 ）、Q4組（ NHHR?3.21 ）。（5）按照標準方案進行經胸超聲心動圖檢查，包括胸骨旁長軸和短軸窗口的M模式、二維和彩色多普勒記錄，以及心尖窗口的二維和彩色多普勒評估，使用 HP5500 （PhillipsMedicalSystem，美國馬薩諸塞州波士頓）或HDI3000（ATL，美國華盛頓州博塞爾）超聲診斷系統以生成2、3、4腔圖像。換能器頻率為 2.5～3.5MHz 。對于無法到達當地研究中心的患者，使用Optigo超聲心動圖記錄儀（Agilent，美國馬薩諸塞州波士頓市）進行檢查。由2名接受過超聲心動圖操作規程培訓的技術人員負責檢查，并由2名有2年以上經驗的超聲心動圖醫師監督。測量左心房直徑、舒張期左心室內徑（LVIDD）、舒張期左心室后壁厚度（PWTd）、舒張期室間隔厚度（IVSd）等，然后根據上述數據計算左心室質量（LVM）和左心室質量指數（LVMI）。其中LVM=0.8×1.04×[ （ IVSd+LVIDD+PWTd ）3-LVEDD1+0.6 ，LVMI=LVM/BSA。LVH診斷標準為 LVMI?115 g/m² （男性）， LVMI?95g/m² （女性）。對于行動不便的高齡患者，由前述醫務人員上門完成人口信息采集、實驗室檢查及超聲心動圖檢查。所有數據采集完成后由研究人員分組錄入，完成后不同組間交叉進行數據核對，以確保數據的準確性。

1.3 統計學方法

采用SPSS29.0軟件對數據進行統計學分析，不符合正態分布的連續變量以 M （ P₂₅ ， P₇₅ ）表示，采用非參數檢驗進行分析；分類變量以例（ % ）表示，采用x² 檢驗進行分析。采用Logistic回歸分析計算 OR 值及其 95%CI ，建立序列模型探究NHHR與LVH風險之間聯系。針對目前已知或潛在的與LVH相關的混雜因素進行單因素Logistic回歸分析，并將單因素分析中 Plt;0.2 的變量納入多因素模型中，將部分 Pgt;0.2 但與LVH密切相關的臨床指標也納入到校正模型中，其中模型1未做校正，模型2僅校正性別和年齡兩個變量，模型3則納入上述所有變量進行校正。使用亞組分析探索兩者關聯在全體及亞群患者中是否一致，以及是否存在可能獲益的特定亞群患者，使用易而統計6.0軟件繪制亞組森林圖。

2結果

2.1 臨床資料比較

4組患者的BMI、DBP、ALT、FBG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、SUA、Scr、腦卒中史、冠心病史以及糖尿病史比較，差異均有統計學意義（ Plt;0.05 ）；4組其余指標比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ）。與Q1組比較，Q2組BMI、TC、TG、LDL-C、SUA升高，HDL-C降低；Q3組BMI、DBP、AST、FBG、TC、TG、LDL-C、SUA升高，HDL-C降低；Q4組BMI、DBP、ALT、FBG、TC、TG、LDL-C、SUA、 Scr 升高，HDL-C降低，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ）。與Q2組比較，Q3組BMI、AST、FBG、TC、TG、LDL-C、UA升高，HDL-C降低；Q4組年齡、BMI、ALT、FBG、TC、TG、LDL-C、SUA、Scr升高，HDL-C降低，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ），與Q3組比較，Q4組BMI、ALT、FBG、TC、TG、LDL-C、SUA、 Scr 升高，HDL-C降低，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ），見表1。

2.2NHHR與LVH風險之間聯系的Logistic回歸分析

以是否發生LVH為因變量（賦值：不發生 =0 ，發生 ⁼¹ ），以NHHR四分位數分組為自變量（賦值：Q1組 ⁼¹ ，Q2組 ⁼² ，Q3組 ⁼³ ，Q4組 =4 ）進行Logistic回歸分析。模型1的單因素分析結果顯示，與Q1組相比，Q3組、Q4組LVH發生風險增加，OR值均為1.329；模型2對年齡和性別進行了校正，結果仍顯示與Q1組相比，Q3組、Q4組LVH發生風險增加，OR值分別為1.322、1.318；模型3在進一步調整了SBP、DBP、WHR、踝肱指數、FPG、ALT、AST、Scr、TG、LDL-C、吸煙史、飲酒史、冠心病史、腦卒中史、糖尿病史、降糖藥物使用后，NHHR分組與LVH發生風險依然獨立相關，與Q1組相比，Q3組、Q4組LVH發生風險增加，OR值分別為1.346（ 95%CI=1.102～1.644 P=0.004 ）、1.344（ 95%CI=1.053～1.717 ， _P=0.018 ），見表2。

2.3NHHR與LVH風險之間關系的亞組分析

在亞組分析中，本研究分別考慮了性別、年齡、冠心病史、卒中史和糖尿病史等亞組因素，通過分層分析探討了NHHR四分位數與LVH發生風險的關聯。結果顯示，在控制除分組變量外的所有協變量后，女性亞組中Q3組、Q4組較Q1組LVH發生風險升高（ OR=1.409 1.449， Plt;0.05 ）， lt;60 歲亞組中Q4組較Q1組LVH發生風險升高（ OR=1.309 ， Plt;0.05 ）， ?60 歲亞組中Q3組、Q4組較Q1組LVH發生風險升高（ OR=1.541 、1.343，Plt;0.05 ），有糖尿病史亞組中Q3組、Q4組較Q1組LVH發生風險升高（ OR=3.250 、3.391， Plt;0.05 ），無冠心病史亞組中Q3組、Q4組較Q1組LVH發生風險升高（ OR=1.367 、1.380， Plt;0.05 ），無腦卒中史亞組Q3組、Q4組較Q1組LVH發生風險升高（ OR=1.355 、1322， Plt;0.05 ）的LVH風險增加相關。但在男性、有冠心病史及腦卒中史亞組中未觀察到NHHR四分位數與LVH發生風險有關聯，見圖1。

表14組患者臨床資料比較 Table1Comparison of clinical data of patients in 4 groups

注： SBP= 收縮壓， DBP= 舒張壓， ALT= 丙氨酸氨基轉移酶， AST= 天冬氨酸氨基轉移酶， FBG= 空腹血糖， TC= 總膽固醇， TG= 三酰甘油，HDL- .c= 高密度脂蛋白膽固醇，LDL- .c= 低密度脂蛋白膽固醇， UA= 血清尿酸， Scr= 血清肌酐；“為 H 值；b表示與Q1組比較 Plt;0.05 ，‘表示與Q2組比較 Plt;0.05 ，‘表示與Q3組比較 Plt;0.05 。

表2NHHR與左心室肥厚的Logistic回歸分析 Table2Logistic regression analysis of NHHR and left ventricular hypertrophy

注：“模型1不調整變量；b模型2調整年齡、性別；‘模型3中調整年齡、性別、SBP、DBP、腰臀比、踝肱指數、FBG、ALT、AST、Scr、TG、LDL-C、吸煙史、飲酒史、冠心病史、腦卒中史、糖尿病史、降糖藥物使用。

3討論

本項目基于農村地區橫斷面研究，分析了高血壓患者NHHR與LVH之間的關系，結果顯示，高血壓患者中NHHRQ3、Q4組與農村40～75歲長住農村居民發生LVH風險間存在較強的相關性（ OR=1.329 ），即使在調整了性別、年齡、生活方式和各種心腦血管危險因素后，這種相關性仍然存在（ OR=1.346 、1.344）。本研究進一步探討了NHHR與LVH在年齡、性別、冠心病史、糖尿病史和腦卒中史等特定亞組之間的相關性差異，結果顯示在絕大多數亞組中表現出了與總體相同的趨勢，NHHRQ3、Q4組增加了女性（ OR=1.409 、1.449）和無腦卒中史（ OR=1.355 、1.322）人群的LVH發生風險。

高血壓患者的LVH患病率較高，并且與患病時間、血壓控制情況等因素相關。一項涉及30項研究3萬余名參與者的薈萃分析表明， 36%～41% 的高血壓患者發生 LVH^[10] ，本研究納入的高血壓人群LVH 患病率（ 41.4% ）與以上述研究一致。除了作為高血壓的終末器官損傷的主要靶點外，LVH也是心血管疾病發生

注：NHHR 非高密度脂蛋白膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇比值， Sex= 性別，Men=男性，Women=女性，Age=年齡， CHD= 冠心病，Diabetes O₃=O₂ 糖尿病，Stroke= 腦卒中。

圖1左心室肥厚風險與NHHR類別之間關聯的亞組分析

Figure1Subgroup analysis of the association between left ventricular hypertrophy risk and NHHR category

率和死亡率升高的獨立危險因素。既往研究表明，LVH顯著增加高血壓患者的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭、腦卒中和死亡風險[6]。因此，早期識別、干預LVH的發生和發展對于高血壓患者有重要意義和價值。

LVH的發生與年齡、性別、高血壓、糖尿病、肥胖等多種危險因素有關，目前普遍認為脂質代謝能夠加速或協同LVH的發生。動脈粥樣硬化指數（AI）、TC/HDL-C等血脂指標與LVH的發生相關[1]，這可能是由于脂質在心肌細胞內或周圍積聚，以及脂質代謝異常可能導致的動脈粥樣硬化增加了LVH的風險[12]。總之，脂質代謝在高血壓患者繼發LVH的過程中發揮重要作用，通過一些生物學指標，尤其是脂質代謝指標，以早期識別高血壓患者中的LVH高風險人群，對于心血管并發癥的早期預防和干預至關重要。

NHHR作為基于血脂水平評估脂質代謝和動脈粥樣硬化的新指標，已有研究指出與血壓升高[13]、心絞痛風險增加［]顯著相關。研究表明，NHHR是急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的重要獨立危險因素，且具有良好預測作用[14]。LIU等[15]發現，NHHR與經皮冠狀動脈介人治療（PCI）術后的冠狀動脈疾病（CAD）患者的主要不良心血管事件（MACEs）呈U型關系。YU等[6］研究表明，NHHR與糖尿病或糖尿病前期患者的全因死亡率和心血管死亡率存在U型及L型關聯。以上研究提示NHHR與LVH的多種危險因素相關，表明其對LVH有潛在預測價值。

本研究為NHHR是LVH發病的獨立危險因素和預測因子提供了初始證據。NHHR作為一個復合脂質指標，其與LVH的關聯可能通過non-HDL-C和HDL-C的協同代謝失衡實現。一方面，較高的non-HDL-C水平反映致動脈粥樣硬化脂蛋白殘余顆粒的累積，可能具有脂質毒性作用。有動物研究表明，TG在心肌細胞中的異常沉積可抑制脂解和 β 氧化速率，激活心肌細胞氧化應激通路，進而導致自發性高血壓大鼠（SHRs）的LVH及心肌功能障礙[17]。人群隊列研究進一步證實，non-HDL-C 升高與LVH風險增加顯著相關[11]，且其通過促進左心室壁增厚和心肌同心性重構，成為同心性LVH的獨立預測因子[18］。另一方面，HDL-C功能受損可能削弱了其對心肌微循環和膽固醇逆向轉運的保護作用。HDL-C可通過調節內皮一氧化氮合酶（eNOS）活性改善心肌微循環，低HDL-C不僅削弱其抗炎和抗氧化功能，還可能影響心肌細胞膽固醇逆向轉運，與心血管事件呈負相關。人群隊列研究證實低HDL-C增加了未經治療的高血壓患者LVH發生的風險[19]，因此，HDL-C 是LVH的獨立保護因素[20]。此外，NHHR升高可能反映較低的HDL-C水平，常伴隨胰島素抵抗和慢性低度炎癥，可能通過激活心肌成纖維細胞轉化生長因子 β （TGF- β ）信號通路，加速心肌重構[21]。上述多機制協同作用可能解釋本研究的核心發現—一即便校正人口學及臨床混雜因素后，NHHR與LVH仍呈正相關，且當non-HDL-C升高與HDL-C 降低并存時，脂質代謝失衡對心肌的損害效應呈現疊加放大趨勢。

本研究分層分析顯示，在女性亞組和有腦卒中史亞組中，與NHHRQ1組相比，Q3和Q4組與LVH發生風險增加相關，但在男性亞組和有腦卒中史亞組無統計學意義（ Pgt;0.05 ）。分析男性亞組結果不顯著可能的原因為：首先，膽固醇代謝具有顯著的性別差異，與男性相比，女性心血管事件的推遲發生可能與雌激素對膽固醇代謝的調節作用有關［22]。既往研究發現，雌激素在小鼠中通過肝細胞雌激素受體 ∝ 信號通路在高脂飲食中對膽固醇逆向轉運及早期動脈粥樣硬化具有保護作用[23］；其次，高脂飲食誘導的LVH的調節也具有性別依賴性，動物實驗表明高脂飲食的小鼠LVM的增加在雄性中比在雌性中更明顯，這主要與心外膜脂肪組織中脂肪細胞因子的性別雙態表達有關[24]；再次，肥胖和高血壓均會激活腎素－血管緊張素－醛固醇系統（RAAS），男性對心肌RAAS相關基因的激活比女性更強大[25]；最后，本研究納入人群中男女比例并不均衡，盡管已經納入了1531例男性，但仍少于女性（3020例），這可能也會對分層分析結果產生潛在的影響。而分析有腦卒中史亞組中NHHR分組與LVH發生風險關聯不顯著，可能的原因如下：既往研究中脂質代謝與腦卒中之間的相關性尚不明確，有些結果甚至互相矛盾。關于non-HDL-C，部分研究顯示non-HDL-C與缺血性卒中風險增加存在相關性[26-28]，但少部分研究結果為相關性不顯著[29]。關于HDL-C，HOLMES等[30]研究指出HDL-C與腦出血無相關性，而大高密度脂蛋白膽固醇與缺血性卒中呈負相關，小高密度脂蛋白膽固醇與之無相關性。這提示了缺血性卒中和出血性卒中雖同為卒中，但在病理、生理機制以及脂質代謝在疾病的發生和進展中發揮的作用方面存在較大差異。因此選擇卒中這一組合變量進行亞組分析可能是導致NHHR與LVH關系在有腦卒中史亞組中不顯著的主要原因。

盡管本研究招募人組了較多高血壓病患者，有效降低了選擇性偏倚，但仍存在一定局限性：（1）本研究屬于橫斷面研究，無法得出NHHR指標隨時間變化的趨勢，僅證明了兩者的相關性，無法明確因果關系，后續需要進行前瞻性的隨訪以及干預性研究以證明該結論；（2）本研究僅限于河南省農村高血壓人群，對其他人群的適用性可能有限；（3）本研究男性受試者的比例相對較低（ 33.6% ），因此后續研究中需要進一步增加男性受試者的數量來闡明性別對NHHR與LVH相關性的影響；（4）本研究納入的是2004—2005年人群，受限于當時的技術條件及硬件設備等原因，對于生物標志物以及臨床指標的測量和采集可能不夠準確，一定程度上對結果產生了影響；（5）雖然本研究連續收集樣本數據，且糾正了一些潛在的混雜因素，但仍無法完全回避研究中可能存在的選擇偏倚。

本研究證實，NHHR是高血壓患者發生LVH的獨立危險因素，且在不同年齡、性別及并發癥亞組中表現出穩定的預測價值。這一發現為心血管高危人群的分層管理提供了新的參考：首先，NHHR憑借其易獲取、低成本的優勢，可整合于基層醫療機構的常規篩查體系，尤其適用于資源有限的農村地區開展大規模風險評估；其次，針對NHHR較高的高危人群，建議早期啟動心臟靶器官評估，并采取強化干預策略一除嚴格血壓控制外，可聯合他汀類藥物或前蛋白轉化酶枯草溶菌素9抑制劑調節脂質代謝。綜上所述，NHHR的臨床應用不僅有助于實現LVH的早篩、早診，還可為個體化治療提供動態監測指標，從而降低心腦血管事件風險，改善患者長期預后。

作者貢獻：秦邦國提出主要研究目標，負責研究的構思與設計，撰寫論文；孫瑾、李曼進行數據的收集與整理，以及統計學分析；邱嬌嬌、程柏凱完善圖、表的繪制與展示；朱平進行論文的修訂；王曙霞負責文章的質量控制與審查，對文章整體負責。

本文無利益沖突。

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