社區中老年人認知功能影響因素及風險預測研究

流行病學研究顯示，我國60歲以上人群認知障礙和輕度認知障礙（mildcognitiveimpairment，MCI）患病率分別達到 6.0% 和 15.5%^[1] ，且隨年齡增長呈指數級上升趨勢。《柳葉刀》國際癡呆癥預防委員會指出，約 40% 的癡呆病例通過干預可調控風險因素實現一級預防[2]，而病理進程可能始于中年階段（40～60歲），凸顯了構建科學預測模型以實現早期風險分層和精準干預的迫切性。目前，簡易智力狀態檢查（Mini-MentalStatusExamination，MMSE）被廣泛用于認知功能評估，但其對于受教育程度較高者會出現天花板效應，且對MCI不敏感[3]。本課題組自主研發了兩步法自我認知篩查工具（Two-tiered Cognitive Self-Assessment，TCSA），前期研究顯示其初步篩查在區分MCI和健康老年人方面優于MMSE，靈敏度達到 85.3% ，特異度為 85.4% ，顯示出良好的篩查能力［4］。本研究對社區中老年人開展認知障礙篩查，并結合同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）和載脂蛋白E（apolipoproteinE，APOE）血液及遺傳標志物，聯合傳統危險因素構建適用于我國社區場景的中老年人認知障礙風險預測模型，以期實現社區認知障礙高危個體的早期識別和綜合管理。

1資料與方法

1.1一般資料

本研究數據來源于上海特色的防控老年認知障礙行動隊列（Shanghai action of prevention dementia for theelderly，SHAPE）[5]，該隊列于2017—2023年開展了一系列基線及隨訪調查，由上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心負責組織實施（倫理審批號：2019-70C1）。研究納入2021年4—9月在上海市松江區泗涇鎮社區衛生服務中心收集的數據，針對所有前來進行健康體檢的中老年人進行了全面的健康體檢、問卷調查及認知評估。

1.1.1納人標準：（1）年齡 ?45 歲，男女不限；（2）持有上海市松江區泗涇鎮社區戶籍或已在社區建立電子健康檔案的居住證持有者；（3）參與者或其法定監護人需自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

1.1.2排除標準：（1）未完成隨訪調查者；（2）患有可能引起認知障礙的軀體疾病及中樞神經系統疾病，如顱內感染、顱腦創傷、癥狀性腦炎、癲癇等；（3）處于嚴重精神疾病急性發作階段，如雙相情感障礙、精神分裂癥等；（4）存在重大軀體障礙（如重度聽力損失、失語、視力喪失）影響認知評估者；（5）無法正確理解問卷問題者或無法正常交流者；（6）已確診為癡呆。

1.2 方法

一般特征調查：收集研究對象社會人口學資料（包括性別、年齡、受教育年限）、生活方式（包括吸煙、飲酒、喝茶、運動、睡眠時長等）、個人疾病史（高血壓、糖尿病、高血脂、腦卒中等）。體格檢查項目包括BMI和腰臀比等指標。吸煙指每天吸煙1支以上，且持續6個月以上者；飲酒指每周飲酒3次及以上，且持續飲酒6個月以上者。喝茶指每周喝茶3次及以上，對茶的種類沒有限制。鍛煉指每周鍛煉3次及以上，時長超過 30min ，形式包括但不限于慢走、騎自行車以及打太極等。適宜睡眠指每天睡眠時間 6～8h 一般資料調查和體格檢查指標由SHAPE成員和社區衛生體檢服務中心共同收集，既往史均為老年人自我報告，且經醫療機構確診。

1.2.1Hcy檢測：由社區衛生服務中心工作人員采集受試者空腹靜脈血，通過全自動生化分析儀完成 濃度的測定。高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）的診斷標準為：Hcy ≥15μmol/L[6]

1.2.2APOE基因型測定：采集受試者 2mL 靜脈血保存至抗凝管中，樣本送至上海翼和應用生物技術有限公司，負責進一步DNA提取與PCR擴增，通過連接酶檢測反應技術檢測單核苷酸多態性（singlenucleotidepolymorphism，SNP）基因位點 rs429358 和 rs7412 ，以確定APOE基因型。判定標準中，以 ε3/ε4 和 ε4/ ε4 定義為APOE4攜帶，即E4攜帶。

1.2.3認知功能評估：采用由上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心自主研發的TCSA[4]評估認知功能，該工具是我國首個利用觸屏交互式游戲化設計，借助人工智能算法和大數據分析實現認知障礙智能篩查與分析的評估系統。其中注意力得分為0～2分，言語復述得分為0～6分，延遲回憶得分為0～2分。總分以0～11分的整數形式呈現，總分值越高反映認知功能越好。Cronbach's α 系數為0.88，，表明內部一致性相對較高[4]。根據團隊既往研究成果，認知障礙風險的定義為總分?7 分，即判定為認知障礙風險組，總分 gt;7 分判定為認知正常組[4]

1.3 統計學方法

統計分析采用SPSS25.0和R4.4.0軟件。計量資料符合正態分布時采用 描述，組間比較采用兩獨立樣本 χ_t 檢驗；非正態分布時采用 M （ P₂₅ ， P₇₅ ）描述，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗。計數資料采用相對數表示，組間比較采用 χ² 檢驗。進行共線性診斷，計算方差膨脹因子（VIF）。采用多因素Logistic回歸分析評估社區中老年人發生認知障礙的影響因素。使用“rms”包構建中老年人發生認知障礙風險列線圖預測模型，采用Bootstrap自抽樣法（ B=1000 ）進行內部驗證，判斷模型預測的準確性，評價指標為一致性指數（consistencyindex，C-index），該值越接近1表明模型的區分能力越強。以 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1認知正常組和認知障礙風險組一般資料比較

共納入2243名中老年人受試者，中位年齡為68（65，72）歲，其中男1069人（ 47.66% ），女1174人（ 52.34% ）。認知正常組1868人（ 83.28% ），認知障礙風險組375人（ 16.72% ）。兩組年齡、受教育年限、腰臀比、鍛煉、適宜睡眠、飲酒、吸煙、高血壓、腦卒中、HHcy和E4攜帶比較，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ），見表1。

2.2社區中老年人發生認知障礙影響因素的多因素Logistic回歸分析

以是否發生認知障礙風險為因變量，以將單因素分析中具有統計學意義的變量為自變量（賦值情況見表2）進行向后逐步多因素Logistic回歸分析，結果顯示：年齡（ OR=1.064 ， 95%CI=1.040～1.088 ， Plt;0.001 ）、受教育年限（ OR=0.922 ， 95%CI=0.893～0.952 ， Plt;0.001 ）、適宜睡眠（ OR=0.614 ， 95%CI=0.470～0.802 Plt;0.001 ）、吸煙（ OR=1.746 ， 95%CI=1.277～2.386 Plt;0.001 ）、高血壓（ OR=2.584 ，95%CI=1.761～3.793，Plt;0.001 ）、腦卒中（ OR=1.451 ，95%CI=1.048～2.008，P=0.025 ）、HHcy（ OR=2.421 ， 95%CI=1.827～3.207 ，Plt;0.001 ）和E4攜帶（ OR=2.034 ， 95%CI=1.473～2.808 Plt;0.001 ）是社區中老年人發生認知障礙的影響因素（ Plt;0.05 ），見表3。對于上述8個因素進行多重共線性分析，結果顯示VIF分別為1.089、1.051、1.019、1.092、1.008、1.048、1.071和1.012，VIF均 lt;5 ，表明各變量間不存在共線性。

2.3預測社區中老年人發生認知障礙風險的列線圖模型

根據多因素Logistic回歸分析結果，以年齡、受教育年限、睡眠時長、吸煙、高血壓及腦卒中既往史、E4攜帶和HHcy構建社區中老年人發生認知障礙的風險預測列線圖模型，見圖1。該模型的C-index為0.743，95%CI=0.712～0.771 ，表明該模型能夠較為準確地預測社區中老年人發生認知障礙的風險。

表1認知正常組和認知障礙風險組基本資料比較 Table1Comparisonofbasicinformationbetween thecognitively normal group and groupat risk ofcognitive impairment

注： HHey= 高同型半胱氨酸血癥，E4攜帶 攜帶；“表示 Z 值，表示 Φ_t 值，余檢驗統計量值為 χ² 值。

表3認知障礙風險影響因素的多因素Logistic回歸分析

表2認知障礙風險影響因素的多因素Logistic回歸分析變量賦值表 Table2VariableassignmentformultivariateLogisticregression analysis ofcognitive impairment

注： VIF= 方差膨脹因子。

注： E4= APOE4攜帶， HHey= 高同型半胱氨酸血癥。

3討論

既往的認知障礙預測模型主要關注傳統人口學及生活方式因素，如年齡、性別、受教育年限、居住地、運動、獨居和午睡等「7-8]。然而，認知障礙的發生涉及遺傳、代謝及環境暴露等多維度交互作用。現有模型對多因素協同作用的整合不足，且缺乏適用于社區中老年人群的實用性工具。本研究利用TCSA電子篩查工具評估認知功能，并首次將血液指標HHcy與遺傳指標APOE4聯合傳統風險因素相結合，構建具有良好預測效能的多因素風險模型。

高齡是認知功能障礙最穩定的風險因素（ OR=1.064 ），這與既往研究一致，表明老年人的風險較高[9]。受教育年限長作為保護因素（ OR=0.922 ），可以提高認知功能并降低老年癡呆的風險[10]，較高的教育水平（超過12年）對MCI具有保護作用[1]NAJAR等[12]通過44年的隨訪研究發現，中年認知活動與全因癡呆風險減少 34% 、阿爾茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD）風險減少 46% 顯著相關。因此，社區可針對中老年人尤其是低教育水平老年人開展認知活動訓練，具有潛在的保護效應。

生活方式結果顯示睡眠、吸煙與認知障礙的發生有關。相較于睡眠不足和睡眠過長，適宜睡眠降低了認知障礙的風險（ OR=0.614 ）。已有研究表明，睡眠時長對認知障礙的影響呈“過短或過長”雙向風險效應[13-14]睡眠不足與癡呆相關致病標志物（如 Aβ 和tau蛋白）的產生增加和清除率降低相關[15]，導致神經損傷累積;而睡眠過長可能通過激活全身性炎癥反應，導致如C反應蛋白（CRP）和白介素6（IL-6）等炎癥因子水平升高，從而加速認知功能下降[16]。吸煙是認知障礙發生的風險因素（ OR=1.746 ），BLOOMBERG等［17]發現吸煙人群的認知評分在10年期間相較于不吸煙者下降 85% 。CHOI等[18]的隊列研究表明，戒煙超過4年能顯著降低8年內患癡呆的風險。提示應重點關注該人群，并提供針對性的早期干預。

本研究發現，高血壓（ OR=2.584 ）、腦卒中（ OR=1.451 ）和HHcy（ OR=2.421 ）等血管危險因素增加了中老年人認知障礙的風險。高血壓可能通過增加血腦屏障通透性[19]、 Aβ 和 tau沉積［20]等機制，加速AD 和其他類型癡呆的發展［21]。研究表明，未經治療的高血壓患者認知功能衰退速度顯著快于接受抗高血壓藥物治療的患者［22]。國內外研究結果發現，腦卒中后更易出現認知障礙[23-24]，且與 HHcy 和高血壓相關。研究證實 HHey 是老年人群認知能力下降和癡呆發生的風險因素，并且血漿Hcy濃度與癡呆患者認知功能呈負相關［25］。HHcy通過誘導小膠質細胞和星形膠質細胞的炎癥反應[26]，加劇氧化應激，破壞血腦屏障，從而導致認知功能衰退。此外，血管性認知障礙（vascularcognitiveimpairment，VCI）患者Hcy水平高于AD患者及健康人，提示Hcy可能作為VCI的早期診斷生物標志物［27]。因此，社區在識別和干預認知障礙時，可將Hcy動態監測納入核心評估指標。

本研究發現社區中老年人E4攜帶者占比 15.74% 且E4攜帶是認知障礙的風險因素（ OR=2.034 ）。APOE是AD最顯著的遺傳風險基因[28]，E4等位基因相較于E3等位基因能顯著增加AD風險，并且E4攜帶者表現出更多的 Aβ 沉積。最近的研究發現，E4攜帶者表現出較少的興奮性神經元突觸通路［29]，而少突膠質細胞的髓鞘形成通路上調，且小膠質細胞的促炎信號增強。

本研究基于風險因素構建的列線圖模型C-index達0.743，顯示出良好的預測效能。該模型適用于社區?45 羅中老年人群的認知障礙風險篩查和干預，特別針對以下亞群體：教育水平較低者；合并 ?2 項代謝風險因素（高血壓、HHcy、腦卒中病史）者；攜帶APOE4基因的遺傳易感者；以及具有可干預行為風險因素（吸煙、睡眠不足或過長）者。該模型可為基層全科醫生提供認知障礙篩查和早期干預的輔助決策工具，社區工作者可借助問卷調查、患者主動告知等途徑和社區體檢數據，快速識別風險群體開展群體或個體性干預活動；對于多重風險人群可通過進一步影像檢查、建議轉診等實現早診早治。

本研究存在一定局限性。首先，橫斷面設計限制了因果關系的推斷。其次，吸煙和睡眠等依賴自述，可能引入回憶偏倚；最后列線圖模型的C-index為0.743，尚未達到臨床廣泛應用的理想水平，未來研究應考慮引人更多潛在風險因素或采用機器學習方法等更復雜的預測算法提高區分能力。

綜上所述，受教育年限、吸煙、適宜睡眠、高血壓及腦卒中病史、HHcy及E4攜帶是中老年人發生認知障礙的影響因素，本研究基于“生物標志物－遺傳－環境”構建的多維度的風險預測模型，為社區認知障礙風險分層提供了量化工具。未來研究應進一步完善數據，通過多中心協作、縱向隊列研究驗證模型的可靠性和臨床應用價值，以推動認知障礙風險篩查和干預的規范化發展。

作者貢獻：李玲負責文章的研究設計、數據統計分析和文章撰寫；李雅萍、錢時興、聶婧、陸春華負責研究過程的實施、數據收集；李霞負責文章的研究設計、論文修訂和審校。

本文無利益沖突。

李玲Dhttps：//orcid.org/0009-0009-9171-399X

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