慢性阻塞性肺疾病共病肺癌篩查工具分析

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmo-narydisease，COPD）和肺癌（lungcancer，LC）均為呼吸系統常見疾病，二者具有發病率高、致殘率高、致死率高的特點，給患者和社會帶來了沉重的負擔，已經成為臨床關注的重點疾病。COPD是全球慢性致死性疾病的主要合并癥之一[1]，也是全球第三大死亡原因，而且隨著全球老齡化的不斷加劇，COPD的發病率將持續升高[2]，預計到2060年將有超過540萬人死于COPD[3］。癌癥患者每年因COPD導致死亡的比例正在逐漸上升，這一趨勢在LC 患者中體現得更為明顯[4]COPD作為LC發生的獨立高危因素，其人群的LC發病率較普通人群高2倍以上[5]。流行病學數據顯示，全世界每年約有200萬新發病例和數百萬計的LC死亡病例[6]。半數以上LC患者合并有COPD，且LC的發病率也隨著COPD嚴重程度的增加而升高[7]；每年有0.8%～2.6% 的 COPD患者會患上 LC^[8] ，COPD 與LC在發病機制、療效和預后等多方面存在相互影響，亟需進一步開展共病研究。

1 COPD-LC研究現狀

1.1 COPD-LC共病形成及相互影響

早在1975年，倫敦胸科醫院就有研究指出，COPD可能是LC發生的一項危險因素，COPD患者發生LC的概率是肺功能正常人群的3～6倍[9]。到20世紀80年代，SKILLRUD等［10]和TOCKMAN等[]首次提出LC發病率和死亡率的增加與氣道阻塞和肺功能損害有關，COPD患者發生LC的風險更高。國際肺癌聯盟的一項綜合分析研究顯示，COPD和小細胞LC獨立相關［12］。此外，慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease，GOLD）也指出肺氣腫是LC的獨立預測因素[13]，其中，GOLD 、年齡較大、低BMI和肺一氧化碳彌散量（DLCO） lt;80% 的患者關系更密切[14]。COPD是LC 患者第二大常見競爭死亡原因4，同時LC也是COPD患者的一個重大死因。約有 40% 的COPD患者在被診斷為LC后1年內死亡，LC占所有COPD相關死亡人數的33%[8]

1.2 COPD-LC發病機制

COPD和LC之間存在共同的危險因素和發病機制，二者相互影響，互為因果[15］。《肺癌合并慢性阻塞性肺疾病的診斷和治療的國際專家共識》［16]（以下簡稱《共識》）指出：吸煙、空氣污染、職業性粉塵暴露和既往肺部病史均是COPD-LC的危險因素。現有研究表明，COPD與LC可能在遺傳易感性、氧化應激、慢性炎癥反應、上皮間充質轉化等方面存在共病機制[5]]也有新的研究指出，呼吸道微生物群變化和長鏈非編碼RNA 表達異常也可能與COPD-LC 的發病機制有關[17]截至目前，尚無公認的COPD-LC共病機制，仍需進一步研究。

1.3 COPD-LC臨床診療

當下COPD-LC的臨床診療尚無統一標準，二者共病的診斷率及規范治療率均較低。現有研究顯示，僅有約 7.1% 的COPD-LC患者可以獲得全面的診斷，而能夠獲得規范化治療的COPD-LC患者僅為 28%～35%[18]COPD-LC的治療方面目前主要還是針對LC的治療為主，而對于COPD的規范化治療并不重視，其主要原因是COPD-LC的患者，第一死亡原因仍是LC。但不能否認的是COPD會影響LC的治療選擇，并在一定程度上增加不良反應的風險。對此，有研究表明COPD在一定程度上增加了LC術后并發癥和治療后不良反應的發生率[19-20]。《共識》也指出LC的存在一定程度上掩蓋了COPD的治療，而且針對這兩種疾病的治療可能會存在藥物的相互作用，COPD和LC的共存使治療更加復雜且更具挑戰性[16］。面對COPD-LC 患者，如何針對兩種疾病同時開展診療，是當下臨床面臨的難題，亟需形成統一的臨床共識。

DETORRES等[14］研究發現，在治療狀態一致的COPD-LC高風險患者中，早期篩查檢測到LC的患者，具有更好的長期生存率。這也證明對COPD患者的LC篩查，有益于提高COPD-LC患者的生存率以及遠期預后。由于COPD與LC的疾病異質性，COPD與LC之間的相互作用和機制仍存在爭議，但是COPD確證為LC的獨立高危因素這一點已經得到廣泛共識。因此，COPD患者的LC篩查具備極高的研究價值，有良好的發展前景，值得開展進一步研究。

2 COPD-LC篩查工具研究現狀

目前針對全體人群LC的篩查，全球公認的是低劑量計算機斷層掃描（lowdosecomputed tomography，LDCT），并且已經取得了較多臨床實踐證據。而針對COPD人群的LC篩查研究相對較少，現有的篩查工具尚無充足的臨床證據，難以在臨床大范圍推廣應用，亟需開展高質量的循證研究。

2.1 LDCT篩查

早在20世紀70年代，LC篩查試驗就已經開始，當時主要是基于胸部X線片和痰液分析，但并沒有證據證明能降低LC死亡率[21]。直到 20世紀90年代，LC篩查試驗研究中發表了一篇具有里程碑意義的論文，指出了LDCT篩查的潛力［22]。之后，兩項大型LDCT篩查試驗為“LDCT篩查能夠顯著降低LC死亡率”提供了證據支持[23-24]。基于此，美國預防服務工作組（USPSTF）推薦使用LDCT進行LC篩查[25］，LDCT成了全球公認的最常用的LC篩查工具。COPD作為LC發生的獨立高危因素已經形成共識，作為特殊的LC高危人群，GLOD指南建議每年對50～80歲、有20年吸煙史或15年內戒煙的患者進行LDCT篩查[26]。然而，LDCT篩查雖然對LC的診斷有效，但仍存在輻射暴露的問題，且不利于在短時間內進行隨訪。此外，影像學上肺小結節的多樣性也會影響LDCT篩查的判斷，常出現假陽性結果，進而導致過度診斷。同時，肺氣腫的位置、表型和嚴重程度均會影響LC的風險。總之，LDCT篩查雖然受眾較廣，但針對特殊人群仍有諸多限制。例如，由于COPD影像學上的特異性，并不完全適用于COPD患者的篩查。對此有研究指出，針對GOLDⅡI/V級的COPD患者，LDCT篩查受益低，反而增加了暴露機會，故不建議進行篩查［27]。相較來說，輕度至中度COPD和肺氣腫患者篩查受益更高［28］。因此，針對COPD 患者LDCT篩查并不十分適用，需要開發適用于COPD人群的LC 篩查工具。

2.2 COPD-LUCSS開發、驗證及臨床應用

2015年，DETORRES等[29]帶領團隊分析了潘普洛納國際早期LC檢測計劃（P-IELCAP）和匹茲堡肺篩查研究（PLuSS）數據庫，僅納入接受肺活量測定的COPD患者。通過邏輯回歸分析，確定了PLuSS中的LC獨立相關因素，并建立了COPD-LC篩查（COPD-LUCSS）評分。評分納人年齡 gt;60 歲， BMIlt;25kg/m² 、吸煙 gt;60 包年和肺氣腫與LC診斷獨立相關，范圍為0～10分；研究提出了兩種COPD-LUCSS風險類別：低風險（0～6分）和高風險（7～10分）。在P-IELCAP隊列中驗證后得出結論：COPD患者中LC高風險人群較低風險人群發生LC的風險增加了3.5倍[29]。COPD-LUCSS評分工具使用簡單的臨床危險因素，包括年齡、BMI、吸煙包年、肺氣腫等，選出LC篩查最佳受益者，最大的特點就是方便實用且效率高，便于臨床推廣應用。有研究對比了COPD-LUCSS和美國國家肺癌篩查試驗（National Lung Cancer Screening Trial，NLST）標準[23]，發現二者雖與LC風險增加相關，但在本次COPD研究隊列中對LC的鑒別能力均較差，且COPD-LUCSS沒有顯著優于NLST標準［30]。此外，肺氣腫的測定仍需影像學資料，依然沒有解決輻射暴露的問題。由此可見，COPD-LUCSS評分工具具有一定局限性，臨床推廣價值低。

2.3COPD-LUCSS-肺一氧化碳彌散量（DLCO）的開發、驗證及臨床應用

2016年，DETORRESJP教授團隊在原有COPD-LUCSS評分基礎上進行了改進，推斷DLCO可以代替CT 確定的肺氣腫[31]，進而研制了新版COPD-LUCSS-DLCO 評分工具[32]。通過Logistic 回歸分析，證實了COPD-LUCSS中包含的其他參數（年齡 gt;60 歲，吸煙gt;60 包年， BMIlt;25kg/m² ）與LC死亡獨立相關。選擇了獨立預測LC死亡的DLCO的最佳截斷值，然后根據新的COPD-LUCSS-DLCO在 Cox 回歸模型中的風險比值對每個參數進行點分配積分。分數范圍為0～8分。通過視覺模擬比較，最終確定了兩種COPD-LUCSS-DLCO風險類別：低風險（0～3.0分）和高風險（ 3.5～8.0 分）。研究結論為與低風險患者相比，LC在高危類別中的死亡風險增加了2.4倍[32]。這項研究證明采用DLCO評分代替放射性肺氣腫評分依然能夠識別出LC發生風險更大的COPD患者。諸多研究已證實，DLCO是影響COPD-LC患者接受治療的獨立危險因素，針對COPD患者動態監測其彌散功能，對COPD合并LC有一定的預測價值［3-34]。對于該工具的臨床驗證，有研究指出，在標準臨床實踐中使用COPD-LUCSS-DLCO評分工具，有助于檢測發生LC風險更大的COPD患者，這可能有助于更好地管理LC篩查計劃中的病例［35］。也有研究對比了COPD-LUCSS-DLCO評分工具和NELSON標準，結果表明前者在臨床實踐中更容易檢測出患LC風險更大的COPD患者，并提出包含生物標志物的策略模型可以提高選擇標準進而增強LC的預測［36]。因此COPD-LUCSS-DLCO能更廣泛地應用于臨床，尤其方便了臨床醫生對COPD人群的管理，畢竟肺功能的操作性和可重復性均高于LDCT，且解決了輻射暴露的問題。

2.4 COPD-LC風險預測模型研究現狀

近年來針對COPD患者發生LC風險預測模型的研究也絡繹不絕，且研究主要集中于近3年，可見COPD患者的LC篩查也是當下臨床研究關注的熱點問題。黃菊南［37]研究構建的模型最終包括吸煙指數、咯血、體質量減輕、肺不張、胸腔積液、GOLD分級這6個指標，樣本量：單純COPD患者108例，COPD-LC患者93例。研究結果顯示COPD-LC患者多發生于吸煙指數 ?400 年支的患者。并且當患者出現胸痛、咯血、體質量減輕等癥狀或肺不張、胸腔積液等體征，血小板計數升高時，應注意LC的篩查。李夢琪等［38]研究發現BMI下降、全肺氣腫指數增大、全肺平均密度增高、用力肺活量及凝血酶原時間百分比活動度增加是COPD患者合并LC的危險因素，建立了基于機器學習的COPD患者合并LC風險的預測模型。樣本量：單純COPD患者99例，COPD-LC患者55例，對臨床特征聯合胸部定量CT預測LC發生風險進行研究。其余還有老年COPD合并LC篩查評分模型［39］、COPD-LUCSS-DLCO 肺癌篩查模型[40]、COPD合并LC 列線圖預測模型［41]、COPD合并LC 的“證候－基因－環境”預測模型[42]、中老年男性COPD合并LC數學預測模型［43]等，詳見表1。現有篩查模型存在的關鍵問題在于多為單中心回顧性數據的研究，缺乏前瞻性數據的驗證，存在選擇偏倚和數據缺失。而且預測模型中所納入的高危因素存在技術檢測要求高、不便于重復測量的特點，只適合于在大型醫院對住院患者進行篩查，不適用于基層推廣。

3現有篩查工具存在的問題與對策

3.1COPD-LC篩查仍然存在不足

目前公認的LC篩查工具是LDCT，能有效降低LC死亡率，但仍存在輻射暴露、檢測頻率低等問題。COPD作為LC的獨立高危因素，其患者的LC發病率高，需要更為方便快捷的篩查工具。當前COPD-LC的篩查并沒有大范圍的開展，主要原因之一是缺乏實用便捷、精確高效的篩查工具。由DETORRESJP教授團隊開發建立的COPD-LUCSS篩查評分及COPD-LUCSS-DLCO更新版本，雖然已被證明可有效篩查出LC高風險人群，但是臨床驗證并不多。而且隨著COPD-LC研究的不斷深入開展，更多的危險因素被發現，原有的篩查工具亟需更新。目前研究建立的COPD-LC風險預測模型普遍存在臨床應用率低，缺少實踐、更新，缺乏臨床驗證或驗證不足等問題，各篩查工具之間優勢和局限性的對比詳見表1。當然，最主要的問題還是在高危因素的選擇上，現有風險預測模型中有很多危險因素是需要精確檢驗才能得到的，僅適用于在大型醫院住院檢查的患者，面對廣大的COPD人群顯然并不十分適用。通過對比現有篩查工具的適用現狀，分析其優勢與局限性，發現現有篩查工具并不能滿足當下臨床需求，亟需開發適宜COPD患者的便捷、高效的LC篩查工具。

表1COPD-LC各篩查工具的優勢與局限性 Tasble1 Advantages and limitations of COPD-LC screening tools

注： COPD= 慢性阻塞性肺疾病， LC= 肺癌， LDCT= 低劑量計算機斷層掃描， NLST= 美國國家肺癌篩查試驗， DLCO= 肺一氧化碳彌散量，LUCSS 肺癌篩查評分；吸煙指數 Σ=Σ 每日吸煙支數 × 吸煙年數；包年 Σ=Σ （每日吸煙支數/20） × 吸煙年數。

3.2開發COPD-LC篩查工具注意事項

篩查項目重大挑戰之一是如何選擇最佳風險收益比的患者［44]，針對COPD患者的LC篩查應首先選定值得篩查的患者，而確定納排標準則需要大量的臨床證據支持。高質量的臨床資料是獲得高質量臨床證據的前提，當下應積極建立COPD人群隊列（多中心、大樣本），前瞻性研究為主、回顧性研究為輔，以獲得大量一手的高質量臨床資料。其次，開發篩查工具時，應充分考慮COPD本身特質，包括疾病的發展和預后，尤其注意氣流受限程度。結合最前沿的研究，納入盡可能多的危險因素，逐一進行回歸分析，最終確定最為相關的獨立危險因素。而且應隨著COPD的疾病進展，動態分析LC風險，單次的COPD急性加重不能顯著影響LC風險評估，而應是長期、高頻監測結果得出的結論。當然，最不能忽視的是研制的篩查工具要在臨床驗證中不斷更新、改進。一個好的篩查工具是長期在臨床實踐中不斷驗證優化得到的，而不是依靠少數臨床研究結果就一勞永逸的。總之，針對COPD人群開發LC篩查工具時，應充分結合COPD的疾病特質，注意臨床適用性，盡可能做到長期高頻監測，便于大范圍推廣應用。

4展望

4.1開發篩查工具的新助力

隨著科學技術的飛速發展，現代醫學也融合了許多新技術，包括人工智能、大數據等，越來越傾向于全周期管理、個體化診療模式。更多更詳盡的患者資料可以被臨床醫生獲得，這對篩查工具開發是極大的助力。針對COPD患者LC篩查工具的開發，選擇高危因素時，可以考慮便攜式肺功能檢查儀、呼出氣冷凝液檢測，以肺功能指標、呼出氣冷凝液生物標志物等無創低風險的指標為主。此外，結合我國醫學現狀，中醫四診信息也可以添加進來，舌診儀、脈診儀、面診儀以及體質辨識系統已經在推廣應用，其方便快捷、安全低風險的特點正是開發篩查工具所需要的。依托現在的大數據技術，患者的基本臨床特征、便于檢查檢驗的生物學指標、中醫基礎證候、體質辨識等信息資料均可納入患者定期體檢的大數據庫中，便于提取分析。未來的篩查工具應是以患者為中心，多維度信息整合開發得到的，主要是實時監測，實時更新。越多越精確的數據信息，才能做到更精準地篩查，針對不同病種，不同人群有個體化的篩查工具。人們的體檢信息和就醫信息能實時上傳云端數據庫保存，再根據現有云端數據保存的個人健康信息進行各種高危疾病的風險預測，健康數據管理。未來篩查工具的開發，可以考慮開展此方向研究。

4.2 COPD-LC篩查工具的應用前景

COPD-LC篩查工具具有極高的臨床研究價值，未來臨床亟需高質量的篩查工具。COPD作為LC獨立危險因素，早期篩查能大幅提高檢出率，進而早發現、早治療，降低社會成本，減輕患者疾病負擔，同時進一步提高患者生存質量。不同于廣泛人群的LC篩查，針對COPD患者的LC篩查應更為精準。隨著COPD-LC研究的不斷深入，未來其分子機制、生物標志物、療效靶點等將更為精準，這些有望納入篩查工具內，實現更精準的個體化篩查。此外，篩查后分類人群的管理也應格外重視。即使低風險的人群，相較于普通人群還是有較高的LC發病風險。篩查只是手段，不是目的。篩查后，對不同風險人群系統的管理，也應成為篩查工作的一部分。針對COPD-LC的篩查工作而言，只要患者還未發生LC，就應該持續管理。這不僅有利于更為詳細的相關數據的收集整理，以便不斷更新改進篩查工具，也為患者帶來了巨大的利益。未來的醫學方向將是全周期管理、個體化診療，早期篩查是未來醫學模式中不可或缺的重要組成部分，因此，COPD-LC篩查工具具有良好的應用前景，值得開展高質量的臨床研究。

5小結

當下，COPD-LC逐漸成為嚴重的公共健康問題，應該引起足夠的重視。COPD對LC的發生、發展、診斷、治療和預后有著重要的影響，針對COPD人群的LC篩查至關重要。對未確診LC的COPD人群進行篩查評估，高風險人群早期干預，可以有效降低LC發病率，故而亟需開發更為實用便捷、精確高效的篩查工具。

作者貢獻：徐百川負責文章的撰寫；王艷負責文獻檢索及相關資料整理；張彭負責文章的構思與設計；李藝婷負責附表的整理；劉飛來負責文章審校與修訂；謝洋負責文章的質量控制與監督管理，對文章整體負責。

本文無利益沖突。

徐百川Dhttps：//orcid.org/0009-0003-3943-560X

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