非留體抗炎藥在內鏡逆行胰膽管造影術后胰腺炎預防中的給藥時機和影響因素研究

自20世紀60年代以來，內鏡逆行胰膽管造影術（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）已成為診斷和治療膽管及胰腺疾病的重要方法[1-2]。然而，ERCP后胰腺炎（post-ERCPpancreatitis，PEP）仍然是常見且嚴重的并發癥之一，發生率高達3%～16%[3-4]。PEP不僅延長了住院時間，增加了醫療成本，還嚴重影響了受檢者的生活質量。因此，有效預防PEP的發生已成為ERCP領域的主要研究熱點。

非甾體 抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatorydrugs，NSAIDs）因其抗炎和鎮痛作用，廣泛用于減輕疼痛和炎癥[5-6]。近年來，研究表明NSAIDs在預防 PEP方面具有潛在療效[7-8]。NSAIDs通過抑制環氧合酶活性，阻斷花生四烯酸向前列腺素的轉化從而發揮鎮痛作用「910]。因此，NSAIDs已成為預防PEP的主要藥物手段之一。然而，目前關于NSAIDs與PEP風險之間潛在關系的研究報告尚少。吲哚美辛和雙氯芬酸鈉均為NSAIDs，通過抑制環氧化酶1（cyclooxygenase-1，COX-1）和環氧化酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）減少前列腺素合成，從而降低炎癥反應并減少胰腺損傷。研究表明，聯合用藥可能通過多靶點作用、不同給藥途徑的互補性及減少單藥高劑量不良反應，增強抗炎效果，并進一步降低各種急性炎性反應的風險[1]。本研究通過評估NSAIDs在預防PEP及其他ERCP術后常見不良反應中的最佳給藥時機、劑量和途徑，確定其在臨床中的最佳應用，旨在為NSAIDs在預防ERCP不良反應中的應用提供科學依據，進一步降低PEP的發生率和嚴重程度，改善受檢者的預后。

1對象與方法

1.1 研究對象

納入2021年12月—2023年12月在邯鄲市中心醫院普外科及腫瘤科接受ERCP的866例受檢者為研究對象。納入標準：（1）年齡 gt;18 周歲；（2）符合ERCP適應證;（3）ERCP前無明確禁忌使用NSAIDs的情況;（4）已完善腹部超聲檢查、血細胞分析、生化等常規檢驗、檢查；（5）所有受檢者具備完全民事行為能力。排除標準：（1）有NSAIDs過敏史或不耐受的受檢者；（2）存在活動性上消化道出血或有出血傾向，且未能有效控制;（3）有嚴重肝腎功能障礙，包括但不限于急性肝腎功能衰竭、肝硬化失代償期等；孕婦或哺乳期婦女；（4）有嚴重心臟疾病，如不穩定型心絞痛、近期內發生過心肌梗死、嚴重心力衰竭等；（5）有嚴重感染或膿毒血癥；（6）有精神類疾病或認知障礙，無法配合完成研究的受檢者；（7）臨床資料不完整；正在參與其他臨床研究，或近1個月內參加過其他藥物試驗的受檢者；（8）存在其他研究者認為不適合參加研究的情況。本研究通過邯鄲市中心醫院醫學倫理委員會審查批準［批準號（2024）倫審論文第（020）號]，參與者及家屬均知情同意。

1.2 方法

1.2.1分組：依據計算機生成的隨機數字表將受試者隨機分為術前用藥組431例和術后用藥組435例。隨機化過程由一個專門的研究者執行，在此過程中負責分組的研究者對受檢者資料保持單盲以減少選擇偏倚。利用PASS軟件進行樣本量計算，選定兩樣本 χ_t 檢驗并設定α=0.05 、Power =90% 、效應量 d=0.5 ，每組需最少86例受檢者。其中，術前用藥組隨機分為術前單獨用藥亞組（210例）和術前聯合用藥亞組（221例），術后用藥組隨機分為術后單獨用藥亞組（247例）和術后聯合用藥亞組（188例）。

1.2.2資料收集：收集受檢者基本資料、臨床特征及檢查指標，包括性別、年齡、身高、體質量、飲酒史（啤酒： ?1000mL/d ，或白酒： gt;100mL/d ）、吸煙史（ ?1 支/d）、糖尿病病史、高血壓病史、既往胰腺炎及膽石癥病史、膽管是否擴張、ERCP檢查技術情況（插管次數、是否預切開、是否使用雙導絲技術、是否使用球囊擴張）等。

1.2.3ERCP過程：由具有5年以上經驗的高級職稱醫師采用OlympusTJF-240型電子十二指腸鏡，配合斑馬導絲和進口膽管塑料支架進行ERCP。為確保受檢者的舒適性和操作的安全性，術前 30min 給予受檢者 10mg 山茛蓉堿、 10mg 地西泮以及 1mg/kg 哌替啶肌肉注射。對于需要置入膽管支架的受檢者，術前給予常規的預防性抗生素治療。

操作過程中，內鏡首先進入十二指腸，隨后對十二指腸乳頭進行插管，沿著導管引入導絲。導絲成功通過狹窄處后，繼續跟進導管并注入造影劑，以便再次觀察膽管的形態。通過注入造影劑和X光透視，詳細觀察膽管和胰管的結構，檢查是否存在結石、狹窄或腫瘤等病變。完成所有操作步驟后撤回內鏡和導管，手術結束。1.2.4NSAIDs藥物治療：術前單獨用藥亞組于ERCP術前 30min 肌肉注射雙氯芬酸鈉 75mg ，術前聯合用藥亞組同期加用吲哚美辛栓 100mg 肛塞；術后單獨用藥亞組于ERCP后即刻肌肉注射雙氯芬酸鈉 75mg ，術后聯合用藥亞組同步給予雙氯芬酸鈉 75mg 肌肉注射及吲哚美辛栓 100mg 肛塞。所有干預為單次給藥。

1.2.5觀察指標：（1）PEP發生率和嚴重程度：受檢者術后出現腹痛或腹痛加劇，并伴有術后 24h 內血清淀粉酶上升超過正常值3倍或影像學檢查提示胰腺炎征象[12]。根據術后 24h 內血清淀粉酶或影像學結果，統計PEP發生率。PEP嚴重程度分級包括：輕度：短暫腹部疼痛，伴有惡心和嘔吐，疼痛通常在幾天內自行緩解，不需要特殊治療或僅需對癥治療；中度：腹部疼痛持續時間超過 3d ，可能伴有發熱和胃腸道功能異常，如腹脹和腸梗阻；重度：疼痛持續時間更長，且伴有嚴重的炎癥反應，可能出現器官功能障礙，如呼吸衰竭、腎功能衰竭或循環衰竭，需要重癥監護和積極的醫療干預，包括液體復蘇、抗生素治療和營養支持。（2）不良反應：術后不良反應包括術后穿孔、膽管炎、出血和疼痛。術后穿孔：受檢者術后出現腹痛、發熱、腹部緊張和反跳痛，X線或CT掃描顯示腹腔游離氣體；膽管炎：受檢者術后發熱、寒戰、腹痛和黃疸。血液和膽汁培養可確定感染的病原體，而影像學檢查如超聲或CT可顯示膽管擴張或積液；出血：受檢者術后嘔血、黑便，血便甚至血壓下降；疼痛：術前及術后 24h 采用視覺模擬評分法進行疼痛評估，通過受檢者主觀標記 10cm 直線（ 0= 無痛，10= 最劇烈疼痛）量化疼痛強度，評分范圍為0～10分，分數越高表示疼痛感越嚴重[13]。

1.3 統計學分析

本研究采用R4.3.0和PASS統計分析軟件進行數據分析。正態分布的連續數據采用 ）表示，多組間比較采用單因素方差分析；分類數據采用構成比表示，組間比較采用 χ² 檢驗或Fisher's確切概率法，多組等級資料比較采用秩和檢驗。采用單因素及多因素Logistic回歸分析探究PEP發生的影響因素。以 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1不同用藥亞組一般資料和臨床特征比較

本研究共納入866例受檢者，其中男442例0 51.04% ），女424例（ 48.96% ），平均年齡（ 51.3±7.1 ）歲。4個亞組性別、年齡、BMI、肝硬化病史、糖尿病病史、吸煙史、飲酒史、插管時間是否 gt;l0min 、高血壓病史、胰腺炎病史、膽結石病史和膽管是否擴張、ERCP檢查技術情況（包括插管次數是否 gt;5 次、是否預切開、是否使用雙導絲技術、是否使用乳頭球囊擴張）以及疼痛評分比較，差異均無統計學意義（ Pgt;0.05 ），見表1。

2.2不同用藥亞組PEP發生率和嚴重程度比較

866例受檢者中共96例（ 11.09% ）發生術后PEP，其中術前單獨用藥亞組18例（ 8.57% ），術前聯合用藥亞組10例（ 4.52% ），術后單獨用藥亞組41例（ 16.60% ），術后聯合用藥亞組27例（ 14.36% ），4個亞組PEP發生率比較，差異具有統計學意義（ x²=20.663 ， Plt;0.001 ）。進一步比較結果顯示，術前單獨用藥亞組的PEP發生率低于術后單獨用藥亞組（ χ²=6.506 ， ）和術后聯合用藥亞組（ χ²=3.316 P=0.048 ）；術前聯合用藥組的PEP發生率低于術后單獨用藥亞組（ χ²=17.513 ， Plt;0.001 ）和術后聯合用藥亞組（ χ²=11.946 ， Plt;0.001 ）；術前單獨用藥亞組的PEP發生率與術前聯合用藥亞組，術后單獨用藥組與術后聯合用藥組的PEP發生率比較，差異均無統計學意義（ χ²=2.903 ， P=0.065 ； x²=0.405 ， P=0.309 ）。

表1不同用藥亞組一般資料和臨床特征比較Table1The comparisonof general informationand clinical characteristicsamong diferent medication subgroups

注：一表示采用Fisher's確切概率法，‘表示 F 值。

866例受檢者中輕度PEP患者78例（ 9.01% ），中度PEP患者15例（ 1.73% ），重度PEP患者3例（ 0.35% ）。4個亞組受檢者PEP嚴重程度比較，差異無統計學意義（ P=0.465 ），見表2。

表2不同用藥亞組PEP嚴重程度比較［例 （% ）] Table2 Comparison of PEP severity among diferent medication subgroups

注：PEP=ERCP術后胰腺炎。

2.3不同用藥亞組不良反應發生率比較

受檢者共報告出血20例（ 2.31% ）、穿孔9例（ 1.04% ）及膽管炎11例（ 1.27% ）。4個亞組出血、穿孔、膽管炎發生率比較，差異均無統計學意義（ Pgt;0.05 ），見表3。

表3不同用藥亞組不良反應發生率比較［例 （% ）]

Table 3 Comparison of adverse reactions incidence among different medication subgroups

注：統計學方法采用Fisher's確切概率法。

2.4PEP影響因素的單因素及多因素Logistic回歸分析

以是否發生PEP（賦值：否 =0 ，是 =1 ）為因變量，以性別（賦值：女 =0 ，男 ⁼¹ ）、年齡（賦值： lt;60 歲 =0 ?60 歲 ⁼¹ ）、BMI（賦值： lt;24kg/m²=0 ， ?24kg/m²= 1）、吸煙史（賦值：否 =0 ，是 ⁼¹ ）、飲酒史（賦值：否 =0 ，是 ⁼¹ ）、肝硬化（賦值：否 =0 ，是 ⁼¹ ）、糖尿病病史（賦值：否 =0 ，是 ⁼¹ ）、高血壓病史（賦值：否 =0 ，是 =1 ）、插管時間 gt;10min （賦值：否 =0 ，是^-1 ）、膽結石病史（賦值：否 =0 ，是 ⁼¹ ）、胰腺炎病史（賦值：否 =0 ，是 =1 ）、ERCP插管次數 gt;5 次（賦值：否 =0 ，是 ⁼¹ ）、使用雙導絲技術（賦值：否 =0 是 ^-1 ）、預切開（賦值：否 =0 ，是 ⁼¹ ）、乳頭球囊擴張（賦值：否 =0 ，是 ⁼¹ ）、超聲提示肝外膽管擴張（賦值：否 =0 ，是 =1 ）為自變量進行單因素Logistic回歸分析，結果顯示：女性（ OR=2.163 ， 95%CI=1.387～3.373 ）、BMI?24kg/m² （ OR=3.866 ， 95%CI=2.493～5.996 ）、飲酒史（ OR=3.060 ， 95%CI=1.982～4.723. ）、糖尿病病史（ OR=3.250，95%CI=2.109～5.010 ）、胰腺炎病史（ OR=3.882 95%CI=1.440～10.465）、插管時間 gt;10min （ OR=3.121 ，95%CI=2.023～4.815 ）、使用雙導絲技術（ OR=3.527 95%CI=2.272～5.473 ）是術后PEP發生的危險因素；B超提示肝外膽管擴張（ OR=0.581 ， 95%CI=0.373～0.906 ）是術后PEP發生的保護因素（ Plt;0.05 ），見表4。

表4PEP影響因素的單因素Logistic回歸分析

Table 4 Univariate Logistic regression analysis for influencing factors of PEP

將單因素分析有意義的變量進一步納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示， BMI?24kg/m² （ OR=3.751 ， 95%CI=2.293～6.136 ）、飲酒史（ OR=2.624 ，95%CI=1.520～4.529 ）、糖尿病病史（ OR=2.687 95%CI=1.559～4.634 ）、插管時間 gt;10min （ OR=4.229 95%CI=2.531～7.066 ）及使用雙導絲技術（ OR=3.542 95%CI=2.159～5.809 ）為術后PEP發生的獨立危險因素（ Plt;0.05 ）；B超提示肝外膽管擴張（ OR=0.573 ，95%CI=0.347～0.947 ）是術后PEP發生的保護因素（ Plt;0.05 ），見表5。

3討論

ERCP作為膽胰疾病診療的核心技術，其臨床應用已從最初的診斷工具發展為治療性操作，在疾病診斷、膽總管結石取出、惡性梗阻性黃疸支架置入等領域具有不可替代性。PEP發生率較高，其發生機制包括機械損傷、化學刺激及遺傳易感性等多因素交互作用。嚴重PEP可導致醫療成本上升和患者風險的增加，更限制了該技術的應用。本研究通過對比NSAIDs在ERCP術前和術后給藥，以及聯合用藥與單獨用藥效果發現，ERCP前使用吲哚美辛栓劑和/或雙氯芬酸鈉可以有效降低PEP的發生率，表明了NSAIDs在預防PEP中的潛在作用。

表5PEP影響因素的多因素Logistic回歸分析

Table5Multivariate Logistic regression analysis for influencing factors of PEP

PEP是ERCP常見的并發癥之一，其發病率較高。本研究顯示共96例受檢者出現了PEP，發生率為11.09% ，既往文獻報道其發生率約為 10% ，對于高危人群其發生率可達 14.7% [14-16]。PEP不僅增加了受檢者的痛苦和經濟負擔，還可能導致嚴重的不良事件，包括重癥胰腺炎、出血、感染和多器官功能衰竭。這些并發癥可能需要重癥監護和昂貴的治療費用，甚至會導致受檢者死亡[17]。本研究的受檢者在 ERCP后報道了出血、穿孔和局部炎癥等不良反應，但這些不良反應大多較為輕微，且沒有受檢者出現死亡。研究顯示，大多數發生PEP患者經保守治療后可好轉，但仍有報告稱其存在超過0.7%的死亡率[18-19]

既往研究顯示，PEP的發生與多種因素相關，包括疾病相關因素如急性胰腺炎病史、膽管狹窄等，以及操作相關因素如插管的難易程度、造影劑注人胰管的量及速度等[17.20]。因此，預防 PEP 的發生對于提高 ERCP技術的安全性和可行性至關重要。本研究結果顯示，NSAIDs在ERCP術前的預防性使用能夠顯著減少PEP的發生。在ERCP過程中，胰管的機械刺激和胰腺細胞的損傷可能會誘導局部炎癥反應，導致胰腺酶的激活和釋放，進而引發PEP。術前使用NSAIDs可在胰腺受到機械刺激之前就抑制炎癥介質的合成，從而有效減輕局部炎癥反應，減少胰腺組織的損傷和胰腺酶的激活[21]。NSAIDs預防PEP的時效性取決于炎癥級聯反應的啟動時機。機械刺激引發的胰酶原活化、中性粒細胞浸潤等病理進程需在炎癥啟動前阻斷，術前給藥能確保操作時達有效血藥濃度，通過抑制COX-1/2減少前列腺素合成，從而降低胰管通透性[22-23]。術后用藥因錯過關鍵窗口期，僅能部分緩解后期炎癥。雙氯芬酸鈉與吲哚美辛聯用具有藥代動力學協同效應，前者 15～30min 快速起效覆蓋操作期，后者維持術后抗炎濃度；藥效學上通過COX-2選擇性抑制與COX-1/2雙重阻斷，從而抑制 90% 前列腺素生成，并協同抑制磷脂酶A2，實現多靶點抗炎[24]。

在本研究中，術前雙氯芬酸鈉注射聯合吲哚美辛栓后PEP風險明顯低于術后單獨使用雙氯芬酸鈉和術后聯合用藥。這一結果表明，不同NSAIDs的聯合使用可能通過不同機制協同作用，增強了預防PEP的效果。這種聯合用藥策略可能通過多種途徑減少炎癥介質的釋放，從而降低了PEP的風險。除了前述的NSAIDs藥物通過不可逆抑制COX-1/2酶阻斷花生四烯酸向前列腺素轉化，其同時抑制中性粒細胞與內皮細胞黏附，阻斷炎癥級聯放大［25-26]。本研究中PEP發生率降低與此機制高度吻合。相比之下，術后即便采用了NSAIDs聯合方案的效果不明顯。這可能是因為術后炎癥反應已經開始，NSAIDs的抗炎作用難以及時抑制已經啟動的炎癥過程。此外，在其他ERCP后常見的如穿孔、出血、膽管炎等不良反應方面，預防性用藥似乎沒有表現出明顯的有效降低。

本研究結果顯示，受檢者為 BMI?24kg/m² 、飲酒史、糖尿病病史、插管時間 gt;10min 及使用雙導絲技術為術后PEP的獨立危險因素。超重、飲酒史和糖尿病病史患者ERCP術后易發生PEP的機制可歸納為多因素協同作用。肥胖患者因脂肪組織釋放游離脂肪酸和促炎細胞因子，導致全身低度炎癥狀態和胰島素抵抗，加重胰腺微循環障礙；同時胰周脂肪浸潤可能增加機械性插管難度，反復操作易損傷胰管。飲酒者長期酒精暴露會直接損傷腺泡細胞，誘發氧化應激和胰酶提前激活，且酒精代謝產物可促進胰腺星狀細胞活化，加速纖維化進程;ERCP操作時造影劑刺激可能加劇已存在的胰腺亞臨床炎癥[27-29]。糖尿病患者常合并血管病變和自主神經功能障礙，胰液分泌調節異常，高血糖環境更易導致胰管上皮屏障功能受損；糖尿病微血管病變還會削弱胰腺缺血再灌注損傷的修復能力[30-31]。這3種基礎疾病共同導致Oddi括約肌功能紊亂、胰管高壓及胰酶異常激活，最終通過胰管梗阻、操作損傷和炎癥級聯反應等途徑誘發 PEP[32]。技術因素方面：插管時間過長及使用雙導絲技術時反復刺激可引發胰管開口損傷 $$ 胰液流出障礙$$ 胰管高壓；而結石嵌頓/慢性膽管炎導致乳頭水腫，既增大了插管難度又促進膽汁反流性胰酶激活；細徑膽管（ lt;5mm ）需強制使用導絲探人，可能導致胰管誤插率提高。造影劑過量灌注會直接加重腺泡細胞損傷。這些發現有助于臨床醫生在ERCP前對受檢者進行更全面的風險評估，并采取適當的預防性措施。研究發現，對于高危受檢者，臨床醫生可以考慮在術前給予預防性NSAIDs，或者選擇更為謹慎的插管策略，以減少PEP風險[3-34]。此外，這些風險因素的識別也可以幫助醫生更好地與受檢者溝通，提前告知潛在的并發癥風險，從而提高受檢者的依從性并優化術后管理方案。對這些高危受檢者的重點監測和個體化的預防策略，可能進一步降低術后胰腺炎的發生率，改善受檢者的預后和生活質量。本研究證實飲酒史是ERCP后PEP的重要危險因素，其機制可能包括：乙醇代謝產物乙醛通過線粒體功能障礙和氧化應激直接損傷腺泡細胞，同時誘導胰管上皮屏障破壞[35］。此外，酒精誘導的胰腺星狀細胞活化通過TGF- β /Smad通路加速纖維化，進一步損害胰腺微循環［36］。這些機制協同作用，最終導致胰酶原位激活和胰腺自消化，構成 PEP的核心病理基礎[37]。針對高?；颊叩膫€體化監測可降低PEP發生率并改善預后，這些發現對推動精準預防具有重要意義，但微循環障礙與代謝毒性的協同機制仍需深人研究。除此之外，局部臟器長期慢性疾病狀態導致微循環障礙疊加代謝毒性可能進一步放大PEP風險，但需更多研究明確其獨立風險及潛在的分子互作機制。

本研究也存在一定的局限性，（1）樣本量限制：本研究納入的病例數相對有限，統計效能可能不足以檢測中小效應量，導致結論外推至更廣泛人群需謹慎。（2）單中心選擇偏倚：作為一項單中心研究，參與者主要來源于邯鄲地區醫療中心，人群特征（如基線風險、共病狀態等）可能不具備全國代表性。（3）安全性監測局限：盡管研究中記錄了出血、穿孔等常規并發癥，但由于樣本量限制，對罕見不良反應的檢測效能不足。此外，部分遲發性事件可能因隨訪時間固定或受檢者出院后未能及時匯報而遺漏。因此，未來的研究應采用多中心、大樣本的方法，以增強研究的代表性和結論的普適性，并為臨床實踐提供更加堅實的科學基礎。

綜上所述，ERCP前預防性使用雙氯芬酸鈉注射聯合吲哚美辛栓可以有效降低術后胰腺炎發生風險，并降低受檢者術后穿孔、出血、膽管炎發生率。這一策略可能成為未來ERCP術后胰腺炎預防的標準治療手段。未來的研究應進一步探索NSAIDs的最佳劑量、給藥途徑和聯合用藥方案，以最大化其預防PEP的效果。

作者貢獻：武向鵬負責研究課題選定，研究方案制訂，項目管理，資源統籌；李恩君負責數據收集整理，結果驗證；李雄偉負責研究方案制訂，數據分析，結果驗證；王海紅負責數據整理，數據收集整理；崔薇負責數據整理，論文撰寫，論文修改；武向麗負責數據分析，研究監督指導；祁衛華負責數據整理，數據分析；侯森林負責研究監督指導，項目管理。

本文無利益沖突。

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