基于隱結構模型結合關聯規則分析冠心病合并高血壓的方藥規律

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱冠心病）和高血壓均是常見的隱匿性心血管疾病，兩者相互并存、互為影響，共患可加速病情進展，增加心肌梗死、心力衰竭和心源性休克等惡性心血管事件的發生率，具有預后差、致殘率和死亡率高的特點[1-2]。中國人群調查顯示，我國冠心病合并高血壓（coronaryheartdiseasewithhypertension，CHD-HTN）患病率達 60% 以上，其中CHD-HTN住院及門診患者占比分別達（20 71.8% 、 30%^[3] 。研究表明，收縮壓每升高 10mmHg （ 1mmHg=0.133kPa ），發生心肌梗死的風險增加31% ，每降低 5mmHg 心源性死亡率降低 9% 、全因死亡率降低 7% ，同時動脈粥樣硬化性疾病通常也會導致收縮壓升高[4-5］。CHD-HTN通過遺傳、神經內分泌、血流動力學和氧化應激等機制造成血管炎癥浸潤、內皮損傷和管壁硬化重塑，從而導致代謝綜合征、腦卒中和周圍血管病并發率驟增，對我國公共衛生造成巨大威脅，防控刻不容緩［6-8]

目前，現代醫學對CHD-HTN的治療尚無明確的指南和共識，僅停留在常規對癥處理上，包括戒煙、飲食、運動和心理干預的一般治療以及應用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑、鈣離子拮抗劑、β 受體阻滯劑、利尿劑、抗血小板和穩斑降脂的藥物治療。臨床研究表明西醫治療雖有一定成效，但長期治療由于其安全性差及預后參差不齊的特點，阻礙了疾病的良性轉歸。一項中醫藥治療CHD-HTN的系統評價表明[9］，中藥湯劑能顯著降低血脂、控制血壓、提高臨床總效率和心電圖改善率且具有安全性高、預后良好的優勢，從而可延緩CHD-HTN病情進展，提高患者生活質量[0]。近年來隨著中醫藥治療CHD-HTN 相關研究的興起[11]，積累了大量中醫藥療效顯著的臨床證據，成為臨床關注的焦點。因此，本研究以中藥治療CHD-HTN為切入點，通過隱結構結合關聯規則的方法篩選、提取、歸納中藥湯劑治療CHD-HTN的相關文獻，分析其方藥配伍規律和用藥特點，推導整體辨證論治的核心思路，以期為相關指南的制訂和臨床治療CHD-HTN提供循證依據。

1資料與方法

1.1 數據來源

本研究檢索時間為建庫至2024-05-31，運用計算機系統檢索中國知網、維普中文期刊服務平臺、萬方知識服務平臺、中國生物醫學文獻數據庫數據庫，收集中藥湯劑治療CHD-HTN的臨床研究文獻。檢索詞為“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”“冠心病”“冠狀動脈粥樣硬化”“高血壓”“血壓升高”“血壓異常”“中醫”“中西醫”“湯”“方”“煎劑”。檢索方式為主題詞搭配自由詞，手動搜索中藥湯劑、飲片、煎劑等文獻作為補充。

數據庫檢索策略：#1：冠心病OR冠狀動脈粥樣硬化性心臟病OR冠狀動脈粥樣硬化；#2：高血壓OR血壓升高OR血壓異常；#3：中醫OR中西醫OR湯OR方OR煎劑；#4：#1and#2and#3（檢索范圍：#1題名;#2題名；#3標題/摘要）。

1.2納入標準

（1）研究對象符合《冠心病穩定型心絞痛中醫診療指南》［12］和《高血壓精準化診療中國專家共識（2024）》「13]的診斷標準；（2）采用中藥復方（含湯劑、飲片、煎劑等類型）治療CHD-HTN；（3）中藥復方組成完整、療效顯著（即患者癥狀改善或血壓、血脂等相關指標好轉，且具有統計學意義）。

1.3排除標準

（1）中藥復方藥物組成缺失、臨床療效不佳；（2）干預措施有兩種及以上包含中成藥、中藥注射液、中醫外治法和中醫運動療法的研究；（3）綜述、會議、實驗、二次文獻研究和重復文獻。

1.4文獻篩選與數據庫建立

首先將檢索收集的文獻導人EndNoteX9中初步去重并整理歸類，然后由2名研究人員根據納排標準閱讀題目、摘要、全文剔除不相關的文獻并交叉核對，最終確定納入文獻。通過對納入的文獻進行數據處理，整合到MicrosoftExcel2019中，建立中藥湯劑治療CHD-HTN的數據庫。

1.5 中藥名稱規范化處理

參考《中醫臨床診療術語第2部分：證候》［14]和《中醫診斷學》［15]將證型名稱進行規范化處理。比如將氣血瘀阻證規范成氣滯血瘀證，將痰濁壅滯、痰濁中阻、痰濕痹阻證規范成痰濕閉阻證。參考《中華人民共和國藥典·一部》［16］和《中藥學》［17］對中藥湯劑中的成分進行規范化處理。如熟地規范成熟地黃、山萸肉規范成山茱萸、川牛膝規范成牛膝、全瓜萎規范成瓜萎、生牡蠣規范成牡蠣、生龍骨規范成龍骨、炒黃芪規范成黃芪、靈磁石規范成磁石、元參規范成玄參、元胡規范成延胡索等。

1.6 統計學方法

運用MicrosoftExcel2019軟件對中藥的頻次、功效、性味、歸經進行統計分析，基于 Lantern 5.0 軟件中的雙步隱樹分析算法（LTM-EAST），建立高頻中藥（使用率 gt;4% ）的隱結構模型[18-19]；結合中醫知識對隱變量進行綜合聚類，推導治療CHD-HTN的組方和證型規律。采用貝葉斯信息（BIC）準則對模型進行評分，模型越好對應的絕對值越大。基于Rstudio語言中的Apriori和ggplot函數進行關聯規則和可視化分析，將關聯規則參數設置成支持度 gt;25% 、置信度 gt;90% 、提升度 gt;1 。計數資料以相對數表示。

2結果

2.1文獻篩選結果

通過檢索四大中文數據庫共得到文獻1899篇，剔除重復文獻774篇，細讀標題和摘要后排除不相關文獻832篇，通讀全文后剔除不符合納入標準的文獻171篇，最終確定納入文獻為122篇，詳見圖1。

2.2 發文時間分布

檢索數據結果顯示，自建庫至2006年底期間未發布符合納入標準的文獻研究。自2007年以來關于CHD-HTN的發文量整體呈現升中略降的趨勢，2024年由于只統計半年的發文量，故熱度出現下降。發文趨勢見圖2。

2.3 證型分類

納入的122篇臨床研究文獻中有24篇明確了中醫證型，經標準化處理后得到8種證型，共包含患者2371例。據結果可知，主要證型為氣虛血瘀證、氣滯血瘀證和陰虛血瘀證。氣虛血瘀證共計690例（ 29.10% ），氣滯血瘀證共計408例（ 17.21% ），陰虛血瘀證共計313例（ 13.20% ），詳見表1。

2.4 高頻中藥特點

將122首處方中的所有中藥進行統計，通過中藥名稱標準化處理后得到104味中藥，總頻次為1390次。其中使用率 gt;4% 的高頻中藥有48味，其累計頻次1292次，占總頻次的 92.95% 。排名前5位的高頻中藥依次為丹參（91次， 74.59% ）、川芎（80次，65.57% ）、牛膝（60次， 49.18% ）、赤芍（58次，47.54% ）、郁金（57次， 46.72% ）。功效分類共涉及11類，使用頻次排名前3位的分別是活血化瘀藥（376次，29.10% ）、補虛藥（263次， 20.35% ）、清熱藥（143次，11.07% ），見表2、3。

圖1文獻篩選流程

圖2發文時間分布

表1冠心病合并高血壓的證型特點（ n=2371 ）

Table1 Syndromic characteristics of coronary heart disease with hypertension

2.5 高頻中藥性味歸經

對48味高頻中藥性味歸經進行分析，結果顯示四氣累計頻次553次，排名前3位的依次為寒性藥（540次， 41.80% ）、溫性藥（376次， 26.10% ）、平性藥（322次， 24.92% ）；五味累計頻次2017次，排名前3位的依次為苦味藥（640次， 31.73% ）、甘味藥（591次，29.30% ）、辛味藥（446次， 22.11% ）；歸經共涉及10條，累計頻次3402次，使用頻次排名前3位的依次為肝經（905次， 26.60% ）、心經（634次， 18.64% ）、脾經（424次， 12.46% ），見圖3。

2.6 隱結構分析

2.6.1模型構建：48味高頻中藥作為顯變量，將其記為X1、X2X48。基于隱結構模型運行分析，共生成隱變量17個，記為Y0、Y1Y16。每個隱變量均有2個隱類，共有34個隱類。所得模型BIC評分為-2897.91 。隱結構模型見圖4。

2.6.2綜合聚類：運用綜合聚類法對19個隱變量進行聚類，結果共聚為5類，分別記為Z1、Z2…Z5。以Z1為例，Y0、Y2、Y4、Y7、Y10、Y11、Y12聚于Z1，包括牛膝、川芎、赤芍、延胡索、人參、柴胡、麥芽、桑寄生、茯苓、枳殼等，主要功效為活血化瘀，核心方劑為柴胡疏肝散、血府逐瘀湯、補陽還五湯、逍遙散，以方測證可推測為氣滯血瘀證。綜合聚類模型BIC評分為-456.32～-750.32，各模型BIC評分的絕對值較高，模型構建尚可，詳見表4。

2.7 關聯規則分析

基于Rstudio 語言中的Apriori和ggplot函數進行關聯規則和可視化分析，探索中藥湯劑治療CHD-HTN不同藥物間的配伍規律，最終獲得43條核心關聯規則，最大前項數為3，提升度均 gt;1 。43條關聯規則中包含11條4味中藥組合，21條3味中藥組合和11條2味中藥組合，詳見表5、圖5。

表2高頻中藥的特點 Table2 Characteristics of high-frequency medicinals

表3高頻中藥功效分布

圖3高頻中藥的性味歸經熱圖

3討論

在中醫學理論中CHD-HTN無確切病名，但根據其癥狀特點可將其歸類為胸痹合并眩暈的范疇。《證治準繩》曰：“陰氣上厥，飲發于中，頭項胸痛而掉瘓尤甚。”故此可知，陰邪之形，留滯纏綿，膠糅難解，阻滯心脈，發為胸痹。痰癡之物，上阻腦竅，清陽不升，發為眩暈。《黃帝內經》曰：“上氣不足，腦為之不滿頭為之苦傾、目為之眩”，“上氣”可理解為心病日久導致的心肺氣虛，氣血無以上榮腦竅，出現頭傾、目眩。《醫學衷中參西錄》中張錫純認為胸痹和眩暈可結合發病，當心機亢進過度，快速鼓動血上行，氣血行于上，則發為腦充血，進而出現眩暈的癥狀；肝氣上升太過，肺氣失于宣降，則金無以制木，肝木上犯心臟，導致心機亢進［20]根據其病機演變特點，“瘀”“虛”“痰”被認為是主要病理特征，臨床常表現為胸痛、頭暈、心悸耳鳴、汗出、乏力等特點，治法以補氣、活血、化痰為宜。

從中醫角度來看，CHD-HTN不是兩種疾病癥證和病因病機的簡單疊加。有學者認為CHD-HTN臨床上以氣虛為本，痰瘀互結之證多見，故立“益氣升清，化痰通絡”之法[21]。有學者認為CHD-HTN的發生與痰濕、血、情志息息相關，將痰濕蘊脾、血阻滯、情志失調視為誘發CHD-HTN的主要病因。理氣健脾、化痰活血為CHD-HTN的治療大法[22]。王行寬名中醫認為CHD-HTN即為胸痹合并風眩，以胸痹為主，病位在心，與肝關系密切。CHD-HTN是稟賦不足、飲食不節、情志失調等綜合作用的結果，強調后天情緒失調在本病的發生發展中的關鍵作用。心肝失調為根本，以肝郁化火、肝陽上亢、氣血兩虛、痰瘀互結為病癥之標。深譜“諸風掉眩，皆屬于肝”和“肝氣通則心氣和，肝氣滯則心氣乏”之理，故強調從肝心論治CHD-HTN，治療上常用疏肝、柔肝配合補益氣血、活血化痰之法[23]。總之，現代醫家認為，CHD-HTN多與心、肝、脾關系緊密，多由情志失調、飲食不節導致，病機多以心肝氣血兩虛為本，、痰為標，治療原則以補益氣血、疏肝活血，健脾化痰為主。

Figure4 Latent structure model diagram

表4隱結構聚類分析

注：BIC=貝葉斯信息準則。

表5高頻藥物關聯規則分析 Table 5The analysis of association rules in high frequency Chinese medicine

圖5高頻中藥關聯規則網絡圖 Figure5The network diagram ofassociation rulesinhigh-frequency Chinese medicine

3.1 證型分布規律

納入的122篇臨床研究表明，CHD-HTN共涉及8種中醫證型，其中氣虛血瘀證、氣滯血瘀證、陰虛血證和痰濕閉阻證為主要證型。其中氣虛血瘀證、氣滯血瘀證、陰虛血瘀證和痰瘀互結證共占比為 68.37% ，說明“血瘀”乃近年來中醫界對此病的主流認識，“瘀”是CHD-HTN發生、發展中關鍵的病理因素，貫穿疾病的始終。“虛”或“痰”則可能是“”的兼雜證素或前期因素。龍遠雄等[24]運用回顧性分析762例CHD-HTN病例資料，總結出陰虛陽亢、氣滯血瘀為其主要證型。孫艷玲等［25］分析院內小樣本病例資料表明該CHD-HTN患者在氣滯血瘀、痰阻心脈證型分布最多。此結果與小樣本地區總結得出的流行病學結果整體上相符［26]，進一步與“瘀”“虛”“痰”所致的CHD-HTN發病機制相互印證。不足之處在于目前CHD-HTN的研究質量偏低，大多以小樣本、單中心、短周期的數據進行分析，分析的結果不切合臨床的實際。因此，應加快深化CHD-HTN的研究內容和方案質量，提供大量多中心、大樣本、高質量的臨床研究，為制訂更為標準的CHD-HTN診療共識打下堅實的數據基礎。

3.2 高頻藥物用藥規律

根據中藥頻數分析可知，現階段臨床治療CHD-HTN的中藥主要為丹參、川芎、牛膝、赤芍、郁金、葛根、白芍、茯苓、天麻、當歸。前10味高頻中藥大多為活血化瘀的要藥，其次為補益氣血的良藥，還有一部分為健脾祛濕化痰、平肝熄風、解表清熱之品。其中丹參、川芎、牛膝、赤芍使用率最高。丹參始載于《神農本草經》“味苦，微寒，人心、肝經，主心腹邪氣。破癥除疲，止煩滿，益氣「27]。”可發揮活血調經、涼血除煩之功。現代藥理研究顯示，丹參酮ⅡA可發揮抗氧化應激、抗炎作用，降低與冠狀動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）進展有關的炎性因子表達，還能通過維持平滑肌肌動蛋白表達但減少骨橋蛋白表達，減少血管平滑肌表型轉化，抑制AS內膜增生，起到防治AS的作用［28]丹參提取物可通過轉錄調節抑制血管緊張素轉換酶活性，改善血管重塑，發揮ACEI類藥物的降壓效果[29]。

川芎性溫，味辛，歸肝、膽、心包經，素有“上行頭目，下行血海，能散肝經之風”的奇效，為治療血虛頭痛之圣藥。川芎嗪可抑制冠狀動脈血管中脂質堆積，延緩斑塊的形成。川芎的有效成分藁本內酯可調控血管緊張素Ⅱ受體1型（AT1R）表達來控制血壓，還能抑制血管內膜異常增生「30-31］。牛膝味性平，苦、酸，入肝、腎經，發揮活血化瘀、引血下行等功用。牛膝參與血管舒縮、炎癥反應、氧化應激和糖脂代謝等過程發揮治療高血壓的作用[32-33]。牛膝中蛻皮甾酮及總皂苷能有效保護血管內皮，發揮抗AS的作用[34-35］。赤芍可藥食同源，是清熱涼血、散瘀止痛的要藥。苯甲酰芍藥昔可抑制氧化應激和炎癥浸潤，降低AS小鼠血脂，促使主動脈斑塊面積下降[36]。研究表明赤芍總苷能夠抑制動脈氧化應激、降低基質金屬蛋白酶水平，改善高血壓血管重構[37]

對藥物功效頻數進行分析，治療CHD-HTN的高頻中藥共有12個類別，排名前3位的依次為活血化藥、補虛藥和清熱藥。這3類藥別共占總藥別的 60.52% 。因此，可推斷CHD-HTN病機本質則于虛，虛以氣虛，血虛為主，陰虛次之，其次可以發現CHD-HTN標實以“瘀”為主，故提示臨床對于本病所主張的治療原則為補益氣血滋陰為本，重視活血、輔以清熱。

高頻中藥性味歸經統計顯示，治療CHD-HTN的中藥以寒性藥居多，寒性藥有清心開竅、涼肝熄風之功，可抑制交感-腎上腺系統的過度激活，降低多巴胺β-羥化酶活性，減少兒茶酚胺和環磷酸腺昔的排出，起到改善冠心病和高血壓的效果[38]。五味主要為苦、甘、辛。苦能泄、能燥，能降泄上逆上沖之氣，還可瀉火存陰，堅固腎陰，改善心腎陰虛導致的冠心病和高血壓；甘能補，能和，能緩，具有補益心氣，平補陰陽之用，治療CHD-HTN氣血虧虛證。辛能行，能散，有行氣活血之功，去除“瘀”疾，減少CHD-HTN病理毒物的生成。歸經中肝、心、脾三經的占比為 57.70% ，提示該病肝、心、脾三臟密切相關。臨床治療以肝、心、脾三臟為主，心氣推動血液運行，脾主運化，奉心化赤，為周身循環提供營養，以維持機體代謝正常。脾健則津液輸布正常，痰結得以化除，清陽上升腦竅，心脈運行暢達。肝主疏泄，通調氣血，氣順則津血暢達，氣血沖和則萬病不生。故“虛”得以補，“癖”得以祛，“痰”得以化，治病求本，則眩暈、胸痛病癥得愈。

3.3隱結構模型方藥規律

隱結構模型是一種從多維度進行數據聚類劃分，直觀地展示數據間的關聯和隱藏規律的聚類分析，其在探索中醫藥治療疾病的癥-證-方-藥配伍規律中發揮重要價值，為中醫藥辨證論治的發展帶來突破性的創新[19]。本研究運用隱結構模型對CHD-HTN中藥處方進行了分析，對19個隱變量進行綜合聚類，共聚為5類。聚類Z1組由隱變量Y0、Y2、Y4、Y7、Y10、Y11、Y12構成，構成了柴胡疏肝散、血府逐瘀湯、補陽還五湯、逍遙散；Z2組主要構成瓜萎白半夏湯、瓜萎白白酒湯、半夏白術天麻湯；Z3組對應歸脾湯、八珍湯、人參養榮湯；Z4組構成左歸飲、酸棗仁湯、杞菊地黃丸、大補陰丸；Z5組構成柴胡加龍骨牡蠣湯、天麻鉤藤飲。以方測證是探索證候診斷的有效方法，因此推測Z1～Z5分別對應的證候為氣滯血瘀證、痰濕閉阻證、氣血兩虛證、心腎陰虛證和陰虛陽亢證。

3.4關聯規則配伍規律

關聯規則結果分析共得出43種藥對組合。活血化組牛膝-川芎、郁金-丹參；清熱活血組赤芍-川芎、赤芍 + 丹參-川芎；解表活血組葛根－丹參；熄風活血組天麻－丹參、天麻 + 丹參－川芎；化痰去濕活血組天麻 + 牛膝-茯苓、天麻 + 牛膝 + 丹參-茯苓。其中支持度較高的依次為牛膝-川芎、赤芍-川芎等。牛膝和川芎相須為用，強化活血化瘀之功，本病從心肝血脈論治，重在活血化，用于治療CHD-HTN的氣滯血及瘀血兼證。赤芍、川芎合用，活血化瘀的同時增強行血破滯之力，現代研究說明其藥對可調控相關微小RNA及長鏈非編碼IncRNA的表達，減少脂質沉積，降低腫瘤壞死因子（TNF）-α、白介素（IL）-2和C反應蛋白（CRP），降低主動脈中血管內皮生長因子（VEGF）、核因子（NF） -κBp65 的濃度，通過降脂、抗炎、抗血管新生來發揮抗AS 和穩定斑塊的作用［39]。其中置信度較高的依次為郁金-丹參、葛根-丹參等，郁金中的有效成分姜黃素類及倍半萜類能擴張血管改善微循環和增強 Na-K-ATP酶活性來起到抗心肌缺血的作用。臨床上王承龍教授善于運用其配伍丹參，起到治療高血壓和降血脂的作用[40-41]。研究表明，葛根－丹參水提物可利用抗炎、抗泡沫細胞形成、防止血管平滑肌細胞增殖的機制起到延緩動脈粥樣硬化的療效。另外，還能激活心肌細胞內的蛋白激酶 Cε 和ATP敏感性鉀通道，提升線粒體抗氧化功能和維護線粒體內膜結構，減少線粒體的 Ca₂⁺ 沉積，防止心肌缺血再灌注損傷［42-44]。葛根－丹參中的丹參酮ⅡA、葛根素等活性成分能通過磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶（PI3K-Akt），缺氧誘導因子-1O（HIF-10），TNF等信號通路作用于血管內皮生長因子A（VEGFA），腫瘤蛋白53（TP53）等靶點發揮調節血壓的作用［45]。

綜上，本研究基于數據統計和隱結構結合關聯規則綜合分析了中藥湯劑治療CHD-HTN的用藥規律，表明CHD-HTN為本虛標實之證，核心病機當以“”為主，“虛”“痰”次之。上述證據表明本病的主要證型分別為氣虛血瘀證、氣滯血瘀證、陰虛血瘀證和痰濕閉阻證等，治療當以活血補氣，豁痰祛濕為原則，輔以滋陰健脾、理氣疏肝之法，并挖掘出丹參、川芎、牛膝、赤芍等臨床高頻用藥，以及血府逐癡湯、補陽還五湯、瓜萎薤白半夏湯、半夏白術天麻湯、歸脾湯、八珍湯、左歸飲、杞菊地黃丸、柴胡加龍骨牡蠣湯、天麻鉤藤飲等基礎方劑，以期為相關指南的制訂和臨床治療CHD-HTN提供思路和循證依據。

作者貢獻：吳文俊負責研究命題的提出、數據收集、數據處理與初稿撰寫；衛靖靖、李雪負責文章邏輯性、數據準確性和文字內容的審查；任紅杰、于瑞負責文章的質量控制與審校；彭廣操、朱明軍負責文章最終版的審閱和修訂。

本文無利益沖突。

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