心力衰竭中心臟能量代謝變化研究進展

心力衰竭（heartfailure，HF）是一種復雜的慢性臨床綜合征，是高血壓、冠狀動脈疾病、心肌病、瓣膜病等疾病的終末階段。衰竭的心臟無法提供足夠的能量導致其泵血能力下降，難以滿足身體對營養和氧氣的高需求量，導致HF患者嚴重殘疾和高死亡率。HF按照射血分數不同常分為4種類型，即根據左心室射血分數（leftventricular ejection fraction，LVEF）的不同和治療后的變化，分為射血分數降低型心力衰竭（heartfailurewithreducedejectionfraction，HFrEF）、射血分數改善型心力衰竭（heart failure with improved ejection fraction，HFimpEF）、射血分數輕度降低型心力衰竭（heartfailurewithmildlyreducedejectionfraction，HFmrEF）和射血分數保留型心力衰竭（heart failurewithpreservedejection fraction，HFpEF）[1]。其中HFrEF 和HFpEF這兩種類型的HF有許多共同的體征和癥狀，二者相關的并發癥和死亡是相當的，但目前被確定用于HFpEF的有效治療方法十分有限，其發病率和死亡率仍在迅速增長[2]

心臟能量代謝的改變與HF的嚴重程度有關，在HF疾病過程中會發生復雜的能量代謝變化，不僅與HF的嚴重程度和類型密切相關，還取決于肥胖、2型糖尿病和心律失常等多種常見合并癥[3]。心臟衰竭的特征是能量代謝平衡被破壞，從而導致能量供應不足，進一步加速HF疾病進程和發展[3]。這種能量代謝異常產生的損害是由多種因素引起的，主要包括線粒體能量代謝障礙，能量底物可用性的改變，以及心臟自身效率的降低等，因此明確心臟代謝的平衡網絡對于明確疾病發病機制十分必要。

能量代謝即人體分解葡萄糖、脂質、蛋白質等主要營養物質產生三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的全過程。心臟是一個高耗能器官，機體需要產生大量的ATP來滿足其高能量需求及維持心臟收縮功能[4]。在心肌細胞中，ATP主要由兩個反應產生：線粒體氧化磷酸化和糖酵解，其中線粒體氧化磷酸化通常占ATP產量的 95% ，而糖酵解產生剩余的 5%^[5-6] 心肌產生ATP所消耗的底物包括糖類、脂肪酸（fattyacid，FA）、氨基酸、酮體、乳酸鹽等，三羧酸（tricarboxylicacidcycle，TCA）循環中 40%～60% 的產能來源于FA氧化，其次為葡萄糖代謝，酮體代謝占其中的 10%～15% ，氨基酸代謝僅占 。心臟的代謝靈活性使其能夠根據環境中底物濃度及心臟工作量的不同切換能量底物，這有利于心臟在面對氧化應激和壓力超負荷等異常狀態下保持足夠的ATP輸出量[8]

本綜述將從糖代謝、脂代謝、酮體代謝與氨基酸代謝等方面闡述HF中能量代謝的變化。通過HFpEF與HFrEF對比研究進一步了解不同代謝在HFpEF心臟中能量代謝的變化和意義，明確HF與心臟各底物能量代謝之間的關系，從靶向心臟能量代謝途徑為改善HF提供理論依據和新的治療觀念。

1正常心臟中的能量代謝

1.1正常心臟中的葡萄糖代謝

葡萄糖作為心臟產生ATP的重要來源，主要通過胞質內的糖酵解和線粒體氧化磷酸化產生能量[9]。正常情況下，心肌ATP主要依賴于FA氧化，葡萄糖代謝占心臟ATP產生的 20%～40% ，在心肌能量代謝中具有重要的作用[10]。在正常心臟心肌細胞內，葡萄糖首先被己糖酶磷酸化為葡萄糖6-磷酸，隨后經歷糖酵解、磷酸戊糖途徑和己糖胺生物合成途徑等多種代謝途徑[10]，最終轉化為丙酮酸。丙酮酸通過線粒體丙酮酸載體（mitochondrial pyruvatecarrier，MPC）運輸到線粒體中，并通過丙酮酸脫氫酶（pyruvatedehydrogenase，PDH）轉化為乙酰輔酶A，或者通過乳酸脫氫酶轉化為乳酸，然后通過單羧酸轉運體（monocarboxylatetransporters，MCT）將其運出細胞［\"1］（圖1）。在葡萄糖氧化過程中，PDH被PDH磷酸酶去磷酸化激活，被PDH激酶（pyruvatedehydrogenasekinases，PDK）抑制，可能作為調節葡萄糖氧化的關鍵階段[12]。由于葡萄糖具有較高的磷氧比值（P/O），因此被認為是最高效能的能量底物[13]

1.2 正常心臟中的FA代謝

循環中游離的FA可以通過脂肪酸轉位酶（fattyacidtranslocase/clusterofdifferentiation 36，FAT/CD36）進入心肌細胞。進入心肌細胞后，胞質中的FA首先酯化形成脂肪酰輔酶A，然后部分長鏈FA被肉堿棕櫚酰轉移酶1（carnitineacyl transferase1，CPT-1）轉移到肉堿上，使其形成長鏈?；鈮A「14]，通過與肉堿棕櫚酰轉移酶2（carnitineacyl transferaseⅡI，CPT-2）協同作用將其進一步轉移到線粒體，FA基團再次轉移到輔酶A，形成脂肪酰輔酶A。然后脂肪酰輔酶A通過 β 氧化生成乙酰輔酶A。游離FA還可以通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activatedreceptors，PPARs），參與細胞核中FA轉運、 β 氧化和脂質合成[15]

這種對FA氧化的高度協調能力是心臟維持其在不同能量代謝底物之間靈活轉換的核心。FA在所有的能量底物中具有最高產能，但其同時也具有最高的氧需量，因此被視為效率最低的心肌能量底物。

1.3正常心臟中的酮體代謝

酮體主要是在機體處于饑餓狀態下由肝臟中FA氧化的乙酰輔酶A產生[16]，因此心臟在非空腹條件下僅能最低限度地攝取酮體[17]。β-羥基丁酸酯（ β -hydroxybutyrate， β -OHB）作為心臟內氧化的主要酮體，可被心肌細胞吸收作為能量來源，通過溶質載體家族16成員1（solutecarrier family16member1，SLC16A1）被組織吸收，之后運輸到可進行酮體氧化的線粒體中進行氧化。β-羥基丁酸脫氫酶1（ β -hydroxybutyratedehydrogenase，BDH1）催化 β-OHB 氧化為乙酰乙酸酯，乙酰乙酸酯被琥珀酰輔酶A-3-酮酸輔酶A轉移酶（succinyl-CoAtransferase，SCOT）激活為乙酰乙酸酯-輔酶A。然后，乙酰乙酸酯-輔酶A發生硫解反應，生成乙酰輔酶A，然后進入TCA循環。酮體在能量生產和效率之間的平衡使其ATP產生的貢獻低于FA和葡萄糖，若循環中血酮水平急劇升高，酮體將成為心臟產生ATP的重要來源［18]

注：葡萄糖通過葡萄糖轉運蛋白1/4（GLUT1/4）轉運到細胞中，然后進行糖酵解產生丙酮酸，通過線粒體丙酮酸載體（MPC）轉運到線粒體中，并通過丙酮酸脫氫酶（PDH）轉化為乙酰輔酶A進入三羧酸循環或轉化為乳酸，然后通過乳酸脫氫酶4（MCT4）被其運出細胞；脂肪酸部分通過脂肪酸轉運蛋白（CD36/FATP-1）轉運到心肌細胞中被酯化為脂肪酰輔酶A（Faty acyICoA），游離FA可以過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs），Faty acylCoA?；ㄟ^肉堿棕櫚酰轉移酶（CPT）-1轉移到肉堿上并轉運到線粒體中，CPT-2將其轉化回脂肪?；o酶A，然后通過 β 氧化產生乙酰輔酶A；酮體β-羥基丁酸酯（ ）通過單羧酸轉運蛋白1（SLC16A1）運輸到細胞中，通過β-羥基丁酸脫氫酶1（BDH1）催化氧化為乙酰乙酸酯。然后通過琥珀酰輔酶A（SCOT）激活產生乙酰輔酶A；支鏈氨基酸（BCAA）通過LIVCS轉運到細胞中，BCAA在線粒體中被線粒體支鏈轉氨酶（BCATm）轉化為酮酸，通過BCKDH形成乙酰輔酶A和琥珀酰輔酶A。脂肪酸β氧化、葡萄糖氧化、酮氧化和支鏈氨基酸氧化生成的乙酰輔酶A進入TCA循環，生成黃素腺嘌呤二核苷酸（FADH2）和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）進入電子傳遞鏈，消耗氧氣生成三磷酸腺苷（ATP）。

圖1正常心臟葡萄糖、脂肪酸、酮體和氨基酸代謝及其代謝酶

Figure1Glucose，fattyacids，ketonebodiesandaminoacid metabolismandtheir metabolicenzymes inthe normal heart

1.4正常心臟中的氨基酸代謝

支鏈氨基酸（branched-chainaminoacid，BCAA）首先通過支鏈氨基酸陽離子同向轉運蛋白家族（branchedchainamino acid：cationsymporter，LIVCS）轉移進入細胞內，進一步被線粒體支鏈氨基轉移酶（branchedchainaminoacidtransaminase，BCATm）轉氨為相應的支鏈α-酮酸（branched-chain ketoacids，BCKAs）[19]，α-β 氨基轉移到 α-β 酮戊二酸生產谷氨酸，然后通過線粒體支鏈 ∝- 酮酸脫氫酶對支鏈氨基酸進行氧化脫羧為乙酰輔酶A后進人TCA循環。支鏈 α- 酮酸脫氫酶（branched-chain ∝ -ketoacid dehydrogenase，BCKDH）的活性是通過BCKDH的磷酸化和線粒體基質磷酸酶2C-type serine/threonine protein phosphatase， PP2Cm ）的去磷酸化來調節的，支鏈酮酸脫氫酶激酶（branched-chainketoaciddehydrogenasekinase，BDK）可以抑制BCKDH的活性，而 PP2Cm 則可以激活 BCKDH[20]BCAA是心肌氨基酸氧化利用的最核心的能量來源，雖然BCAA只占心肌ATP生成的 2% ，但其可以調節許多細胞過程，如葡萄糖代謝、肥大信號和氧化應激[21-22] 。同時在調節胰島素通路和哺乳動物類雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路中發揮著重要作用[23]。此外，BCAA可以持續激活mTOR信號通路，通過胰島素受體底物（insulinreceptorsubstrate，IRS）損害胰島素信號轉導，并且異常的BCAA代謝可以引起代謝產物的堆積，最終導致胰島素抵抗[24]

2衰竭心臟中能量代謝底物變化

衰竭的心臟由于各種功能變化使其失去代謝調節的靈活轉換，在HF晚期心臟無法有效地利用包括糖類、FA、氨基酸、酮體、乳酸鹽等任意一種底物，因此心臟產生ATP的能力下降造成能量缺乏［25］（圖2）。產能減少的具體機制有以下3種：心肌細胞活性氧產生的異常增多，線粒體鈣離子穩態的異常調節；線粒體質量控制系統的損傷，異常的線粒體自噬［26-27]；線粒體蛋白的轉錄調節異常改變，蛋白轉錄后修飾的增加［28］研究發現，終末期衰竭心臟的ATP含量較正常心臟低30%[29]

目前臨床研究發現鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2型抑制劑（sodium-dependent glucose transporters 2 inhibitors，SGLT2i）和胰高血糖素樣肽1受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1RA）對HFpEF患者發揮保護作用[30-31]，而這兩類藥物最初為被批準用于2型糖尿病的治療。在HFpEF的情況下，SGLT2i通過誘導模擬空腹狀態促進內源性生酮和血漿酮體水平升高，為衰竭的心臟提供額外的能量來源[32]。同時研究發現GLP-1RA在減少活性氧產生和減少全身炎癥方面發揮重要作用[33]，可能是通過降低舒張期充盈壓和釋放心室負荷來改善心臟舒張功能［34]，通過保護腎臟免受氧化損傷和減少腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活而對腎臟產生影響進一步降低血壓[35]，多項臨床試驗均顯示 GLP-1RA 能明顯改善 HFpEF 癥狀［36-38] ○

在HFrEF患者的心肌中，能量代謝變化通常包括FA和葡萄糖氧化供能減少，糖酵解供能增加，酮體氧化增加以及BCAA氧化受損。在HFpEF中評估心臟代謝的研究比在HFrEF中的研究更加有限，心肌細胞的FA、酮體和TCA代謝物水平通常低于HFrEF，各代謝底物轉換能力較弱[39]。代謝底物通過不同途徑生成乙酰輔酶A進人TCA循環，然后進入電子傳遞鏈產生ATP，在衰竭的心臟中，能量代謝平衡被破壞導致TCA循環異常，而SGLT2i通過升高TCA循環中的關鍵限速酶檸檬酸合酶促進檸檬酸生成緩解HFpEF模型的心臟重塑[40]； α- 酮戊二酸作為 TCA 循環的中間代謝底物在HF中表達升高，但其可以通過促進線粒體自噬并減少活性氧的生成改善心臟功能障礙，可能具有治療HF的潛力[41］。因此，探究心臟代謝能量變化對HFpEF治療方面至關重要。健康心臟與衰竭心臟中能量代謝底物變化情況總結見表1。

衰竭心臟葡萄糖、脂肪酸、酮體和氨基酸代謝變化及潛在靶點治療

注：丙酮酸脫氫酶（PDH）激酶（PDK）抑制劑減輕PDK對PDH的抑制作用刺激葡萄糖氧化；MCT4抑制劑通過抑制乳酸外排緩解心臟肥大和心臟衰竭；CPT-1抑制劑降低CPT-1對脂肪酸攝取到線粒體中的作用；PPARα激動劑通過增加脂肪酸在心外組織中的利用率減少心肌中脂肪酸供應；β-OHB輸注用過增加循環酮水平促進心臟進一步攝取和氧化；鈉－葡萄糖協同轉運蛋白2型（SGLT2）抑制劑模擬空腹狀態導致內源性酮體水平升高；支鏈酮酸脫氫酶激酶（BCKDK）抑制劑減輕BCKDK的抑制作用，從而刺激BCKDH的作用并誘導BCAA氧化的通量；紅色箭頭表示在射血分數保留型心力衰竭中的變化，藍色箭頭表示在射血分數下降型心力衰竭中的變化，黃色箭頭表示在兩者中均變化；朝上的箭頭表示增加，向下的箭頭表示減少。

表1心肌能量代謝的改變

Table1Alterationsin myocardial energymetabolismin heart failuri

注：HFrEF 射血分數降低型心力衰竭， HFpEF= 射血分數保留型心力衰竭； + 表示能量代謝途徑在疾病進展中增加，-表示能量代謝途徑在疾病進展中抑制。

2.1HF中糖代謝的變化

血糖水平的升高與HF的嚴重程度相關，并被認為是HF未來發展的預測因子［42]。葡萄糖作為心臟重要的能量代謝底物，既可以通過細胞質糖酵解產生ATP，也可以通過糖酵解產生的葡萄糖氧化產生ATP。在大多數HF心肌細胞中，出現了糖酵解和糖氧化的耦合能力降低的現象，即來源于糖酵解的丙酮酸并沒有用于線粒體的氧化磷酸化產能，部分轉化為乳酸通過單羧酸鹽轉運蛋白4（monocarborxylat transporter4，MCT4）運輸出心肌細胞，這可以將糖酵解碳通量重定向到線粒體丙酮酸氧化／葡萄糖氧化，使心肌在葡萄糖利用上主要依賴糖酵解產生能量，單羧酸轉運蛋白4抑制劑有助于緩解心臟肥大和心臟衰竭［43] 。

既往研究發現，慢性HF患者常表現為全身性胰島素抵抗，導致其糖尿病患病率升高[44]。HFrEF患者對葡萄糖的攝取尤其是糖酵解增加，但對葡萄糖氧化減少，糖酵解的絕對速率約是葡萄糖氧化的10倍。特發性擴張型心肌病患者表現為對心肌葡萄糖代謝增加[45］；在高鹽敏感的大鼠中葡萄糖轉運子蛋白（glucosetransporter，GLUT）1表達增加導致糖酵解變化，從而導致葡萄糖攝取能力增強［46]；HFrEF患者的心臟組織顯示GLUT1、GLUT4等代謝關鍵酶在衰竭的心臟中減少，表明葡萄糖的吸收和代謝受損[13］。并且HF 患者的心肌活檢發現 MCT、PDH、MPC表達降低[47]，MCT4 抑制劑緩解心臟肥大和心臟衰竭［43]，表明在HF狀態下丙酮酸的轉運和代謝減少。

與HFrEF相似，HFpEF的葡萄糖氧化率也表現為降低[48]。在肥胖和糖尿病誘導的HFpEF小鼠中，心肌葡萄糖氧化的減少非常顯著[49-50]；在 TAC 誘導的HFpEF小鼠中，心肌葡萄糖氧化的減少先于舒張期功能障礙的發展[51]，同時有研究發現通過丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑（pyruvate dehydrogenase kinase inhabitors，PDKi）治療老年雌性HFpEF小鼠可以刺激葡萄糖氧化并減輕HF嚴重程度[52]。這進一步驗證了葡萄糖氧化減少在HF發展中的影響，表明葡萄糖氧化減少促進了HFpEF，葡萄糖氧化是正常心臟新陳代謝和應對HF引發的應激所必需的，PDKi可能通過減輕PDK對PDH的抑制作用刺激葡萄糖氧化緩解HFpEF。

2.2 HF中FA代謝的變化

在衰竭心臟中，代謝變化隨著FA攝取與FA氧化改變而產生，進一步影響線粒體功能并導致疾病進程。之前大多數觀點認為衰竭心肌的FA氧化降低，并HF嚴重程度呈正相關，但在HF的不同模型和階段中吸收和利用FA產生的變化并不總是一致的。

有研究發現自發性高血壓大鼠、心肌梗死模型小鼠的FA 攝取和氧化沒有改變[46，53-54]，相反也有研究發現自發性擴心病患者FA氧化降低［55-56]，另一些研究卻發現，自發性擴心病患者FA攝取不變，充血性HF患者FA 攝取增多［57-59]。在HF 合并糖尿病和肥胖的患者中，心肌FA攝取和氧化是增加的［60]，在HFpEF小鼠中，FA氧化同樣增多[61]。HFrEF 患者通常表現出血漿FA水平升高、FA代謝物和FA氧化水平升高［62]，但在 HFpEF中，心肌細胞的FA水平低于HFrEF[39]這種FA利用的不一致現象可能是由于射血分數與BMI不等的患者的疾病嚴重程度和并存情況的不同所致。

與FA氧化的分子機制有關，FA轉運蛋白表達的減少有助于減輕HF疾病進程[63]。研究發現在HF 進展過程中，PPAR ∝ 表達降低，導致FA關鍵轉運蛋白CPT-1或CPT-2活性減弱[64-65]，最終導致脂質積累過量產生毒性脂質加速疾病進程[66]。因此目前有大量研究使用CPT-1A抑制劑通過抑制FA氧化通過提高氧化效率并恢復糖酵解與葡萄糖氧化之間的耦合發揮心臟保護作用，已被用于慢性HF等疾病[67-68]。另外，PPAR ∝ 激動劑通過增加FA在心外組織中的利用率減少心肌中FA供應，在缺血再灌注損傷期間對心臟具有保護作用[69]

2.3HF中酮體代謝的變化

在HF過程中酮體氧化增加為心臟提供額外的能量來源。最近的研究發現，外源性遞送酮體可以改善心血管功能并抑制HF的病理重塑過程[70-71]，既往大多數研究觀察到HF患者血漿中酮體氧化增加，但酮體代謝增加伴隨FA或葡萄糖的氧化減少，因此酮體效率需要進一步評估。

一項量化動靜脈血樣中底物利用的研究顯示，HFrEF 患者中酮體氧化會增加 100%^[58] 。通過提高酮體的利用率，增加心肌酮體的 β-OHB 豐度，可以改善炎癥小體誘導的HFpEF的線粒體功能損傷，從而改善HFpEF表型[72]。最近有研究在“3-Hit”（即老齡、長期高脂飲食、戊酸去氧皮質酮攻擊）誘導的HFpEF小鼠模型中發現，與HFrEF不同，HFpEF心肌酮體氧化并沒有增加[61］。在一項使用動脈和冠狀竇取樣對左心室肥厚和射血分數保留患者的主動脈瓣狹窄患者的調查中，HFpEF患者酮體和FA攝取均增加，而HFrEF患者僅酮體攝取增加[72]。此外，研究發現HFpEF患者血清中乙酰乙酸和 β -OHB的水平明顯高于HFrEF患者［73]。這表明與HFpEF 相比，HFrEF更依賴酮體作為能量底物。

增加心肌酮體氧化可作為治療HF的一種潛在策略[3]，已在臨床前和臨床研究中開展針對HFrEF的試驗。在HFrEF犬中輸注 _β-OHB 能顯著改善病理性心臟重塑[71]， Θ-OHB 急性輸注到 HFrEF 患者中顯著改善血流動力學功能［70]，但這種輸注可能會引起酮體與其他代謝底物競爭，導致酮體攝取增加而葡萄糖攝取減少，因此需要進一步研究評估酮體輸注對于心肌能量代謝的最優策略。此外，SGLT2i通過模擬空腹狀態導致內源性酮體水平升高，已經被證明可以降低HFpEF患者風險指數并降低住院率［74]

2.4HF中氨基酸代謝的變化

HF患者血漿BCAA水平的升高被認為是未來心血管疾病發展的早期預測指標［75］，大量研究發現衰竭心臟中氨基酸濃度發生了顯著變化[75-76]，HF中BCAA穩態失衡［77]，堆積的BCAA可激活 信號，加速心肌肥大的發生、發展[22] C

調節支鏈酮酸脫氫酶激酶（branched-chainketoaciddehydrogenasekinase，BCKDK）活性是改善BCAA代謝的主要方式，主要是通過去磷酸化以及激活BCAA氧化的關鍵酶BCKDH改善心肌收縮功能障礙和心肌胰島素抵抗。通過給予BCKDK的抑制劑BT2促進衰竭心肌的BCAA氧化代謝，減少BCAA堆積抑制HF進程[77-78]蛋白磷酸酶 PPC2m 作為一個重要的靶點對BCAA氧化起重要作用，可以減少對BCKDH的抑制，促進BCAA氧化。在 PPC2m 基因敲除小鼠中心肌BCAA和BCKA水平升高，患HFrEF的風險也明顯增加[77]。近期臨床研究發現HFpEF患者心肌中BCAA水平升高，但其代謝物表達水平較低，表明BCAA氧化受損[79]。同時研究發現HFpEF小鼠中富集的差異代謝物主要與精氨酸和脯氨酸代謝有關，而HFrEF小鼠差異表達代謝物主要富集于精氨酸、脯氨酸、甘氨酸和蘇氨酸代謝等[80]雖然BCAA氧化不是心臟的主要能量來源，但在調節心臟的整體代謝方面發揮著關鍵作用。

3靶向心臟能量代謝治療心力衰竭

近年來，隨著對HF病理生理機制的深入理解，能量調節治療在臨床實踐中日趨重要（表2）。由于HF過程中FA氧化變化仍存在爭議，目前對于新型治療藥物的開發較為有限，許多代謝療法側重于在增強葡萄糖代謝的同時抑制FA代謝[81]。FA代謝調節劑曲美他嗪通過抑制FA氧化并促進葡萄糖氧化過程提高心肌能量利用效率[82］；肉堿棕櫚酰轉移酶1（carnitine palmitoyltransferase1，CPT1）抑制劑哌克昔林和依托莫昔與HFrEF患者心衰的嚴重程度降低密切相關[83]；調節FA氧化的轉錄因子PPAR ∝ 在衰竭的心臟中受到抑制，PPAR ∝ 激活劑通過促進FA攝取從而促進FA氧化并改善葡萄糖代謝[15］；二氯乙酸鹽通過抑制PDK并激活PDH，減少心肌耗氧量刺激葡萄糖氧化［84］。此外，HF過程中線粒體功能受損也是心肌細胞產生ATP能力降低的重要原因之一［85］，輔酶Q10作為線粒體呼吸鏈的重要組成部分，通過增強心肌ATP生成改善心肌能量狀態［86]；線粒體靶向肽依拉米肽（elamipretide，SS-31）通過穩定線粒體膜改善HFrEF 患者心肌功能［87］增加心肌酮體氧化已被認為治療HF的新型治療策略，通過直接輸注酮體、生酮飲食、使用SGLT2i等方法已在臨床前或臨床研究中進行試驗[88]。美托洛爾等 β （20受體阻滯劑作為HFrEF傳統的核心治療藥物，能通過降低心率和心肌收縮力減少心肌能量消耗，有效延緩疾病進程［89] 。

表2心臟代謝調節藥物作用機制及研究進展

Table 2Mechanisms of action of cardiac metabolism regulating drugs and research progress

注： HF= 心力衰竭， AMPK= 腺苷酸活化蛋白激酶， CPT-1= 肉堿棕櫚酰轉移酶1，GLUT4=葡萄糖轉運子蛋白4， PDH= 丙酮酸脫氫酶，PDK= 丙酮酸脫氫酶激酶，PPAR α∝αdαdαdαdα=α 過氧化物酶體增殖物激活受體 ∝ ，SGLT2i=鈉－葡萄糖協同轉運蛋白2型抑制劑， ATP= 三磷酸腺苷； + 表示能量代謝途徑在用藥過程中被促進，-表示能量代謝途徑在用藥過程中被抑制。

目前基因治療和干細胞治療已成為靶向HF的能量調節的新興治療方法，通過靶向腺苷酸轉位酶（adeninenucleotidetranslocator，ANT）或PPAR γ 共激活因子 -1α 基因（ PPARγ coactivator- 1α ， PGC-1α ），分別增強線粒體ATP轉運和激活線粒體生物發生，從而改善心肌能量供應[90-91]。干細胞治療利用間充質干細胞（mesenchymalstemcells，MSCs），通過分化為心肌細胞并分泌旁分泌因子，修復心肌功能并改善能量代謝。因此，通過代謝組學和基因組學分析，制訂基于患者代謝表型的精準治療方案同時探索新的代謝靶點和信號通路，開發更具選擇性和高效性的代謝調節藥物，可能為心力衰竭患者提供更有效的治療策略。

4結論

衰竭心臟的能量缺失主要原因在于心臟線粒體氧化能力降低、糖酵解和糖氧化的耦合能力不足，以及FA氧化的變化。而衰竭心臟中線粒體氧化代謝的改變，是由于參與這些代謝途徑的關鍵酶的轉錄發生了變化，以及氧化還原狀態和代謝產物信號出現了異常。HFpEF患者心肌葡萄糖氧化減少，糖酵解和FA氧化增加，對酮體和BCAA氧化減少。相比之下，HFrEF患者心肌代謝變化表現為葡萄糖氧化和BCAA氧化減少，糖酵解和酮體氧化增加。

目前對HF的能量改變仍不明確，因此靶向心臟能量代謝和優化心臟的代謝特征是治療HF的一種有應用前景的治療策略，包括刺激葡萄糖氧化、刺激酮體氧化或抑制FA氧化，作為提高衰竭心臟代謝靈活性和心臟效率的方法。未來進一步開展對HFpEF中各類代謝底物功能機制以及相互作用的研究，有望發現疾病發生、發展新機制，并為其臨床診斷治療和預防提供理論基礎。

作者貢獻：馬雙雙負責文章的構思與設計、論文撰寫；張佳瑋負責研究資料的收集與整理；邢巖江負責論文修訂、文章的質量控制及審校；王婧負責最終版本修訂，對文章整體負責。

本文無利益沖突。

馬雙雙D https：//orcid.org/0009-0009-6672-0813

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