痛風患者形成痛風石風險列線圖預測模型的構建與驗證

DOI：10.16424/j.cnki.cn32-1807/r.2025.05.010

[中圖分類號]R589.7 [文獻標志碼]B [文章編號] 1674-7887（2025）05-0456-06

痛風是一種由尿酸合成增加和（或）尿酸排泄障礙引起的晶體性關節病，與高尿酸血癥密切相關。痛風石是痛風的特征性臨床表現，隨著病程延長及發作頻率增加，病情逐漸加重，可形成體積較大的痛風石，并伴發多種關節畸形。痛風石與肌肉骨骼功能障礙直接相關，可顯著影響患者的活動能力和生活質量2-3]。本研究旨在通過建立一個痛風患者形成痛風石的預測模型，能在臨床工作中快速評估發生痛風石的風險，對高風險人群早期積極干預，避免痛風石的形成。

1資料與方法

1.1一般資料納入2019年2月—2020年2月在南通大學附屬醫院風濕免疫科住院治療的痛風患者100例，其中男94例，女6例；年齡23～87歲，平均（62.83±13.89） 歲，女性55～80歲，平均 （72.0±9.1） 歲，男性23～87歲，平均 （62.2±14.0） 歲。本研究取得所有受試者的知情同意并獲得南通大學附屬醫院倫理委員會批準（批件號：2017-K003）。收集資料包括：人口學資料：年齡、性別、BMI、家族史；疾病信息：首次發作部位、病程;既往合并癥：高血壓、糖尿病、心血管疾病、腎臟病、腦血管病;實驗室檢查結果：血常規、尿常規、肝功能、腎功能 ?24h 尿酸、CRP、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）;功能與依從性評估：中文版風濕病治療依從性問卷（Chinesecompliance questionnaire forrheumatology，CCQR）、健康評定問卷（health assessment questionnaire，HAQ）評分。所有數據采集均基于首次入院評估，確保基線特征完整、準確。

1.2納入與排除標準納入標準：符合2015年美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯盟（American Collegeof Rheumatology/European League Against Rheuma-tism，ACR/EULAR）聯合制定的痛風分類標準。排除標準：在基線評估時即明確存在痛風石的患者，包括：臨床檢查發現肉眼可見的皮下痛風石；關節超聲檢查提示典型的“雙軌征\";雙能CT（dual-energy CT，DECT顯示尿酸鹽晶體沉積。

1.3隨訪 所有納人患者均接受為期3年的系統性隨訪，以明確是否新發痛風石。采用門診評估與電話訪問相結合的隨訪形式，隨訪頻率：第1～2年每3個月隨訪1次；第3年每6個月隨訪1次。每次隨訪均評估患者的病情變化，并在末次隨訪時通過體格檢查、關節超聲及DECT等影像學手段綜合判定是否形成痛風石。

1.4數據集劃分為提升模型的穩定性與泛化能力，并為后續的最小絕對收縮與選擇算子（leastabso-lute shrinkage and selection operator，LASSO）回歸與Logistic回歸分析提供基礎數據，本研究采用分層抽樣與交叉驗證相結合的策略，將100例患者的痛風石結局狀態（陽性與陰性比例約為1：1）劃分為訓練集與測試集。具體步驟：（1）使用分層抽樣方法，將全部樣本按痛風石陽性與陰性狀態隨機分為5個子集（fold），每組均包含相等數量（9～10例）的陽性與陰性患者；（2）從中任取4折作為訓練集，用于特征篩選與模型構建;剩余1折作為測試集，用于獨立評估模型性能。上述5折交叉驗證策略貫穿LASSO建模過程，以確定最優懲罰參數入，并確保預測模型的穩健性與泛化能力。

1.5特征變量選擇（LASSO 回歸）為構建痛風石風險預測模型，本研究初步納入53個無缺失值的基線變量，涵蓋人口學信息、臨床特征、實驗室指標及量表評分。為避免過擬合并提升模型解釋性，采用LASSO回歸進行變量篩選和維度約簡。在LASSO回歸中，以是否形成痛風石作為二分類因變量，53個基線變量作為自變量。建模通過R軟件包glmnet（版本4.1-4）完成，結合5折交叉驗證確定最優懲罰系數入。篩選出具有非零回歸系數的變量，后續用于構建Logistic回歸模型

1.6預測模型的構建（Logistic回歸）在訓練集中，基于LASSO 篩選出的6個變量構建Logistic回歸模型，使用R軟件glmnet包（版本4.1-4）實現。最終模型回歸系數用于后續風險預測與列線圖繪制。

1.7列線圖的構建為提升模型的臨床可操作性，本研究基于Logistic回歸系數構建列線圖，用于量化預測痛風患者3年內形成痛風石的風險。列線圖由R軟件regplot包（版本1.1）繪制，將各預測變量的回歸系數轉化為相應分值，最終匯總為總分并映射至風險概率。

1.8 模型評估

1.8.1區分度評估模型區分度通過ROC及其AUC進行評估。ROC曲線用于衡量模型在不同閾值下的靈敏度與特異度表現，AUC值越接近1，說明模型的區分能力越強。分析使用R軟件的pROC包（版本1.18.0）完成，分別對訓練集、測試集以及全樣本模型進行評估。訓練集與測試集的AUC差異通過DeLong檢驗進行比較，以判斷是否存在過擬合風險。1.8.2準確度評估模型的預測準確度通過校準曲線和Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗進行評估。校準曲線用于判斷模型預測概率與實際發生率之間的一致性，理想狀態下應貼近對角線;Hosmer-Lemeshow檢驗 Pgt;0.05 表示模型擬合良好。相關分析基于全樣本完成，分別使用R軟件的rms（版本6.3-0）和Re-sourceSelection包（版本0.3-5）實現

1.8.3模型臨床有效性評估為評估預測模型在實際臨床決策中的實用價值，本研究采用決策曲線分析（decision curveanalysis，DCA）評估模型在不同風險閾值下的標準化凈獲益。DCA以預測概率為橫軸，凈獲益為縱軸，衡量使用模型進行干預是否優于“全部治療\"或\"不治療\"兩種極端策略。本研究重點關注0.3～0.7的概率區間，該區間通常代表醫師最可能基于模型進行決策的風險閾值范圍。若模型的凈獲益曲線在此區間顯著高于“全治療”或“無治療”曲線，則說明其具備臨床決策支持價值。DCA分析由R軟件rmda包（版本1.6）實現。

1.9統計學方法所有統計分析均在R軟件（版本4.2.2）中完成。分類變量在理論頻數 ?5 時采用Pear-son χ² 檢驗，若有任一單元格理論頻數 lt;5 ，則使用Fisher精確檢驗。連續變量在滿足正態分布和方差齊性假設時采用獨立樣本 Φ_t 檢驗，否則使用非參數的Mann-Whitney U 檢驗。所有統計檢驗均為雙側檢驗， Plt;0.05 被認為差異具有統計學意義。

2結果

2.1LASSO回歸分析為篩選與痛風石形成風險密切相關的變量，本研究在訓練集中應用LASSO回歸對53個無缺失的臨床變量進行變量選擇。通過5折交叉驗證確定最優懲罰參數 λ[log（λ）=-2.43 后，模型篩選出6個具有非零回歸系數的變量，包括年齡_{（β=0.005）} 、兄弟姐妹患有痛風 _{（β=0.353）} 、病程 gt;5 年_{（β=0.475）} 心房顫動 _{（β=-0.056）} 、內生肌酐清除率（creati-nineclearance rate， Ccr）（β=-0.005） 和HAQ評分 （β= 0.013）（圖 1）。

2.2Logistic回歸模型基于LASSO篩選出的6個變量構建Logistic回歸模型，除年齡外，其余變量差異均有統計學意義（均 Plt;0.05） （表1）。其中，病程 gt;5 年與兄弟姐妹患痛風對痛風石風險的影響最為顯著；HAQ評分與 Ccr 也表現出統計顯著性，且回歸方向與臨床預期一致。心房顫動變量為負相關，可能具有保護效應。盡管年齡在回歸中未達到顯著性閾值 （P=0.116） ，但其回歸系數為正，且在LASSO回歸中被保留，結合其在既往研究中的廣泛報道，提示其可能對痛風石風險存在一定的漸進性影響。因此，作為重要且易于獲取的人口學指標，仍納入最終模型用于列線圖構建。

圖1不同 λ 下系數的估計值以及篩選出顯著變量個數

表1Logistic回歸模型系數顯著性檢驗結果

2.3痛風石預測模型的評估

2.3.1區分度評估為進一步驗證預測模型的泛化能力，本研究將LASSO篩選出的6個變量應用于訓練集構建Logistic回歸模型，并在獨立測試集中進行性能評估。訓練集模型的AUC為 83.6%（95%CI 74.7%～92.4%） ，在測試集為 88.0%（95%CI;72.1%～ 100.0%） ，略高于訓練集，且兩者差異無統計學意義（P=0.635） ，提示模型區分能力良好，未見明顯過擬合（圖2A）。為提升模型穩定性，研究者基于全樣本 （n= 100）重新擬合最終模型，其回歸系數的顯著性檢驗結果如表2，AUC為 （圖2B），保持優異區分度。最終模型的Logistic回歸方程如下：

年齡 +1.613× 兄弟姐妹患有痛風 ₁+2.107× 病程 （gt;5 年） -2.792× 心房顫動- .022× Ccr+0.037×HAQ

該公式為列線圖構建提供基礎，并用于后續準確度評估與臨床有效性分析。

注：A，ROC評估預測模型區分度;B，最終模型的ROC曲線及AUC。

圖2痛風石發生預測模型的評估圖

表2最終Logistic回歸模型系數顯著性檢驗結果

2.3.2準確度評估為評估模型預測概率與實際結局之間的一致性，本研究在全樣本上進行了準確度分析。結果顯示，模型的校準曲線總體走勢貼近理想參考線，預測概率與實際觀察值之間具有良好一致性（圖3）。Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗結果為 P=0.202（gt;0.05） ，提示模型的預測結果與實際結果之間差異無統計學意義，表明所構建的Logistic回歸模型擬合良好，具有可靠的預測準確度。準確度評估結果表明，該模型不僅在總體上具有良好的擬合性，也具備在不同風險區間內穩定預測的能力，為后續的臨床應用提供方法學基礎。

2.3.3模型臨床有效性評估DCA結果顯示，與極端策略相比，該模型在大部分風險閾值下均表現出更高凈獲益，特別是在低至中等閾值區間（圖4）。當風險閾值為 50% 時，模型可帶來約 26.5% 的額外凈獲益，表明其有助于識別高風險患者并減少不必要干預。上述結果表明，所構建的預測模型不僅具備統計學顯著性和擬合優度，也在臨床決策層面具備實用性，能夠輔助醫師實現更精確、個體化的痛風石風險管理。

圖3基于列線圖的校準曲線評估預測模型準確度

2.4痛風石列線圖的構建與個體預測應用示例為便于臨床醫師快速評估痛風患者的痛風石風險，本研究基于最終Logistic回歸模型構建了對應的列線圖（圖5A）。該圖將各預測變量按回歸系數映射為評分線段，累積分值后可對應估算痛風石陽性概率（Pr） ，實現模型的可視化應用。醫師只需根據患者特征讀取得分并匯總，即可直觀預測個體風險。值得說明的是，回歸模型中使用的“心房顫動”變量，在列線圖中以“是否服用抗凝劑\"呈現，二者在樣本中高度一致，具備等效代表性。

為展示列線圖的實際應用效果，本文隨機選取痛風石陽性與陰性患者各1例（變量信息見表3），并據此模擬預測流程。患者1：各變量在圖中分別映射得分，總分為450分，預測概率接近1，提示其極有可能患有痛風石，與真實診斷結果一致（圖5B）。患者2：總分為276分，對應預測概率接近0，判斷為無痛風石，亦與實際情況一致（圖5C）。可見，列線圖不僅能將多變量邏輯回歸模型直觀展現，還為醫師提供了一種無需軟件支持即可快速評估風險的實用工具，尤其適用于門診或基層醫療環境。

圖4DCA評估預測模型臨床有效性

注：A，新患者；B，患者1；C，患者2。

圖5不同患者痛風石狀態預測列線圖

表3新患者變量信息

3討論

痛風是一種由于尿酸單鈉晶體沉積引發的先天性免疫反應所致的間歇性、劇烈疼痛性關節炎。痛風石是其特征性臨床表現，常見于耳廓、跖趾、掌指及肘關節等部位。隨著病程延長、發作頻率增加及病情加重，患者可形成體積較大的痛風石，并伴發手足等部位畸形。痛風石是骨侵蝕和關節破壞的重要危險因素，在骨面交界處可見大量破骨細胞，與肌肉骨骼功能障礙直接相關。傳統觀點8認為痛風石多見于病程超過10年的晚期患者，但近年研究顯示，痛風石亦可作為痛風的首發表現，甚至在發病3～6年內即出現。本研究擬通過基線的特征預測患者3年內形成痛風石的風險。

本研究基于LASSO回歸篩選出6個與痛風石形成顯著相關的變量：年齡、兄弟姐妹患痛風石、病程 （gt;5 年）心房顫動、 .Ccr 及HAQ評分。以此構建的二分類Logistic回歸模型在訓練集和測試集的AUC分別為 83.6% 和 88.0% ，全樣本AUC 為 84.0% ，提示模型具有良好的預測性能。一般認為， AUCgt;0.7 表明模型具備一定的區分度， AUCgt;0.8 則提示區分度較高。此外，DCA結果顯示，該模型在較低閾值概率下即可獲得凈獲益，具有較高的臨床應用價值。

本研究結果與既往報道[10-12]一致，進一步證實年齡是痛風石形成的重要危險因素。隨著年齡的增長，腎臟排泄尿酸的能力逐漸下降，老年人關節軟骨與滑膜的代謝和修復能力減弱，加之常合并高血壓、糖尿病等慢性病[3]，共同促發尿酸鹽沉積，增加痛風石形成風險。本研究亦發現家族史，尤其是兄弟姐妹患痛風，是重要預測因子。有痛風家族史的患者可能攜帶與尿酸代謝相關的基因變異或缺陷，兄弟姐妹間的基因相似性比父母更多。全基因組關聯研究[4已發現183個與血清尿酸水平相關的基因，其中55個與痛風風險顯著相關，這些遺傳因素可能影響尿酸的生成、轉運和排泄過程，使患者具有較高的血尿酸水平傾向。家族遺傳可能導致尿酸生成酶的活性異常，從而使尿酸生成過多，或者影響腎臟對尿酸的重吸收和排泄功能，導致血尿酸升高。有痛風家族史的人，如果同時存在不良的飲食習慣，食用富含嘌呤的食物，如紅肉和海鮮、乙醇（尤其是富含嘌呤的啤酒）以及含糖飲料[15-17]，會增加血清尿酸濃度和痛風風險，從而大大提高痛風石形成的風險。

病程 gt;5 年是痛風石形成的一個關鍵時間節點。痛風病程的延長意味著血尿酸長期處于較高水平，尿酸鹽結晶持續在關節及周圍組織沉積。隨著時間的推移，這些微小的結晶不斷聚集、增大，逐漸形成肉眼可見的痛風石。病程較長的患者，由于關節和組織長期受到尿酸鹽結晶的刺激，局部炎癥反復發生，不僅加重了組織損傷，還為痛風石的形成提供了更有利的環境[8]。

值得注意的是，本研究中“心房顫動\"變量與痛風石呈負相關，這與常規認知不符。病歷復核發現，房顫患者均使用達比加群、利伐沙班等抗凝藥物，因此在進一步分析中將該變量解釋為“抗凝藥物使用”。眾所周知，痛風的病理生理過程有多種炎癥因子參與，也有研究[表明，中性粒細胞胞外誘捕網（neutrophilextracellulartraps，NETs）通過靶向己糖激酶-2促進痛風性炎癥中M1巨噬細胞極化。炎癥和凝血是一個復雜的網絡關系[20]，完整的內皮細胞具有抗炎、抗凝作用2，研究2顯示，新型口服抗凝劑（noveloralanticoagulants，NOAC）與華法林在預防血管內皮功能障礙及動脈粥樣硬化方面療效相近，但NOAC可以改善血管內皮功能。這種改善可能減少炎癥細胞黏附與浸潤，對痛風石局部炎癥微環境產生一定影響，從而降低其發生風險。

慢性腎功能不全是痛風患者早期形成痛風石的重要危險因素23]。慢性腎功能不全導致腎小球濾過率減少，尿酸濾過及排泄減少，從而使人體內總尿酸池增加8。高尿酸血癥是痛風石形成的基礎，長期的高尿酸狀態使尿酸鹽結晶更易在關節、軟組織等部位沉積，進而形成痛風石。還有研究24表明，慢性腎功能不全患者降尿酸藥物治療不充分，藥物劑量低于腎功能正常者，也會引起尿酸持續高水平，發生痛風石。尿路尿酸結石形成會導致慢性腎臟疾病的風險增加[25。因此，維持良好的腎臟功能，臨床上密切監測痛風患者的 Ccr ，及時調整治療方案，以促進尿酸排泄，降低痛風石形成風險。

HAQ評分主要反映患者的日常生活活動能力和健康狀況。HAQ評分較高，表明患者的身體功能受限程度較大，健康狀況較差。在痛風患者中，較差的健康狀況可能意味著病情控制不佳，血尿酸水平波動較大，增加了痛風石形成的風險。同時，身體功能受限可能導致患者運動量減少，進一步影響尿酸的代謝和排泄。因此，通過改善患者的健康狀況，降低HAQ評分，有助于減少痛風石的形成。

本研究構建的列線圖可直觀反映患者患痛風石的概率，醫師可根據患者特征查分取值、累加總分，即可估算其患病風險。列線圖操作簡便、直觀，便于臨床醫師在門診快速識別高風險患者并指導個體化管理，無需額外依賴統計計算。但研究亦存在局限性：部分變量（如 24h 尿酸、甲狀腺功能等）存在缺失，因而未納入模型，可能對結果造成一定影響，且本研究僅有單中心的數據。

綜上，本研究提出并驗證了一種簡便、實用的預測工具，結合多個基線特征，能有效評估痛風石風險，為臨床早期識別與管理提供有力支持。

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