巨噬細胞極化在周圍神經再生中的研究進展

DOI：10.16424/j.cnki.cn32-1807/r.2025.05.016

中圖分類號]R745 [文獻標志碼]A [文章編號] 1674-7887（2025）05-0482-05

Research progress on macrophage polarization in peripheral nervous regeneration*

GAO Zizhenl**，YAO Xiaomin2，ZHOU Yuxiang2，ZHANG Chi’，GONGLeilei2，YANG Pengxiang ^2*** ，JIE Jing*** （1Medical SchoolofNantong UniversityJiangsu 226Ool;KeyLaboratoryofNeuroregenerationofJiangsuProvinceandMinistryofEducation，Nantong University;3Departmentof ClinicalLaboratory，AffiliatedHospital2of Nantong University）

[Abstract]Macrophagespolarizeinto M1 macrophagesand M2 macrophagesunder the stimulationof microenvironmental signals.Follwing peripheral nerve injury，M1macrophagesplayrolesintheearlyinflammatoryclearancewhileM2 macrophages participate intisserepair processs respectively.Macrophage polarization influences axonalregeneration，vascularangiogenesis，andthe expresionofneurotrophic factorsafterperipheralnerve injury.M1 macrophages initiate the regenerationprocessbyclearingcellulardebris attheinjurysiteandsecreting pro-inflammatoryfactors， while M2 macrophages promoteaxonalregeneration，angiogenesis，andShwanncellproliferationbysecretinganti-inflammatoryfactorsandneurotrophicfactors.Thisarticleexploresthemolecularmechanismsof macrophagepolarizationanditspotentialapplicationsin thetreatmentofperipheralnerveinjuries，providingatheoreticalbasisforfutureimmunetherapystrategiesbasedon macrophage polarization.

[Key words]macrophage polarization; peripheral nerve injury;M1/M2 phenotype; immune regulation; nerve repair

周圍神經損傷（peripheral nerve injury，PNI）是臨床上常見的創傷性疾病，嚴重的神經損傷極大影響了患者生活質量，甚至導致患側肢體感覺障礙和運動失能。外周神經系統相較于中樞神經系統有良好的再生能力，研究2表明巨噬細胞極化在周圍神經再生中發揮關鍵作用。周圍神經再生能力基于復雜的組織微環境的構建，其中巨噬細胞極化通過整合免疫、代謝與神經信號，構建了損傷后再生的多維調控網絡。巨噬細胞極化可分為經典激活的M1型和旁路途徑激活的M2型，M1型巨噬細胞具有強烈的促炎和抗病原功能，而M2型巨噬細胞則有助于免疫調節和組織修復。近年來，巨噬細胞極化在PNI的免疫治療策略研究中越來越受到重視，因此本文就巨噬細胞極化及其在周圍神經軸突再生、損傷部位血管新生和神經營養因子（neurotrophin，NT）研究的進展進行綜述。

1巨噬細胞極化概述

巨噬細胞在體內廣泛存在，是免疫系統的重要組成部分，具有遷移和吞噬的能力，對維持體內穩態和抵抗病原體的入侵起關鍵作用。巨噬細胞在微環境信號刺激下經歷極化過程，分化為具有不同功能表型的巨噬細胞亞型。M1型巨噬細胞由輔助性T細胞（Thelpercell，Th）1細胞因子或病原相關分子激活，清除病原體并啟動炎癥反應。而M2型巨噬細胞由Th2細胞因子或抗炎信號誘導，參與組織修復、血管生成和免疫調節。極化過程具有時空動態性，損傷早期巨噬細胞以M1極化主導以清除壞死組織，后期M2極化增強以促進再生。兩者的平衡對疾病轉歸至關重要：M1型過度活化可能導致慢性炎癥，而M2型功能缺陷則延緩修復。

1.1M1型巨噬細胞的作用及機制M1型巨噬細胞主要由Th1細胞因子 ?TNF-α 或細菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）激活。LPS結合Toll樣受體4觸發髓樣分化因子88（myeloid differentiation primaryresponse88，MyD88）依賴的 NF-κB 信號通路，提高促炎因子IL-1β、IL-6、TNF- σ?α∝ 等的表達。 IFN-γ 則通過JAK-STAT1通路增強干擾素調節因子5（inter-feronregulatoryfactor5，IRF5）等轉錄因子的活性，進一步激活IL-12等促炎因子的表達。粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子與TNF- σ_?α 和IL-12 等細胞因子協同促進巨噬細胞向M1型極化。此外， NF-κB 介導的細胞間黏附分子-1和血管細胞黏附分子-1上調可抑制M2極化，進一步維持M1的促炎特性。M1型巨噬細胞分泌高水平的促炎因子（如TNF- σ?α?α?α IL-6、IL-12 和IL-23）和低水平的抑炎因子IL-10，并通過誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）產生一氧化氮（nitricoxide，NO）和活性氧（reac-tiveoxygenspecies，ROS）直接殺傷病原體。此外，M1型巨噬細胞主要激活分解代謝途徑，產生大量NO和ROS，增強其組織氧化能力8。傳統觀點認為M1型巨噬細胞過度激活會加劇炎癥損傷，但新近研究[揭示了其激活神經元再生潛能的新機制。M1型巨噬細胞在LPS刺激下分泌含NADPH氧化酶2復合物的外泌體，催化ROS的生成，氧化修飾磷酸酶與張力蛋白同源蛋白（PTEN）使其失活，進而激活下游促生存與再生信號，促進軸突延伸與突觸重塑[0。這些結果表明M1型巨噬細胞可能通過調控外泌體影響周圍神經再生。然而結合代謝調控、外泌體工程化及多靶點干預等促進周圍神經再生的策略仍需進一步探索[1-14]

1.2M2型巨噬細胞的作用及機制M2型巨噬細胞主要通過Th2細胞因子IL-4和IL-13激活。IL-4和IL-13結合IL-4受體后激活JAK-STAT6信號通路，誘導精氨酸酶-1（arginase-1，Arg-1）、甘露糖受體（mannose receptor，CD206）等 M2標志物的表達。此外，IL-10通過結合IL-10受體激活STAT3調控M2極化，進一步抑制TNF- ??a，IL-12 等促炎因子的分泌并增強TGF- ?{β 等抗炎因子的分泌[15]。特別是IL-1家族成員IL-33通過結合ST2L/IL-1RAcP復合物激活MAPK、NF- ??κB 和鞘氨醇激酶通路，不僅誘導IL-4、IL-13等Th2細胞因子分泌，還能直接增強IL-13對M2極化的作用，上調Arg-1和趨化因子，放大抗炎和組織修復功能。

M2 型巨噬細胞可分為 M2a，M2b，M2c 和M2d四類亞型。 M2a 主要由IL-4和IL-13誘導，高表達CD206和 Arg-1 ，分泌趨化因子，主導Th2免疫反應并參與組織重塑。免疫復合物由 Fcγ 受體家族識別，通過ToII樣受體IL-1R誘導M2b亞型，其表面高表達主要組織相容性復合體I和CD86，通過分泌IL-10、IL-6和TNF- σ_?∝ 等因子進行免疫調節[7]。M2c型巨噬細胞又稱失活型巨噬細胞，其表面高表達信號淋巴細胞激活分子（signaling lymphocytic activationmolecule，SLAM）和血紅蛋白清道夫受體（hemoglobinscavenger receptor， CD163），分泌 IL-10 和 TGF- ?{β ，可促進免疫耐受參與腫瘤微環境中的免疫逃逸[8。腺昔通過TLR誘導M2d亞型，分泌血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、IL-10，低表達IL-12，促進血管生成，與腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAMs）表型相似，具有促進腫瘤生長的功能。M2型巨噬細胞主要參與傷口愈合和組織修復。該生物學過程需要持續的能量供應，而脂肪酸氧化是M2型巨噬細胞最重要的代謝途徑，為其抗炎和組織修復功能提供能量支持。同時，M2型巨噬細胞高表達Arg-1，通過催化Arg-1分解生成多胺，促進膠原合成、細胞增殖和組織重塑，在纖維化和傷口愈合中發揮關鍵作用。這一代謝特征使M2型巨噬細胞在慢性炎癥、組織修復和腫瘤微環境中具有重要功能。M2型巨噬細胞分泌多種細胞因子和生長因子，參與神經損傷微環境的免疫調節，促進周圍神經再生能力的構建20]。

2巨噬細胞極化與周圍神經再生

巨噬細胞作為機體重要的免疫細胞，具有高度的可塑性，可以在特定時間和環境中不斷調整自身功能。巨噬細胞極化涉及復雜的分子機制，調控巨噬細胞極化在周圍神經再生中的潛力受到越來越多的關注。在神經損傷早期，M1型巨噬細胞占主導，分泌相關細胞因子，招募更多的單核細胞并激活周圍神經的再生潛力；M2型巨噬細胞主要在損傷修復期起作用。M2型巨噬細胞多數來源于先前形成的單核細胞庫，誘導血管形成并提供營養物質，促進施萬細胞的遷移和增殖，通過塑造有利于再生的微環境介導激活軸突再生和髓鞘形成。深入研究巨噬細胞極化的分子代謝機制和表觀遺傳調控有望加深對周圍神經再生機制的理解。

2.1巨噬細胞極化對施萬細胞活化和軸突再生的影響巨噬細胞是瓦勒變性（Walleriandegeneration，WD）過程中的關鍵細胞，對再生微環境的構建起重要作用[2]。PNI早期，施萬細胞分泌趨化因子CCL2作用于巨噬細胞CCR2形成巨噬細胞池[22。施萬細胞釋放髓鞘碎片，經歷去分化過程，這些細胞殘骸能夠促進巨噬細胞向M1型極化，且能誘導M2型轉化為M1型[23]。M1型巨噬細胞分泌促炎因子并清理損傷微環境。研究24表明，巨噬細胞通過上調軸突引導分子Plexin-B2介導的物理接觸機制重組細胞外基質，引導再生軸突頂端的生長錐的定向延伸。隨著時間推移，巨噬細胞會從M1型向M2型轉化，增強M2型是促進周圍神經再生的常見策略。在中性 pH 下，巨噬細胞分泌的組織蛋白酶S可水解成纖維細胞表面的Ephrin-B2蛋白，釋放其胞外段，作為配體激活施萬細胞的EphB2受體。通過這種直接接觸式信號傳導，施萬細胞轉化為高表達 c-Jun 的修復表型[25]。EphB2信號通路誘導施萬細胞的定向集體遷移和增殖，促進周圍神經在損傷部位的再生。M2型巨噬細胞與修復表型的施萬細胞之間的細胞通信有助于促進PNI后長期和有效的軸突再生2。

2.2巨噬細胞極化對血管新生的影響新生血管是長距離周圍神經再生的關鍵。新生成的血管作為“橋\"引導軸突再生，為施萬細胞的增殖、遷移及軸突的生長提供適宜的微環境，是影響神經再生和功能恢復的重要因素27。血管新生是一個多步驟的連續過程，血管重建的第一階段對應于巨噬細胞的募集和WD產生的髓鞘碎片的清除，而第二階段對應于神經再生后期的施萬細胞增殖、軸突延伸和髓鞘形成。VEGF是PNI部位血管新生所必需的血管生長因子，研究2表明巨噬細胞選擇性應答損傷部位兩端的缺氧環境，浸潤到遠端神經刺激神經再生并分泌VEGF促進血管新生，巨噬細胞來源的VEGF是神經再生后斷端神經肌肉連接點建立再支配的關鍵影響因素，這可能與新生成的血管被施萬細胞作為再生神經的引導路徑有關。M2型巨噬細胞分泌VEGF、成纖維細胞生長因子-2（fibroblast growth factor-2，FGF-2）和TGF- ?β 等具有誘導血管再生作用的生長因子[29]。這些結果也表明，M1型和M2型巨噬細胞在PNI的不同階段發揮著不同的作用，M1型巨噬細胞在促進血管化的早期階段活躍，促進內皮細胞出芽，而M2型巨噬細胞影響血管化和血管成熟的后期階段。因此，調控巨噬細胞極化有望為周圍神經再生進程中血管新生提供新的策略。

2.3巨噬細胞極化對NT的影響NT促進周圍神經再生的機制已有許多研究3闡明。巨噬細胞可以釋放多種不同類型的IVT和生長因子，研究數據[3]顯示，在周圍神經再生過程中，M1型巨噬細胞內腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF的表達水平較高，而M2型巨噬細胞內胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1，IGF1） 胰島素樣生長因子 2（insulin-like growth factor 2，IGF2）和肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）的表達水平較高，且均高于M1型巨噬細胞。與損傷處巨噬細胞的增多相協調，神經生長因子（nervegrowthfactor，NGF）BDNF、NT-3和NT-4/5等是在再生過程中起關鍵作用的NT，于損傷處顯著上調[32。M1型巨噬細胞在神經損傷和修復早期占主導地位，在清除損傷部位細胞碎片的同時，分泌少量NT。此外，分泌的細胞因子IL-1可以刺激施萬細胞合成和分泌NGF和FGF-2等NT。M2型巨噬細胞通過分泌抗炎因子和大量NT，直接促進軸突再生、施萬細胞增殖及髓鞘形成。NT與抗炎因子協同作用，抑制炎癥過度反應并減少膠質瘢痕形成，為受損周圍神經的再生提供了良好的再生微環境。如IGF1可以促進施萬細胞遷移和增殖，加速神經纖維的髓鞘再生。NGF和GDNF可以激活PI3K/Akt、MAPK等刺激軸突生長的信號通路，引導軸突向靶組織延伸[33]。

3總結與展望

綜上所述，巨噬細胞作為免疫系統中的關鍵角色，在調控周圍神經再生過程中起著重要作用。巨噬細胞可極化為M1和M2型，深入探究巨噬細胞極化的詳細機制以精準調控其功能有望為周圍神經再生提供新思路，為臨床運用基于巨噬細胞極化的周圍神經再生免疫療法提供理論基礎。

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