肝性腦病患者人工肝治療前后靜息態(tài)低頻振幅變化的初步研究

[摘要]目的：利用靜息態(tài)功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）分析肝性腦病（hepaticencephalopathy，HE）患者在接受人工肝治療前后低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuations，ALFF）的變化，初步探討人工肝治療對HE患者神經(jīng)功能的潛在影響機制。方法：納入14例HE患者為觀察組，并選擇14名性別、年齡及受教育時間匹配的健康人為對照組。兩組均接受靜息態(tài) fMRI檢查，觀察組在完成人工肝治療后1周進行第2次靜息態(tài) fMRI檢查。同時，對兩組進行神經(jīng)量表評估。計算所有受試者的ALFF值，并進行統(tǒng)計分析。結(jié)果：治療后，觀察組患者的數(shù)字連線測驗A（trail making test-A，TMT- ??A [（75.3±12.5） svs （55.3±13.3） s， t=8.361 Plt;0.001 和數(shù)字連線測驗B（trailmakingtest-B，-B）[ 166.4±40.3 svs（ 130.6±51.1? s， t=4.716 ， Plt;0.001] 評分顯著下降，數(shù)字符號測驗（digit symboltest，DST）[（22.8±6.1） 分vs （42.9±12.1） 分， t=-5.662 Plt;0.001] 和積木設(shè)計測驗（block design test，BDT）[ 17.5±5.8 分vs （28.6±8.7） 分，t=-4.838 Plt;0.001 評分顯著上升。ALFF分析顯示，治療后右側(cè)眶部額中回的ALFF值顯著升高 （0.90±0.14 vs 1.05±0.17 t=-5.504 Plt;0.001 ），而左側(cè)豆狀殼核（ 0.89±0.13 vs 0.77±0.11 t=5.203 Plt;0.001 ）左側(cè)楔前葉（ 1.46±0.29 vs 1.23±0.26 t= 4.425， P=0.001 及右側(cè)額中回 （0.89±0.08 Vs 0.76±0.07 t=5.788 Plt;0.001 的ALFF值顯著降低。事后比較顯示，治療后右側(cè)眶部額中回的ALFF值與對照組差異無統(tǒng)計學意義 （P50.05） ，趨于正常水平。結(jié)論：HE患者在接受人工肝治療前后存在 ALFF的異常變化。治療后，右側(cè)眶部額中回的神經(jīng)活動增強，左側(cè)豆狀殼核、左側(cè)楔前葉和右側(cè)額中回的神經(jīng)活動減弱，這些變化為評估人工肝治療的效果提供了重要的神經(jīng)影像學依據(jù)。

DOI：10.16424/j.cnki.cn32-1807/r.2025.05.008

[中圖分類號]R575.3 [文獻標志碼]A [文章編號] 1674-7887（2025）05-0444-05

Preliminary study of resting-state amplitude of low-frequency fluctuations changes in hepaticencephalopathypatientsbeforeandafterartificial livertherapy

DUShengl*，ZHANG Zhiqing2，CHENG Binl，XING Fei，XULiang，ZHANG Taol*** （'DepartmentofRadiology， Affiliated Nantong Hospital 3of Nantong University，Jiangsu 226o06; 2Medical School of Nantong University）

[Abstract]Objective：Toanalyze thechangesoflow-frequency fluctuations（ALFF）inpatientswithhepaticencephalopathy （HE）beforandafterartificiallivertherapyusingresting-statefunctionalmagneticresonanceimagingfMRI），andtopreliinarily explorethepotentialneuralmechanismsofartificiallivertherapyinHEpatients.Methods：Thisstudyincluded14HEpatients astheobservationgroupand selected14 healthyindividualsmatchedforgender，age，andeducationtimeasthecontrol group.Both groups underwent resting-state fMRI scans.The observation group received the second resting-state fMRI scan one week aftercompleting artificial livertherapy.Additionall，both groupswereassssedusing neurological scales.ALFF values werecalculatedforallparticipantsand subjected to statistical analysis.Results：After treatment，teobservationgroup showeda significant decrease in trail making test-A（TMT-A） scores[（75.3±12.5） svs （55.3 ± 13.3） s， τ =8.361， P lt;0.001]and TMT-B sc0res[（166.4±40.3） s vs （130.6±51.1） s， t=4./16 ， Plt;0.00 1J.Therewerealso significant increasesindigit symbol test （DST） scores[（22.8±6.1） points vs （42.9±12.1） points， t= -5.662， Plt;0.00 1] and block design test（BDT） scores[（17.5±5.8）points vs （28.6±8.7） points， t=. -4.838， Plt;0.00 1].ALFFanalysisrevealed thatafter treatment，theALFF value in theright orbital part of the middle frontal gyrus significantly increased（0.90±0.14 vs 1.05±0.17， t= -5.504， Plt;0.001 ），whiletheALFF valuesin the left putamen（0.89±0.13 vs 0.77±0.11 ， t=5.203 ， Plt;0.001 ）， left precuneus（ 1.46±0.29 vs 1.23±0.26 ， t =4.425， P =0.001），and right middle frontal gyrus（0.89±0.08 vs 0.76±0.07，t=5.788， Plt;0.001 ） significantly decreased.Post hoc comparisons indicated that the ALFF valueintherightorbitalpartofthemiddlefrontal gyrusaftertreatmentshowednosignificantdiferencecomparedwiththe control group（ Pgt;0.05） ， indicating a trend toward normalization.Conclusions： Thereare abnormal changes inALFFinHE patients beforeandafterartificiallivertherapy.Aftertreatment，neuralactivityintherightorbitalpartofthemiddlefrontal gyrusis enhanced，whileneuralactivitiesintheleftputamen，leftprecuneus，andrightmiddlefrontal gyrusreduced.Thesechanges are important for evaluating the eficacy of artificial liver therapy.

[KeyWords]hepaticencephalopathy;artificial livertherapy;amplitudeoflow-frequencyfluctuations;resting-state functional magnetic resonance imaging

肝硬化對人類健康構(gòu)成了嚴重威脅，而肝性腦病（hepaticencephalopathy，HE）是肝硬化的主要并發(fā)癥之一。HE 通常出現(xiàn)在肝功能嚴重受損或失調(diào)的情況下，排除了其他已知腦病引起的神經(jīng)心理異常綜合征。HE可能導致患者的神經(jīng)生理病變，表現(xiàn)為反應(yīng)能力下降、注意力減退、視覺空間能力受損以及執(zhí)行功能障礙等，進而影響患者的日常生活質(zhì)量和自理能力。人工肝治療是一種血液凈化技術(shù)，目前在國內(nèi)外臨床中廣泛使用的是非生物型人工肝系統(tǒng)，該系統(tǒng)通過物理或生物材料去除內(nèi)毒素、膽紅素及炎性物質(zhì)，為肝細胞再生創(chuàng)造條件和時間。人工肝治療不僅是肝移植患者等待期間的過渡療法，也被證明是HE 患者的一種有效、可重復且便于客觀評價的治療方法-4。目前，HE療效的臨床評價主要依賴于神經(jīng)量表，如數(shù)字連線測驗A/B（trail making test-A/B，TMT-A/B）、數(shù)字符號測驗（digit symbol test，DST）和積木設(shè)計測驗（block design test，BDT）5]，但這些量表的結(jié)果容易受到測試者主觀判斷的影響。此外，血氨水平的測定也是常用的評估方法，但由于標本收集、運輸及貯藏過程中的影響較大，其臨床意義有限。近年來，靜息態(tài)磁共振成像（functional magnetic reso-nanceimaging，fMRI）被廣泛應(yīng)用于自發(fā)性腦功能活動的研究，其中低頻振幅（amplitude of low-frequencyfluctuations，ALFF）作為重要指標用于檢測靜息狀態(tài)下的腦功能活動。本研究旨在通過靜息態(tài)fMRI分析HE 患者在人工肝治療前后的ALFF變化，以評估人工肝治療的效果。

1資料和方法

1.1一般資料選取2023年1月—2024年2月期間在南通大學附屬南通第三醫(yī)院傳染科診斷為HE并接受治療的肝硬化患者14例作為觀察組，其中男8例，女6例；年齡35～62歲，平均 （52.1±9.6） 歲；病因：乙型肝炎相關(guān)肝硬化10例，酒精性肝硬化4例；按照WestHaven分級標準評估HE分期：Ⅱ期10例，Ⅲ期4例；肝功能Child-Pugh分級：B級4例，C級10例。HE的診斷標準參照世界第十一屆消化病學大會發(fā)布的《肝性腦病的定義、命名、診斷及定量》。

神經(jīng)生理試驗包括TMT-A、TMT-B、DST和BDT，若2項試驗得分超過正常值2個標準差，則被診斷為輕微型HE。排除標準：合并其他神經(jīng)精神疾病，如癡呆、帕金森病、癲癇和精神分裂癥；神經(jīng)系統(tǒng)實質(zhì)性病變，如腦腫瘤、腦出血;腦外傷；嚴重器質(zhì)性病變，如充血性心力衰竭和呼吸衰竭；惡性腫瘤；服用促精神類藥物；全身代謝性疾病，如甲狀腺功能異常和糖尿病；MRI掃描禁忌證；視力嚴重受損無法完成神經(jīng)量表評估者；消化道出血；疑似有感染者；HE處于躁動期和昏迷期，無法配合MR檢查者。同時，招募14名性別、年齡、教育年限相匹配的健康人作為對照組。所有人組人員在研究開始前均獲得了本人或法定監(jiān)護人的同意，并簽署知情同意書，研究經(jīng)南通大學附屬南通第三醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（批號：EK2022059）。

1.2 檢測方法

1.2.1神經(jīng)量表評估與干預由經(jīng)驗豐富的影像科醫(yī)師對觀察組患者在人工肝治療前及治療后1周分別進行TMT-A、TMT-B、DST及BDT量表的評估。對照組亦進行上述4項神經(jīng)量表的評估。

1.2.2靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)采集及預處理MRI采用PhilipAchieva3.0T磁共振儀，使用降噪耳機配合泡沫頭墊固定頭部，給患者塞耳塞以減少掃描時的噪音。囑咐患者在掃描時保持清醒、平靜、閉眼，頭部靜止。成像參數(shù)：（1）3D 結(jié)構(gòu)像：選用TFE序列， TR7.5ms ，TE 3.5ms ，F(xiàn)A 8^° ，F(xiàn)OV 2 50mm×250mm ，矩陣 228× 227，層厚 0.6mm ，掃描301層。（2）靜息態(tài)fMRI：選用EPI序列，TR 2000ms ，TE 30ms ，F(xiàn)A 90^° ，F(xiàn)OV 230 mmx230mm ，矩陣 68×66 ，層厚 3mm ，掃描35層，掃描240個時間節(jié)點。數(shù)據(jù)提取后采用RESTplusv1.2工具包進行預處理靜息態(tài)fMRI圖像，包括去除前10個時間點的圖像，進行時間校正，頭動校正，剔除頭部平動 gt;2mm 或轉(zhuǎn)動角度 gt;2^° 的患者；采用 3mm 的再采樣進行歸一化，并將個體頭像配準到標準蒙特利爾（Montreal neurological institute space，MNI）空間，采用半高全寬 6mm 的高斯核進行平滑及去線性漂移。最后用帶寬濾波器提取 0.01～0.08Hz 信號，去除低頻漂移及心跳、呼吸等高頻噪聲，計算標準化的全腦ALFF值。

1.3統(tǒng)計學方法采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件分析臨床資料，計數(shù)資料以頻數(shù)或百分比 （%） 表示，組間比較采用 χ² 檢驗；連續(xù)變量符合正態(tài)分布采用 表示，組間比較采用 χ_t 檢驗；連續(xù)變量不符合正態(tài)分布采用 M（Q₁，Q₃） 表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗。使用RESTplusv1.2統(tǒng)計模塊對治療前后ALFF進行配對 Φ_t 檢驗。為了控制多重比較帶來的假陽性率，采用AlphaSim方法進行多重比較校正，設(shè)定最小簇大小為158，對應(yīng)校正后 P 值為 0.05 。初步分析確定具有顯著差異的腦區(qū)后，進行事后分析，提取這些腦區(qū)的ALFF值，并與對照組進行獨立樣本 χ_t 檢驗，以進一步驗證治療后ALFF變化是否趨于正常水平。這些事后分析有助于明確具體腦區(qū)功能變化的臨床意義。

2結(jié)果

2.1兩組一般資料比較觀察組與對照組年齡、性別、受教育時間比較差異均無統(tǒng)計學意義（均 Pgt;0.05） 但觀察組的TMT-A、TMT-B、DST和BDT總分與對照組相比差異均有統(tǒng)計學意義（均 Plt;0.05） ，見表1。

表1兩組一般資料和神經(jīng)量表資料比較

2.2人工肝治療前后神經(jīng)量表評分比較HE患者經(jīng)人工肝治療后，TMT-A和TMT-B得分均顯著下降，DST和BDT得分均顯著上升（均 Plt;0.001 ，見表2，均達到治療效果。

表2人工肝治療前后神經(jīng)量表得分的比較

2.3人工肝治療前后患者全腦ALFF分析通過比較人工肝治療前后患者全腦ALFF的變化，發(fā)現(xiàn)右側(cè)眶部額中回、左側(cè)豆狀殼核、左側(cè)楔前葉和右側(cè)額中回的ALFF值差異有統(tǒng)計學意義，見表3、圖1。事后比較發(fā)現(xiàn)人工肝治療后右側(cè)眶部額中回ALFF值顯著高于治療前 （Plt;0.001） ，而左側(cè)豆狀殼核、左側(cè)楔前葉和右側(cè)額中回的ALFF值顯著低于治療前 Plt; 0.001）；人工肝治療后與對照組比較發(fā)現(xiàn)，僅有右側(cè)眶部額中回的ALFF值差異無統(tǒng)計學意義 （P50.05） ，見表4，表明該腦區(qū)在治療后趨于正常。

表3人工肝治療前后ALFF差異腦區(qū)

注：t值正值代表ALFF升高，負值代表ALFF降低；閾值設(shè)定中， Plt;0.05 ，AlphaSim校正，體素個數(shù)gt;158。

圖1人工肝治療前后ALFF值配對 Φ_t 檢驗結(jié)果（藍色代表ALFF降低的區(qū)域，紅色代表ALFF升高的區(qū)域）

3討論

本研究利用靜息態(tài)fMRI技術(shù)，分析了HE患者在接受人工肝治療前后ALFF的變化，旨在揭示人工肝治療對HE患者神經(jīng)功能潛在影響的機制。目前，HE的臨床評估主要依賴于神經(jīng)量表和血氨水平檢測，但這些方法易受主觀因素和樣本處理干擾，缺乏客觀性。靜息態(tài)fMRI技術(shù)通過ALFF指標量化腦區(qū)自發(fā)神經(jīng)活動，為評估腦功能提供了更為直接的神經(jīng)影像學依據(jù)。近年來，ALFF在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用逐漸增多，但其在HE療效評估中的價值仍需進一步探索。本研究結(jié)合神經(jīng)量表與ALFF分析，為人工肝治療的效果評價提供了新的視角。研究結(jié)果顯示，人工肝治療后，患者TMT-A和TMT-B評分顯著下降，DST和BDT評分顯著上升（均 Plt;0.001? ，表明人工肝治療顯著改善了患者的執(zhí)行功能、注意力、工作記憶及視覺空間能力。神經(jīng)量表的全面改善（均達到治療效應(yīng)）提示人工肝治療通過清除血液毒素（如氨）有效降低了神經(jīng)毒性負荷，從而促進了認知功能的恢復[-2。M.RUDLER等指出，神經(jīng)心理學量表在評估HE患者認知損害及療效改善方面具有重要價值，人工肝及支持治療能有效改善患者的執(zhí)行功能和注意力缺陷。

表4兩組差異腦區(qū)ALFF值的事后比較

進一步分析發(fā)現(xiàn)，治療后右側(cè)眶部額中回的ALFF值顯著升高，且與對照組差異無統(tǒng)計學意義，表明該腦區(qū)功能趨于正常。右側(cè)眶部額中回位于前額葉皮層，與情緒調(diào)節(jié)、決策制定及高級認知功能密切相關(guān)。ALFF值的升高可能反映了該區(qū)域神經(jīng)活動的恢復，進而促進了患者認知靈活性及沖動控制的改善，這與楊旭宏等報道前額葉功能恢復與認知改善呈正相關(guān)觀點一致。此外，左側(cè)豆狀殼核、左側(cè)楔前葉和右側(cè)額中回的ALFF值顯著降低。豆狀殼核是基底節(jié)的一部分，參與運動控制和認知功能的調(diào)節(jié)。ALFF值的降低可能反映了這些區(qū)域在治療后神經(jīng)活動的正常化，減少異常的神經(jīng)信號傳導，從而改善患者的運動和認知功能。楔前葉作為連接皮層與皮層下結(jié)構(gòu)的重要區(qū)域，廣泛參與視覺信息處理和空間記憶等功能。ALFF值的下降可能表明視覺空間處理功能的恢復，有助于改善HE患者的視覺空間能力和記憶功能[-。右側(cè)額中回的ALFF值降低可能與額葉功能的調(diào)節(jié)和優(yōu)化相關(guān)，有助于提升認知靈活性和執(zhí)行控制能力，證實人工肝治療通過調(diào)節(jié)多腦區(qū)功能協(xié)同改善HE癥狀[12]。

本研究的臨床意義在于，ALFF值的變化為人工肝治療的效果評估提供了客觀的神經(jīng)影像學指標。傳統(tǒng)神經(jīng)量表易受操作者主觀影響，而ALFF通過量化腦功能活動，能更敏感地反映治療前后的神經(jīng)重塑過程。結(jié)合神經(jīng)量表與ALFF分析，可更全面地評估治療效果，為個體化治療策略的制定提供依據(jù)。此外，右側(cè)眶部額中回ALFF值的正常化趨勢提示其可能作為療效預測的生物標志物，值得進一步研究。

本研究仍存在一定局限性：首先，樣本量較小，可能影響結(jié)果的普適性;其次，缺乏長期隨訪數(shù)據(jù)，無法評估腦功能變化的持續(xù)性；最后，異質(zhì)性偏倚：本研究未對不同病因（如病毒性、酒精性等）及不同Child-Pugh/WestHaven級別的HE患者進行分層分析，可能掩蓋了病因及嚴重程度對fMRI表現(xiàn)和人工肝治療效果的差異性。后續(xù)需擴大樣本并進行分層統(tǒng)計，以驗證結(jié)果的通用性。

綜上所述，在接受人工肝治療后，HE患者的認知功能得到了顯著提升，右側(cè)眶部額中回的ALFF值上升，而左側(cè)豆狀殼核、左側(cè)楔前葉、右側(cè)額中回的ALFF值下降，這些變化表明了腦功能的重塑。ALFF分析為評估人工肝治療的效果提供了關(guān)鍵的神經(jīng)影像學證據(jù)，并顯示出其在臨床應(yīng)用中的巨大潛力。

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[收稿日期]2025-05-08