張曉琳，雍政，蘇瑞斌

（1.廣西醫科大學藥學院，廣西南寧530021；2.軍事醫學科學院毒物藥物研究所，抗毒藥物與毒理學國家重點實驗室，神經精神藥理學北京市重點實驗室北京100850）

·綜述·

基于阿片受體亞型的藥物研究進展

張曉琳1，2，雍政2，蘇瑞斌1，2

（1.廣西醫科大學藥學院，廣西南寧530021；2.軍事醫學科學院毒物藥物研究所，抗毒藥物與毒理學國家重點實驗室，神經精神藥理學北京市重點實驗室北京100850）

作為一類經典鎮痛藥物，阿片類藥物在臨床廣泛使用。已有大量研究闡述了阿片受體的功能，除調節疼痛、依賴和情緒外，阿片受體還介導多種生理效應，影響機體正常生理及病理活動。已發現4種主要的阿片受體亞型（μ，δ，κ和ORL1），它們在作用特點和腦區分布上存在顯著差異，這決定了其所介導生物效應的不同。基于阿片受體不同亞型功能的差異，開發相應特異性靶向藥物已成為藥物研發的新方向。本文綜述了基于阿片受體亞型的藥物研究進展，并展望了其發展前景。

阿片藥物；阿片受體亞型；鎮痛；二聚體

阿片類藥物的鎮痛作用是通過阿片受體發揮生物學效應。目前公認的阿片受體主要有μ，δ，κ和ORL1 4種亞型［1］，研究最多的是μ，δ和κ亞型。阿片受體亞型均屬于G蛋白偶聯受體（G-proteincoupled receptors，GPCR）家族，具有典型的7次跨膜結構。阿片受體不僅可激活經典G蛋白信號通路，還能通過激活非G蛋白依賴的β抑制蛋白通路傳導信息［2］。盡管阿片類藥物在鎮痛過程中常伴隨明顯的呼吸抑制及嘔吐和便秘等胃腸道不良反應，但作為治療急性疼痛的一線藥物仍無法被其他藥物替代。針對阿片類藥物的不良反應，基于阿片受體亞型作用特點、腦區分布及生物效應的差異，發現新型阿片類化合物，實現增效減毒和擴大適應證成為該類藥物研發的重點。

1 基于阿片受體亞型的藥物

1.1 基于μ阿片受體

臨床上用于中重度疼痛的治療藥物主要是μ受體激動劑，如嗎啡和芬太尼等，這些藥物均可能引起患者發生各種不良反應如便秘、惡心、嘔吐、心動過緩、耐受和成癮等，其中最為嚴重的是呼吸抑制。近年來，學術界針對阿片受體提出偏向性激動的概念，即激動阿片受體后可偏向性地激活某一條信號通路而導致生物學效應的差異。研究發現，μ阿片受體偶聯的Gi蛋白的激活被認為與疼痛相關，而β抑制蛋白信號通路則可能是阿片類藥物誘導相關不良反應的物質基礎［3］。因此，國內外學者開始設計和發現只激活Gi蛋白而不激活β抑制蛋白信號通路的激動劑，稱為μ阿片受體偏向性激動劑。阿片受體晶體結構的解析為尋找新型μ受體激動劑提供了可能性。2016年，Trevena公司研發了一種偏向性激活μ阿片受體的G蛋白偶聯激動劑oliceri?dine（TRV130）。不同于嗎啡、芬太尼和其他已知的μ受體激動劑的結構，TRV130的母環結構是四氫吡喃，是在已知的4-苯基-4-（2-苯胺乙基）-四氫吡喃（對大鼠有抗炎活性）類似物的結構上逐步優化得到的（在四氫吡喃環上引入手性中心，使化合物對β抑制蛋白沒有激動活性）。研究發現，相比嗎啡和芬太尼，TRV130在HEK細胞中顯示71%的G蛋白偶聯活性和高效性（EC50=8 nmol·L-1，嗎啡EC50=50 nmol·L-1），而其招募β抑制蛋白2的活性僅表現約14%，呈現出G蛋白激活偏向性；在體實驗中，TRV130表現較強較快的鎮痛活性，而其耐受性、成癮性及致便秘和呼吸抑制作用較弱［4-5］。因此，TRV130目前被認為是用于疼痛治療最有前景的候選藥物，已進入Ⅲ期臨床試驗。同樣作為選擇性Gi偏向性μ阿片受體激動劑，PZM21與TRV130具有類似的激活通路，唯一不同的是PZM21具有κ阿片受體的拮抗活性（IC50=18 nmol·L-1）。Manglik等［6］發現，在熱板鎮痛實驗中PZM21表現強鎮痛活性，但便秘和呼吸抑制等不良反應顯著減輕，表明PZM21同樣通過偏向性激活Gi信號通路產生鎮痛活性，并降低不良反應。PZM21結構是在Manglik和Kobilka等解析阿片受體晶體結構PDB ID∶5C1M時意外發現的。在500多個候選化合物中發現，當母環引入酚羥基后，酚羥基中的氫與μ阿片受體His297形成氫鍵，顯示出偏向性［3］（圖1）。盡管PZM21在藥代動力學特點和藥物結構上仍需進一步優化，但仍可以作為先導化學結構促進新型鎮痛藥物的研究。

圖1 偏向性激動劑TRV130和PZM21的結構.

1.2 基于δ阿片受體

δ阿片受體主要分布于基底外側杏仁核、伏隔核、尾狀殼核和皮質等腦區［7］，這些腦區均與疼痛和情緒等相關。Gallantine等［8］發現，δ阿片受體激動劑緩解急性疼痛作用較弱，但對持久性疼痛如炎性痛、癌痛和神經病理性痛效果良好，Gaveriaux-Ruff等［9］也發現了相同現象。在慢性疼痛中，激活δ阿片受體后鎮痛活性良好，也未表現經典的嗎啡樣副反應。臨床前研究表明，部分δ阿片受體激動劑可誘導驚厥樣行為，因此，作用于δ阿片受體的藥物研究受到限制。基于SNC80的結構改造得到2個化合物ADL5859和ADL5747，對δ阿片受體的親和力比SNC80更高，而且鎮痛作用顯著。但與SNC80不同的是，ADL5859和ADL5747不增加小鼠的自發活動，提示ADL5859和ADL5747激活的信號通路可能與SNC80不同，后者可能通過觸發受體內吞機制而誘導興奮作用，目前均處于Ⅱ期臨床試驗中［10-11］。Nagase等［12］通過小鼠強迫游泳實驗發現，選擇性δ阿片受體激動劑TAN-67表現出抗抑郁的作用；基于TAN-67結構修飾后得到新的嗎啡喃類化合物KNT-127，對δ阿片受體具有高親和力（Ki=0.16 nmol·L-1），同樣顯著降低強迫游泳實驗小鼠的不動時間，卻未表現致驚厥作用［13］。因此，有望通過結構改造減輕激活δ阿片受體誘導的驚厥等副作用，可作為候選化合物用于發現新型抗抑郁藥物。

1.3 基于κ阿片受體的藥物研究

κ阿片受體在下丘腦、中間隆起和黑質分布較廣泛，在肌肉、關節和內臟神經末梢也有表達。Riviere等［14］發現，外周κ阿片受體激動劑能劑量依賴性地緩解內臟痛。在鎮痛同時，κ阿片受體激動劑還表現出較強的抗炎活性，能降低關節損傷相關指標。選擇性激活κ阿片受體還能產生止癢、利尿、神經保護、免疫反應調節和抑制HIV-1表達等作用。因此，κ阿片受體激動劑可能應用于多種疾病的治療［15］。與經典κ阿片受體激動劑比較，外周選擇性κ阿片受體激動劑不引起呼吸抑制、便秘和藥物濫用等不良反應，是更安全、耐受性更好的鎮痛藥物。作為κ阿片受體的完全激動劑，納呋拉啡（nalfurafine）（TRK-820）不僅具有鎮痛作用，而且具有良好的止癢作用，可作為止癢劑抑制P物質和組胺引起的瘙癢［16］。Phan等［17］發現，接受納呋拉啡治療的患者未表現明顯的戒斷癥狀和成癮性，且能顯著降低嗎啡所致的軀體依賴，有望用于慢性瘙癢治療。目前，納呋拉啡已在日本上市用于治療尿毒癥引起的瘙癢。新型外周κ阿片受體激動劑CR845濫用風險較低，正在進行治療急、慢性疼痛的Ⅱ期臨床研究，且在拇囊炎切除術患者上CR845表現出較弱的惡心和嘔吐等不良反應［18］。最早的κ阿片受體激動劑U50488、依那朵林、ADL10-0101和ADL10-0116等均表現出弱于中樞作用的外周作用，停藥后易出現焦慮和鎮靜等副作用，但這些作用有可能使其用于對抗μ阿片受體激動劑的欣快效應。此外，臨床前研究結果表明，κ阿片受體可作為潛在靶標用于抗抑郁和抗焦慮藥物研究［19］。作為非選擇性κ阿片受體激動劑，噴他佐辛（pentazocine）可用于治療躁狂癥，且副作用低［20］；而高選擇性κ阿片受體激動劑salvinorin A則能緩解抑郁樣行為［21］。

2 基于阿片受體亞型間相互作用的藥物

研究表明，部分κ阿片受體激動劑能抑制或減弱μ阿片受體激活后導致的多種副作用，如耐受和依賴等。羥考酮是從天然生物堿衍生出來的半合成阿片類鎮痛藥物，其靜脈給藥鎮痛效能是嗎啡的0.7倍，口服給藥是嗎啡的1.5倍，用于臨床鎮痛已近80年。Ross和Smith［22］發現，羥考酮的鎮痛作用可被κ阿片受體拮抗劑去甲二納托啡胺（nor-binaltor?phimine）減弱，提示羥考酮通過μ和κ阿片受體協同發揮鎮痛作用。Nozaki等［23］發現，糖尿病小鼠皮下給予羥考酮主要激活κ阿片受體，部分激活μ受體發揮鎮痛作用；而在非糖尿病小鼠上正好相反，主要激活μ阿片受體，部分激活κ阿片受體產生鎮痛作用。與嗎啡比較，羥考酮較少引起惡心、瘙癢和幻覺等不良反應。布托菲諾（butorphanol）是1970年發現的具有κ阿片受體激動、μ阿片受體拮抗的混合型藥物，其鎮痛作用強于嗎啡、鹽酸哌替啶和噴他佐辛，主要用于急性術后疼痛［24］。NNTA具有μ和κ阿片受體雙重激動活性，鎮痛活性較強，其鎮痛作用是嗎啡的近1200倍，但其μ阿片受體拮抗活性可消除κ阿片受體激活引起的厭惡感及μ阿片受體激活誘導的成癮性［25］。艾沙度林（eluxadoline）表現出μ和κ阿片受體激動活性及δ阿片受體拮抗活性，對μ阿片受體親和力（Ki=1.7 nmol·L-1）較高，對κ阿片受體親和力（Ki=55 nmol·L-1）中等，對δ阿片受體親和力（Ki=367 nmol·L-1）較低，其口服吸收較差、成癮性低，可用于對抗單純激活μ阿片受體產生的耐受和濫用，也用于治療腹部疼痛和痢疾引起的應激性腸綜合征。目前已進入Ⅲ期臨床研究［26］。丁丙諾啡作為混合型μ和κ阿片受體激動劑，已用于治療阿片類藥物依賴［27］。臨床研究表明，低劑量丁丙諾啡可改善抑郁樣和焦慮樣癥狀，減少自殺行為，可作為潛在的焦慮治療藥物。我室研制的新型阿片受體部分激動劑噻吩諾啡，與丁丙諾啡相似，主要激活μ和κ阿片受體，鎮痛作用時間較長，且口服生物利用度好；與全激動劑相比，其受體解離時間較慢，能顯著降低藥物依賴的潛在風險。因此有可能廣泛用于阿片依賴患者的治療［28］。

激活δ阿片受體能夠緩解μ阿片受體激動劑誘導的呼吸抑制和戒斷反應，而激活μ阿片受體則能改善激活δ阿片受體誘導的驚厥作用。國外學者基于這一特點研制了具有μ和δ阿片受體雙重激動活性的新型化合物DPI-3290，其鎮痛作用較強（嗎啡的2.1倍，芬太尼的3.7倍），且能對抗μ阿片受體激動劑誘導的呼吸抑制和成癮性，因此對中重度疼痛的治療具有良好的應用潛能［29］。

3 基于阿片受體二聚化的藥物

3.1 以阿片受體亞型二聚化為靶標的藥物研究

越來越多的研究表明，不同阿片受體亞型間可能發生二聚化，通過不同程度和不同方式的相互作用，改變受體結構，從而影響其介導的生物學效應。由于針對單一阿片受體亞型的藥物毒副反應顯著，因此人們基于受體二聚化理論，開始研制作用于多個阿片受體亞型的副反應較低的藥物。

阿片受體同源二聚化對受體后信號放大可能是必需的。Liu等［30］在Sf9昆蟲細胞上發現人源性μ阿片受體（human mu-opioid receptors，hμOR）二聚化現象，且μ阿片受體激動劑能誘導hμOR二聚體解聚。目前，研究較多的是δ阿片受體同源二聚化。研究發現，δ阿片受體二聚化水平并不依賴于受體表達本身，而是δ阿片受體激動劑依賴的，激動劑濃度增加則二聚體水平降低，這一發現提示激動劑對調節GPCR二聚化水平具有多樣化作用。阿片受體亞型間還存在異源二聚化的現象。已經發現的有δ和κ阿片受體異源二聚化及μ和δ受體異源二聚化，但μ和κ阿片受體是否能形成二聚化尚不明確。二聚體對不同亞型的選擇性激動劑或拮抗劑無明顯親和力，而對部分選擇性配體反而表現出較高的親和力。異源二聚體作為一種新型的受體復合物，具有獨特的配體結合、效應器偶聯和信號轉導調節特征，因此有望作為新的作用靶點用于新藥開發研究（表1）。

表1 阿片受體的新型代表藥物

3.2 基于阿片受體異源二聚體的藥物發現

阿片受體通過調節突觸前神經遞質如乙酰膽堿、P物質、5-羥色胺和去甲腎上腺素的釋放來調節鎮痛等藥理效應。張旭等［31］發現，拮抗P物質前體分子可以阻斷δ阿片受體轉運到脊髓痛覺傳入神經纖維末梢，而不在細胞表面發揮作用，因此其耐受現象較弱。阿片受體與Ca2+通道二聚化能夠調節Ca2+內流，抑制疼痛刺激信號的傳導，因此有可能用于治療神經源性痛。采用免疫共沉淀實驗分析發現，μ阿片受體和大麻CB1受體共表達于異源細胞，激活μ-CB1異源二聚體可改善激活μ阿片受體誘導的耐受等不良反應，提示μ-CB1異源二聚體可作為鎮痛靶點并減少其副反應來開發藥物［32］。采用生物發光共振能量轉移分析發現，δ阿片受體和大麻CB1受體共定位于皮質神經元，在神經病理性痛小鼠模型中，該兩種受體的表達量發生變化。采用不同受體亞型選擇性激動劑激活受體后能緩解疼痛，提示δ-CB1異源二聚體可作為治療神經病理性痛的靶點用于開發新型藥物［33］。

阿片受體激動劑能誘導神經末梢釋放去甲腎上腺素發揮外周鎮痛作用。腎上腺素系統能促進阿片肽從免疫細胞釋放并參與阿片受體介導的外周鎮痛。強生公司研制的他噴他多（tapentadol）膜包衣緩釋片（Nucynta ER）作為新穎雙重作用機制（激動μ阿片受體和抑制去甲腎上腺素重攝取）的中樞鎮痛藥物，已獲美國FDA批準用于治療糖尿病外周神經損傷引起的中重度慢性疼痛［34］。

4 基于阿片受體拮抗作用的藥物

作為非選擇性阿片受體拮抗劑，納洛酮不僅被用于治療阿片類藥物誘導的成癮，而且在極低劑量下與阿片類藥物合用可增強鎮痛效果，降低阿片耐受形成和阿片類藥物引起的不良反應發生率，因此低劑量納洛酮可能成為潛在佐劑用于外科手術疼痛治療［35］。目前，高生物利用度的丁丙諾啡與納洛酮舌下片于2013年經美國FDA允許用于成人阿片依賴的維持治療，目前正在開展Ⅲ期臨床試驗［36］。納洛酮還可以改善其他藥物過度使用的癥狀，已有研究發現，納洛酮能緩解部分乙醇成癮癥狀。目前尚缺乏用于大麻濫用的對抗藥物，由于阿片受體與大麻受體在中樞神經系統中存在共定位，因此納洛酮有可能用于此類藥物濫用的治療，但仍需深入研究［37］。

5 結語

阿片類藥物作為治療急性疼痛和術后鎮痛的藥物在臨床上廣泛使用，但是諸多的不良反應限制了其臨床應用。隨著阿片受體結構和藥理學作用特點的研究不斷深入，對于阿片受體功能和應用研究的日趨明確，有可能基于阿片受體亞型開發新穎、有效的藥物，在增強此類藥物藥理作用的同時避免其潛在的不良反應。因此，在深入了解阿片受體結構和功能的基礎上，有望進一步研發具有高活性和低不良反應的鎮痛、抗抑郁、抗焦慮和抗瘙癢藥物，促進阿片類藥物在臨床乃至非臨床領域得到更為廣泛和合理的應用。

［1］Thompson GL，Canals M，Poole DP.Biological redundancy of endogenous GPCR ligands in the gut and the potential for endogenous functional selectivity［J］.Front Pharmacol，2014，5（5）：262.

［2］Violin JD，Crombie AL，Soergel DG，Lark MW. Biased ligands at G-protein-coupled receptors：promise and progress［J］.Trends Pharmacol Sci，2014，35（7）：308-316.

［3］Link A，Müller CE.G-protein-coupled receptors：sustained signaling via intracellular megaplexes and pathway-specific drugs［J］.Angew Chem Int Ed Engl，2016，55（52）：15962-15964.

［4］DeWire SM，Yamashita DS，Rominger DH，Liu G，Cowan CL，Graczyk TM，et al.A G protein-biased ligand at theμ-opioid receptor is potently analgesic with reduced gastrointestinal and respiratory dysfunc?tion compared with morphine［J］.J Pharmacol Exp Ther，2013，344（3）：708-717.

［5］Soergel DG，Subach RA，Burnham N，Lark MW，James IE，Sadler BM，et al.Biased agonism of theμ-opioid receptor by TRV130 increases analge?sia and reduces on-target adverse effects versus morphine：a randomized，double-blind，placebocontrolled，crossover study in healthy volunteers［J］.Pain，2014，155（9）：1829-1835.

［6］Manglik A，Lin H，AryalDK，McCorvy JD，Dengler D，Corder G，et al.Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects［J］.Nature，2016，537（7619）：185-190.

［7］Charles A，Pradhan AA.Delta-opioid receptors as targets for migraine therapy［J］.Curr Opin Neurol，2016，29（3）：314-319.

［8］Gallantine EL，Meert TF.A comparison of the anti?nociceptive and adverse effects of the mu-opioid agonist morphine and the delta-opioid agonist SNC80［J］.Basic Clin Pharmacol Toxicol，2005，97（1）：39-51.

［9］Gaveriaux-Ruff C，Nozaki C，Nadal X，Hever XC，Weibel R，Matifas A，et al.Genetic ablation of delta opioid receptors in nociceptive sensory neurons increases chronic pain and abolishes opioid anal?gesia［J］.Pain，2011，152（6）：1238-1248.

［10］Spahn V，Stein C.Targeting delta opioid receptors for pain treatment：drugs in phaseⅠandⅡclini?cal development［J］.Expert Opin Invest Drugs，2017，26（2）：155-160.

［11］Huang P，Tunis J，Parry C，Tallarida R，Liu-Chen LY. Synergistic antidepressant-like effects between a kappa opioid antagonist（LY2444296）and a delta opioid agonist（ADL5859）in the mouse forced swim test［J］.Eur J Pharmacol，2016，781：53-59.

［12］Nagase H，Yajima Y，FujiiH，Kawamura K，Narita M，Kamei J，et al.The pharmacological profile ofδ opioid receptor ligands，（+）and（-）TAN-67 on pain modulation［J］.Life S ci，2001，68（19）：2227-2231.

［13］Nozaki C，Nagase H，Nemoto T，Matifas A，Kieffer BL，Gaveriaux-Ruff C.In vivo properties of KNT-127，a novelδopioid receptor agonist：receptor internal?ization，antihyperalgesia and antidepressant effects in mice［J］.Br J Pharmacol，2014，171（23）：5376-5386.

［14］Riviere P J.Peripheral kappa-opioid agonists for visceral pain［J］.Br J Pharmacol，2004，141（8）：1331-1334.

［15］Aldrich J V，Mclaughlin J P.Peptide kappa opioid receptor ligands：potential for drug development.［J］.The AAPS J，2009，11（2）：312-322.

［16］Kumada H，Miyakawa H，Muramatsu T，Ando N，Oh T，Takamori K，et al.Efficacy of nalfurafine hy?drochloride in patients with chronic liver disease with refractory pruritus：a randomized，doubleblind trial［J/OL］.［2016-10-18］.http：//onlinelibrary. wiley.com/doi/10.1111/hepr.12830/epdf.

［17］Phan NQ，Lotts T，Antal A，Bernhard JD，Stander S. Systemic kappa opioid receptor agonists in the treatment of chronic pruritus：a literature review［J］.Acta Dermato-Venereol，2012，92（5）：555-560.

［18］Menzaghi F，Spencer R，Abrouk N，Lewis M，Chalmers D.（422）CR845，a peripheralkappa opioid，provides better pain relief with less nausea and vomiting than placebo in patients after bunionecto?my［J］.J Pain，2015，16（4）：S140.

［19］Robinson SA，Erickson RL，Browne CA，Lucki I. A role for the mu opioid receptor in the antidepressant effects of buprenorphine［J］.Behav Brain Res，2017，319：96-103.

［20］Cohen BM，Murphy B.The effects of pentazocine，a kappa agonist，in patients with mania［J］.Int J Neuropsychopharmacol，2008，11（2）：243-247.

［21］Chen C，XiC，Liang X，Ma J，Su D，Abel T，et al. The role ofκopioid receptor in brain ischemia［J］. Critical Care Med，2016，44（12）：e1219-e1225.

［22］Ross FB，Smith MT.The intrinsic antinociceptive effects of oxycodone appear to beκ-opioid receptor mediated［J］.Pain，1997，73（2）：151-157.

［23］Nozaki C，Saitoh A，Kamei J.Characterization of the antinociceptive effects of oxycodone in diabetic mice［J］.Eur J Pharmacol，2006，535（1）：145-151.

［24］Baldo BA，Pham NH.Opioid analgesic drugs［M］// Baldo BA，Pham NH.Drug Allergy.New York：Springer，2013：295-317.

［25］Yekkirala AS，Lunzer MM，McCurdy CR，Powers MD，Kalyuzhny AE，Roerig SC，et al. N-naphthoyl-beta-naltrexamine（NNTA），a highly selective and potentactivator ofμ/κ-opioid heteromers［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2011，108（12）：5098-5103.

［26］Levy-Cooperman N，McIntyre G，Bonifacio L，Mc?Donnell M，Davenport JM，Covington PS，et al. Abuse potential and pharmacodynamic character?istics of oral and intranasal eluxadoline，a mixed μ-andκ-opioid receptor agonist andδ-opioid receptor antagonist［J］.J Pharmacol Exp Ther，2016，359（3）：471-481.

［27］Nunes EV，Lee JD，Sisti D，Segal A，Caplan A，Fishman M，et al.Ethical and clinical safety con?siderations in the design of an effectiveness trial：a comparison of buprenorphine versus naltrexone treatment for opioid dependence［J］.Contemp Clin Trials，2016，51：34-43.

［28］Yu G，Li SH，Cui MX，Yan LD，Yong Z，Zhou PL，et al.Multiple mechanisms underlying the long dura?tion of action of thienorphine，a novelpartialopioid agonist for the treatment of addiction［J］.CNS Neurosci Ther，2014，20（3）：282-288.

［29］Gengo PJ，Pettit HO，O′NeillSJ，WeiK，McNutt R，Bishop MJ，et al.DPI-3290［（+）-3-（（alpha-R）-alpha-（（2S，5R）-4-allyl-2，5-dimethyl-1-pipera?zinyl）-3-hydroxybenzyl）-N-（3-fluorophenyl）-N-methylbenzamide］.I.A mixed opioid agonist with potent antinociceptive activity［J］.J Pharmacol Exp Ther，2003，307（3）：1221-1226.

［30］Liu ZH，He Y，Jin WQ，Chen XJ，Shen QX，Chi ZQ.Effect of chronic treatment of ohmefentanyl stereo?isomers on cyclic AMP formation in Sf9 insect cells expressing human mu-opioid receptors［J］.Life Sci，2004，74（24）：3001-3008.

［31］Guan JS，Xu ZZ，Gao H，He SQ，Ma GQ，Sun T，et al.Interaction with vesicle luminal protachykinin regulates surface expression of delta-opioid recep?tors and opioid analgesia［J］.Cell，2005，122（4）：619-631.

［32］Auh QS，Chun YH，Melemedjian OK，Zhang Y，Ro JY.Peripheral interactions between cannabi?noid and opioid receptor agonists in a model of inflammatory mechanical hyperalgesia［J］.Brain Res Bull，2016，125：211-217.

［33］Bushlin I，Gupta A，Stockton SD Jr，Miller LK，Devi LA.Dimerization with cannabinoid receptors allosterically modulates delta opioid receptor activity during neuropathic pain［J］.PLoS One，2012，7（12）：e49789.

［34］Chang EJ，Choi EJ，Kim KH.Tapentadol：can it kill two birds with one stone without breaking win?dows？［J］.Korean J Pain，2016，29（3）：153-157.

［35］Xiao Y，Wu L，Zhou Q，Xiong W，Duan X，Huang X. A randomized clinical trial of the effects of ultra-lowdose naloxone infusion on postoperative opioid requirements and recovery［J］.Acta Anaesthesiol Scand，2015，59（9）：1194-1203.

［36］Gunderson EW，Hjelmstr?m P，Sumner M；006 Study Investigators.Effects of a higher-bioavailability buprenorphine/naloxone sublingual tablet versus buprenorphine/naloxone film for the treatment of opioid dependence during induction and stabilization：a multicenter，randomized trial［J］.Clin Ther，2015，37（10）：2244-2255.

［37］Jones JD，Nolan ML，Daver R，Comer SD，Paone D.Can naloxone be used to treat synthetic cannabinoid overdose？［J］.Biol Psychiatry，2017，81（7）：e51-e52.

Research progress in drugs based on opioid receptor subtypes

ZHANG Xiao-lin1,2,YONG Zheng2,SU Rui-bin1,2
(1.College of PharmaceuticalSciences,GuangxiMedicalUniversity,Nanning 530021,China;2.State Key Laboratory of Toxicology and MedicalCountermeasures,Institute of Pharmacology and Toxicology,Academy of Military Medical Sciences,Beijing Key Laboratory of Neuropsychopharmacology,Beijing 100850,China)

As classic analgesic drugs,opioids have received much attention in the medical area. With better clarified functions ofopioid receptors,they are confirmed to mediate pain,addiction,emotion, and a variety ofphysiologicaland pathologicalactivities.So far,opioid receptors have been divided in?to four subtypes includingμ,δ,κand ORL1 receptor.Ithas been proved thatμ,δandκopioid receptor subtypes can induce different effects due to their own role and their distribution in the central nervous system.Based on the effect of opioid receptor subtypes,the development of specific drugs has become a new area in drug research.This paper summarizes research progress regarding those drugs,and developments are also predicted.

opioids;opioid receptor subtype;analgesia;dimer

SU Rui-bin,E-mail:ruibinsu@126.com,Tel:(010)66931607;YONG Zheng,E-mail:yongzhabc@ 126.com,Tel:(010)66931621

R971.1

：A

：1000-3002-（2017）04-0346-06

10.3867/j.issn.1000-3002.2017.04.008

Foundation item:The projectsupported by NationalScience and Technology Major Projectof China(2015ZX09501003)

2017-01-03接受日期：2017-04-12）

（本文編輯：喬虹）

國家科技重大專項（2015ZX09501003）

張曉琳，女，碩士研究生，主要從事神經精神藥理學研究，Tel：（010）66931621，E-mail：zhangxiaolin0813@ 163.com；蘇瑞斌，男，研究員，博士生導師，主要從事神經精神藥理學研究。雍政，男，博士，副研究員，主要從事神經精神藥理學研究。

蘇瑞斌，E-mail：ruibinsu@126.com，Tel：（010）66931607；雍政，E-mail：yongzhabc@126.com，Tel：（010）66931621