G蛋白偶聯受體在肝細胞癌中調控作用研究進展

彭文婷，孫嫵弋，厲歆然，孫家昌，魏偉

（安徽醫科大學臨床藥理研究所，抗炎免疫藥物教育部重點實驗室，抗炎免疫藥物安徽省協同創新中心，安徽合肥230032）

G蛋白偶聯受體在肝細胞癌中調控作用研究進展

彭文婷，孫嫵弋，厲歆然，孫家昌，魏偉

（安徽醫科大學臨床藥理研究所，抗炎免疫藥物教育部重點實驗室，抗炎免疫藥物安徽省協同創新中心，安徽合肥230032）

G蛋白偶聯受體（GPCR），又稱為7-α螺旋跨膜蛋白受體，是己知的3類涉及跨膜信號轉導的膜受體之一。GPCR與G蛋白結合產生生物學效應，對機體生理功能和病理過程有廣泛的調控作用。大量研究表明，GPCR通過調節下游某些信號的轉導途徑影響肝癌細胞的增殖、侵襲和轉移過程，參與肝細胞癌（HCC）的發生和發展。本文就趨化因子受體、前列腺素受體、腎上腺素受體和血管緊張素受體等GPCR及其相關的信號通路在HCC發生發展進程中的作用進行綜述，并對靶向GPCR的HCC治療前景予以展望。

G蛋白偶聯受體；肝細胞癌；趨化因子；溶血磷脂酸；腎上腺素受體；信號轉導

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是常見的腫瘤，每年全世界超過50萬人被確診為肝癌，其致死率在腫瘤相關死亡病例中位居第3，僅次于胃癌和食管癌，嚴重危害人類的生活質量和生命健康［1］。G蛋白偶聯受體（G protein-coupled recep?tor，GPCR）是細胞外受體與細胞內效應分子的偶聯體，與多種惡性腫瘤的發生發展密切相關。其通過介導下游多種信號通路，參與HCC的增殖、侵襲、轉移和新生血管生成。因此，新的具有成藥性的GPCR的開發對HCC的治療具有很大的研究價值和市場潛力。本文就近年來GPCR在HCC中的研究現狀進行綜述。

1 GPCR的結構、功能及細胞內信號轉導

1.1 GPCR的結構和分類

GPCR具有7段跨膜的α-螺旋結構，被稱為7次跨膜受體。N端在細胞外，C端在細胞內，這2段肽鏈的氨基酸組成在不同受體中差異很大，與其識別不同配體及轉導信號有關。針對GPCR超家族的成員有多種分類方法。根據配體結構的種類可分為生物胺類、肽類、脂類和蛋白酶類等，亦可依據序列的相似度分為5類：即谷氨酸（glutamate）受體、視紫紅質（rhodopsin）受體、黏附素（adhesin）受體、卷曲蛋白（frizzled protein，FZD）受體和分泌素（secretin）受體，即GRAFS分類系統［2］。其中視紫紅質受體包含了絕大多數的GPCR［3］。

1.2 GPCR的轉導途徑

GPCR能夠轉導神經遞質、激素、生長因子、感覺刺激以及光線等物理、化學的細胞外信號。其信號途徑主要包括G蛋白途徑和β視紫紅質抑制蛋白（β-arrestins）途徑［4］。GPCR可能存在幾種活性構象，不同的配體引發受體構象的改變不同。有些構象利于G蛋白結合，與G蛋白相互作用，使原先與GDP結合的G蛋白α亞基轉而與GTP結合，并與βγ亞基解離，使之作用于腺苷酸環化酶（adenylate cyclase，AC）、磷脂酶、蛋白激酶和離子通道等效應器，通過產生第二信使或直接引起相應的生物效應。另一些構象更利于β視紫紅質抑制蛋白（βarrestin）結合，β視紫紅質抑制蛋白在GPCR激動劑刺激下，與磷酸化的GPCR結合后，改變受體構象，促進受體與G蛋白解偶聯，即受體脫敏。活化的受體被定向降解或再循環到細胞表面，從而導致受體信號轉導的減弱或終止。偏愛性配體則是其主要激活途徑，以G蛋白非依賴的信號通路方式激活信號轉導分子，如絲裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、Src蛋白酪氨酸激酶和蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/Akt）等［5］。除上述2個途徑，被激活的GPCR還能與GPCR激酶或其他受體相互作用，介導下游信號通路［6］。

1.3 GPCR的信號轉導特征

GPCR的信號轉導具有下列特征：①所有信號分子都能對其上、下游分子進行特異識別，精確地傳遞信號，并準確地“開啟”或“關閉”信號傳遞道路。通過多分子轉導，對外部信息進行精細加工、整合和放大。②信號分子在逐級有序傳遞的同時，對信號具有級聯放大作用，形成級聯反應。③各信號分子有活化和靜息2種狀態，適時地“開啟”或“關閉”信號傳遞通路。④各信號分子可通過磷酸化和去磷酸化等作用可逆地共價修飾，實現對其功能的精細調控，這也是受體脫敏和超敏的機制之一［7］。例如，β視紫紅質抑制蛋白在GPCR激動劑刺激下與磷酸化的GPCR結合后，改變受體構象，促進受體與G蛋白解偶聯，即受體脫敏。脫敏后，盡管配體與受體仍然緊密連接，但受體處于非激活狀態［6］。正常情況下，Gαi/o偶聯受體抑制AC活性，使細胞內cAMP減少。然而，在長時程或慢性持續激活條件下，許多Gαi/o偶聯受體能誘導細胞AC活性和cAMP“反跳性”或“代償性”增加，通常將這種現象稱作AC“超敏化”［8］，是細胞的一種適應性反應機制和造成藥物依賴性的原因。

2 參與HCC發生發展的GPCR

GPCR能激活多個下游信號通路，參與多種惡性腫瘤的病理進程。隨著研究的深入，越來越多的研究提示，GPCR如趨化因子受體、前列腺素受體、溶血磷脂酸受體、血栓素受體、內皮素受體、腎上腺素能受體和血管緊張素受體等都在惡性腫瘤的生長、侵襲和轉移中起著重要作用。這些GPCR可與多種因子發生相互作用而激活與HCC相關的信號通路，也可直接作用于突變基因，從而影響HCC的生長、轉移、血管生成以及細胞的凋亡［9］（圖1）。

2.1 趨化因子受體

趨化因子受體主要表達于骨髓來源的各白細胞亞群，同時也表達于上皮細胞、血管內皮細胞和神經細胞等類型的細胞上。根據其結合的配體不同分為4個亞家族：CC趨化因子受體（CCR）、CXC趨化因子受體（CXCR）、CX3C趨化因子受體（CX3CR）和C趨化因子受體（XCR）。

2.1.1 CCR

圖1 G蛋白偶聯受體（GPCR）在肝細胞癌（HCC）形成和發展中的信號通路.MAPK：絲裂原活化的蛋白激酶.↑：升高；↓：降低；△：升高或降低,

在二乙基亞硝胺誘導的C57BL/6小鼠肝癌模型和乙肝病毒表面抗原轉基因小鼠肝癌模型中，CC趨化因子3（CCL3）/CCR1均異常高表達［10］。同時，CCL5也能激活CCR1，CCL5/CCR1在人肝癌細胞系HCCLM3中異常高表達，沉默肝癌細胞表面的CCR1能抑制肝癌細胞的侵襲轉移［11］。若敲除小鼠CCR1或CCL3基因，肝癌發生率降低，瘤內枯否細胞、多種腫瘤生長因子、基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）及腫瘤血管生成明顯減少［10］。由此可見，不論是CCL3還是CCL5參與的致癌機制中，CCR1介導的下游信號通路都是至關重要的。另外，在小鼠結腸癌肝轉移模型中發現，腫瘤細胞分泌的CCL2可以結合到骨髓來源且具有促進肝癌增殖的CD11b/Gr1mid細胞表面的CCR2受體，招募其進入肝癌組織內。并且，抑制CCL2分泌或沉默CD11b/Gr1mid細胞膜表面的CCR2均可抑制腫瘤增殖［12］，這提示CCL2/CCR2軸在招募這類特殊的細胞進入肝癌組織內起到抑制腫瘤細胞增殖的重要作用。CCR5拮抗劑能緩解乙硫氨酸（ethionine）誘導的小鼠肝癌模型，抑制MAPK通路的激活，使肝癌細胞凋亡明顯增多，而增殖減少，抑制肝癌［13］。Uchida等［14］研究顯示，CCL20可促進CCR6高表達的人肝癌細胞系HepG2形成偽足，并且人肝癌組織中CCR6異常高表達與癌細胞肝內轉移及預后差密切相關。以上研究提示，CCR1，CCR2，CCR5和CCR6等4種受體在肝癌中均表現為異常高表達，參與HCC增殖、凋亡、侵襲和轉移的各個環節。然而，各受體間的相互作用及作用機制尚不明確，有待深入探索。

2.1.2 CXCR

在人的肝癌樣本中檢測到CXCL5/CXCR2的共表達水平升高，二者結合后通過激活磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3K）/Akt/糖原合酶激酶3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）/Snail信號通路促使肝癌細胞侵襲和轉移［15］。在人原發性肝癌組織中，CXCR3蛋白水平明顯上調。CXCL9/CXCR3能引起MAPK信號通路中細胞外信號調節激酶（extracellular signal regulated kinase，ERK）磷酸化水平升高，之后上調MMP-1和MMP-2，促進原發性肝細胞癌的侵襲和轉移［16］。基質細胞衍生生長因子1（stromal cell derived growth factor-1，SDF-1），又名CXCL12，其受體為CXCR4，經實驗驗證，多種細胞都能夠釋放CXCL12，如受損的肝細胞、肝竇內皮細胞、與腫瘤相關的白細胞和肝癌細胞等。隨后以自分泌或旁分泌方式激活多種表達CXCR4的細胞，如肝癌細胞、淋巴細胞和內皮細胞等，最終導致肝癌細胞生長、侵襲、轉移和新生血管生成［17］。MMP-10參與腫瘤生長、侵襲和腫瘤血管生成，促進肝癌的形成。研究發現，在肝癌患者腫瘤組織中MMP-10和CXCR4同步高表達，但二者間具體的作用機制還不清楚，有待進一步研究［18］。在HCC患者組織標本中的CXCR6表達明顯高于癌旁組織，而CXCR6缺失會抑制Gγ-1+中性粒細胞浸潤和促炎因子白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6和IL-8產生，同時檢測HCC患者標本中CXCR6與中性粒細胞的表達可以提高對生存和預后判斷的準確性［19］。近年來發現，CXCL12除了可以與CXCR4結合外，亦可與CXCR7結合，且CXCL12與CXCR7的親和性遠高于CXCL12和CXCR4［20-21］。用CXCL12刺激人肝癌細胞SMMC-7721，發現血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）分泌增加，若沉默CXCR7，VEGF分泌會減少，且裸鼠皮下成瘤的瘤體明顯縮小，血管指標CD31表達也減弱［22］。另外，CXCR7的表達與MAPK信號通路蛋白的磷酸化水平呈正相關，高表達的CXCR7還調控VEGF-A和半乳糖凝集素3，促進原發性肝癌細胞的生長和侵襲［23］。這些研究提示，CXCR2，CXCR3，CXCR6，CXCR4和CXCR7異常高表達促進肝癌細胞的侵襲和轉移，而CXCR4和CXCR7還能促進肝癌細胞的增殖。

2.1.3 CX3CR

研究發現，肝癌組織CX3CL1/CX3CR1同時高表達的肝癌患者術后復發率低，增殖細胞核抗原標記指數也低，術后預后更好，且患者總體生存率有所提高［24］。若沉默CX3CL1的表達可以抑制人肝癌細胞系HepG2的血管生成［25］。這提示CX3CL1可以作為腫瘤免疫抑制和基因治療的候選分子，也進一步說明了CX3CL1/CX3CR1軸在HCC中潛在的治療價值，但具體作用機制仍需進一步深入調查研究。

2.2 前列腺素（prostaglandin，PG）受體

PG是機體內一類重要的活性脂類物質，其家族成員包括PGD2，PGE2，PGF2，PGI2和血栓素2，它們結構相近，但功能作用卻各不相同。其中PGE2在機體中產量最高、分布最廣，作為一種活性脂類物質，主要通過與細胞膜表面4種E族前列腺素（E-prostanoid，EP）（EP1，EP2，EP3和EP4）受體結合而激活下游信號轉導通路，產生生物活性。通常，EP1受體與Gq蛋白結合，通過升高細胞內Ca2+濃度和激活磷脂酶A2而發揮作用。EP3受體與Gαi蛋白結合，通過抑制細胞內cAMP的活性而發揮作用。EP2和EP4受體都與Gs蛋白結合，通過激活AC促進cAMP生成，激活蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）發揮作用。

EP1～EP4在多種肝癌細胞系及HCC患者癌組織中都表達。體外分別使用EP1～EP4拮抗劑觀察其對肝癌細胞系的影響，發現EP1和EP3拮抗劑都能誘導肝癌細胞凋亡，抑制細胞活力，提示EP1和EP3可能作為治療HCC的有效靶點［26］。在人肝癌細胞系Huh-7和Hep3B中，PGE2與EP1結合，激活PKC/NF-κB/FoxC2/β1整合素和PKC/c-Src/表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）/ERK/mTOR信號通路，上調Y盒結合蛋白1（Y-box binding protein 1），通過調控上皮間充質轉化促進人肝癌細胞系Hep3B和Huh7的侵襲，促進了原發性HCC的轉移［27-28］。當PGE2和EP2結合，通過Src/EGFR/Akt/mTOR通路上調Snail蛋白水平，促進HCC的侵襲和轉移［29］。同時，過表達EP2能使下游Bcl-2異常高表達，下調Bax，促進肝癌細胞的增殖，抑制細胞凋亡，這可能與活化的胱天蛋白酶表達密切相關［30］。PEG2與EP4結合后，激活了Gs/AC/cAMP/PKA/CERB和EGFR/Akt/ NF-κB信號通路，上調肝癌細胞中原癌基因c-Myc的蛋白表達，使Snail蛋白水平升高，促進了肝癌細胞的生長和侵襲［31］。上述研究在細胞分子水平證實，過表達的EP2和EP4均能促進肝癌細胞的侵襲轉移。然而，尚缺少動物整體實驗驗證，有待進一步深入研究。

2.3 溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）受體

LPA又名1-脂酰甘油酸-3-磷酸酯，是溶血磷脂（lysophospholipid，LP）的活性成分之一，也是一種重要的細胞外信號遞質和細胞內第二信使。已知LPA至少有6個高親和力、同源型視紫紅質樣GPCR（LPAR），可進一步將這些受體分為2個家族，LPAR1～3為內皮細胞分化基因家族成員，LPAR4～6為非內皮細胞分化基因家族成員。當LPA與相應LPAR結合后，通過調節效應器及信號分子，介導一系列細胞傳導級聯反應，從而發揮多種生物學效應［32］。

Sokolov等［33］觀察LPAR1，LPAR3和LPAR6對人肝癌細胞系HuH7增殖和轉移能力的影響，LPAR6促進人肝癌細胞系HuH7增殖和轉移的作用更為明顯。將31例HCC患者的癌組織與其癌旁組織及正常人的肝組織進行對比，發現肝癌組織中LPAR6異常高表達，而LPAR1和LPAR3在人肝癌組織和癌旁組織表達無明顯差異。另有實驗證明，LPA/LPAR能激活PI3K/Akt和PKCδ/P38MAPK通路，上調低氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）和MMP-9，進而促進腫瘤的生長、侵襲和轉移［34］。

2.4 內皮素（endothelin，ET）受體

ET作為一種旁分泌或自分泌激素，其發揮生物學效應首先是與靶細胞上ET受體（EP receptor，ETR）結合，激活磷脂酰肌醇介導的鈣信號系統，啟動一系列細胞生物學效應。目前已明確的ETR有2種，即ETAR和ETBR［35］。Cong等［36］發現，ETAR在HCC患者癌組織和多種肝癌細胞系中表達異常增高，其激活了ERK1/2和Akt信號通路，上調MMP-3的表達，有利于腫瘤新生血管形成，促進腫瘤侵襲轉移，并與腫瘤分期密切相關。當用小干擾RNA（siRNA）沉默ETAR或用拮抗劑BQ-123阻斷ETAR時，會減弱由ET-1調節的細胞侵襲和轉移能力。

2.5 腎上腺素能受體（adrenergic receptor，AR）

AR是能選擇性地與去甲腎上腺素或腎上腺素結合的受體，分布于大部分交感神經節后纖維支配的效應器細胞膜上。依據受體對激動劑的敏感性不同，分為α-和β-AR。α-AR分α1-和α2-AR，其中α1-AR亞型包括α1A，α1B和α1D，α2-AR亞型包括α2A，α2B和α2C，β-AR分β1-，β2-和β3-AR。在人的肝中主要存在β2-，α1-和α2-AR。每種亞型結合不同的信號轉導系統，β2-AR和Gs偶聯，激活AC產生cAMP。α1-AR與Gq/11偶聯，激活磷脂酶C，調節磷脂酰肌醇和Ca2+。α2-AR和Gi偶聯，抑制細胞內cAMP所調節的信號通路［37］。

HCC患者肝癌組織標本中α1-AR蛋白表達與癌旁組織及正常肝組織相比明顯下降，腫瘤誘導的應激反應通過慢性刺激交感神經，抑制α1-AR/Gq/11/ PLC通路［38］。然而，HCC患者的癌組織中β2-AR表達明顯高于癌旁組織，這種高表達與癌組織中甲胎蛋白水平增高、腫瘤體積增大、腫瘤血管侵襲、微小衛星灶形成、分化不良、低存活率和高復發率密切相關［39］。這可能與β2-AR激活下游ERK1/2信號通路，促進腫瘤細胞增殖有關［40］。人肝癌細胞系SMMC-7721建立的裸鼠移植瘤模型和二乙基亞硝胺誘導的HCC模型中，預先注射β2-AR抑制劑ICI 118，551，能抵消腎上腺素異常升高引起的作用，減輕HCC性狀，如腫瘤體積、數量和肝指數等［41］。選擇性β2-AR激動劑福莫特羅（formoterol）通過Akt依賴途徑擾亂Beclin1/VPS34/Atg14復合物形成，負性調節細胞自噬，抑制HIF-1α降解，使其處于穩定狀態，改變肝癌細胞的糖代謝。另有研究發現，當交感神經過度興奮時，肝內聚集大量去甲腎上腺素和腎上腺素，與α1-AR和β2-AR結合，反式激活EGFR，激活下游ERK1/2/MAPK通路，促進肝癌細胞SMMC-7721增殖，抑制其凋亡［42］。

2.6血管緊張素受體（angiotensin receptor，ATR）

ATR是以血管緊張素Ⅱ為配體的GPCR，是腎素-血管緊張素系統的重要組成部分，主要包括1型受體（AT1R）和2型受體（AT2R），此外還有3型和4型受體，但是對其了解十分匱乏。雖AT1R和AT2R僅有約30%的序列相同，但是血管緊張素Ⅱ卻是二者的主要配體，與之有相近的親和力。

在具有高轉移潛能的肝癌細胞系MHCC97H中，血管緊張素Ⅱ誘導AT1R在癌細胞中高表達，通過激活酪氨酸激酶/信號轉導及轉錄激活因子，引起細胞因子信號抑制分子3（suppressors of cyto?kine signaling 3）異常高表達，最終上調血管生成因子，如VEGF和血管生成素2等，促進腫瘤新生血管形成［43］。此外，AT1R在癌旁組織的腫瘤相關巨噬細胞中高表達，這提示AT1R可能在炎癥相關腫瘤新生血管形成中發揮重要作用，作用于腫瘤微環境，促進腫瘤的生長、侵襲和轉移［44］。

對人肝癌細胞系SMMC7721進行慢病毒轉染，使細胞AT2R過表達，發現能降低周期蛋白細胞依賴性激酶4和細胞周期蛋白D1水平，使停留在S期的細胞明顯減少，而處于G1期的細胞明顯增多，最終促進肝癌細胞凋亡，抑制細胞生長。AT2R通過激活P38MAPK、胱天蛋白酶3和胱天蛋白酶8，降低ERK1/2表達，從而啟動細胞死亡信號通路［45］。

2.7 孤兒受體

序列已知而配基未明的GPCR一般稱為孤兒GPCR。近年研究發現，多種孤兒GPCR參與了HCC的形成與發展。

GPR49屬于糖蛋白受體家族，是Wnt信號通路的目標基因。通過對HCC患者的癌組織及癌旁組織進行分析，發現與癌旁組織相比，GPR49在肝癌組織中異常高表達，并伴隨著β連環蛋白（βcatenin）的外顯子3發生突變［46］。GPR49+肝癌細胞的行為類似于腫瘤起始細胞，有較高的致瘤性及藥物耐受性，并促進賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶1高表達，通過降低Prickle1和APC基因啟動子周圍H3K4mel/2水平，抑制Prickle1和APC的蛋白表達，激活WNT/β-連環蛋白信號通路，促進腫瘤細胞的生長［47］。

2.8 蛋白酶激活受體（protease-activated recep?tors，PAR）

PAR分4個亞型，即PAR1，PAR2，PAR3和PAR4。PAR3和PAR4主要表達于血小板，介導凝血酶反應，引起血小板活化、血液凝固等。PAR1和PAR2則表達于多種組織，包括腫瘤組織及細胞，參與人體多種腫瘤的發生、發展以及轉移［48］。

在人肝癌細胞系Hep3B中，PAR1和PAR4可通過促進活性氧生成，使蛋白質酪氨酸磷酸酶1B失活，激活受體酪氨酸蛋白激酶Met和血小板衍生生長因子受體，最終促腫瘤生長和遷移［49］。同樣，在Hep3B中，PAR2激活Ca2+/ERK1/2信號通路，促進腫瘤細胞的生長和轉移［50］。

3 靶向GPCR的治療前景

研究表明，HCC的發病機制與多種基因突變和細胞信號轉導通路密切相關，包括異常的生長因子激活、細胞分裂信號途徑持續活化、抗細胞凋亡信號失調和新生血管異常增生［51］。提示在腫瘤細胞增殖、侵襲和轉移過程中可能存在多個潛在的治療靶點，可通過阻斷腫瘤細胞或激活相關細胞的信號轉導，來控制細胞基因表達的改變，產生抑制或殺死腫瘤細胞的效應，而不損傷人體正常細胞［52］。

靶向藥物治療HCC已逐漸引起重視，成為新的研究熱點。一些以GPCR為治療靶點的藥物存在潛在治療效果，有待進一步挖掘發現。普樂沙福（plerixafor，AMD3100）用于非霍奇金淋巴瘤和多發性骨髓瘤的治療。目前，它被廣泛地應用于HCC的研究中［53］。馬拉維羅（maraviroc）是一種CCR5拮抗劑，可抑制MAPK通路的激活，進而抑制乙硫氨酸（ethionine）誘導的小鼠肝癌細胞增殖，也使肝癌細胞的凋亡數量明顯增多，緩解HCC癥狀［13］。若使用β2-AR阻斷劑普萘洛爾（propranolol）與索拉非尼（sorafenib）協同用藥，阻斷β2-AR信號，促進HIF-1α的自噬降解，可增強索拉非尼的抗腫瘤效果［54］。實驗表明，AT1R拮抗劑坎地沙坦（candesar?tan）不僅能抑制小鼠HCC移植瘤的生長，且顯著降低組織中VEGF表達和微血管密度［55］，提示坎地沙坦可通過抑制新生血管生成而抑制HCC生長。

4 結語

GPCR作為一種極廣泛的跨膜受體蛋白，參與感知、生殖和發育等多種生命活動以及內分泌和代謝等多種生理過程，同時與代謝、腫瘤、免疫和感染等重要疾病的發生發展密切相關。近年研究發現，在HCC中多種GPCR存在異常表達，如趨化因子受體、EP受體、LPAR和AR等，參與調控肝癌細胞的增殖、凋亡、侵襲、轉移及新生血管生成，影響HCC的發展和進程。提示GPCR及其下游激活效應器是HCC預防和治療中重要的潛在藥物靶點，為HCC的防治提供了新的思路與方向。然而，GPCR參與調控的生物通路和網絡十分廣泛而復雜，現有研究尚缺乏與臨床研究、新藥研發的結合。因此，在未來研究領域里，要加強對GPCR介導的信號通路與其他信號通路之間網絡圖的探究，全面認識GPCR的作用機制，早日研發出應用于臨床的靶向GPCR的HCC治療藥物。

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Research progress in regulation roles of G protein-coupled receptors in hepatocellular carcinoma

PENG Wen-ting,SUN Wu-yi,LIXin-ran,SUN Jia-chang,WEIWei
(Institute of ClinicalPharmacology,AnhuiMedicalUniversity,Key Laboratory of Antiinflammatory and Immune Medicine,Ministry of Education,Collaborative Innovation Center of Anti-inflammatory and Immune Medicines,Hefei 230032,China)

G protein-coupled receptors(GPCRs),also known as seven-transmembrane domain receptors,constitute the largest superfamily of cellsurface receptors.By coupling to heterotrimeric G proteins,arrestins and other signaling molecules,GPCRs modulate diverse signal transduction pathways under physiologicaland pathologicalconditions.Recentstudies have revealed crucialroles of GPCRsin tumorigenesis and development of cancer metastasis.This review summarizes roles of GPCRs, particularly the roles ofthose coupled to chemokines,prostaglandin,lysophosphatidic acid,endothelin, catecholamine and angiotensin in proliferation,invasion,metastasis and angiogenesis of hepatoma cells and development of hepatocellular carcinoma.The potential of GPCRs-based therapeutics being used for hepatocellular carcinoma is also highlighted.

G protein coupled receptor;hepatocellular carcinoma;chemokines;lysophosphatidic acid;adrenergic receptor;signaltransduction

SUN Wu-yi,E-mail:sunwuyi51@aliyun.com,Tel:(0551)65161206;WEIWei,E-mail:wwei@ahmu. edu.cn,Tel:(0551)65161209

R730.23

：A

：1000-3002-（2016）11-0358-09

10.3867/j.issn.1000-3002.2017.04.010

Foundation item:The project supported by National Natural Science Foundation of China(81300332);National Natural Science Foundation of China(81330081);National Natural Science Foundation of China(81673444);and Natural Science Foundation ofthe Higher Education Institutions of AnhuiProvince(KJ2012A153)

2016-12-06接受日期：2017-04-12）

（本文編輯：齊春會）

國家自然科學基金（81300332）；國家自然科學基金（813300810）；國家自然科學基金（81673444）；安徽省高等學校省級自然科學研究項目（KJ2012A153）

彭文婷，女，碩士研究生，主要從事肝臟藥理學研究。

孫嫵弋，E-mail：sunwuyi51@aliyun.com，Tel：（0551）65161206；魏偉，E-mail：wwei@ahmu.edu.cn，Tel：（0551）65161209