易釗泉，范 春

湘潭市第一人民醫院 1.重癥醫學科； 2.老年醫學科，湖南 湘潭 411101

膿毒癥肝損傷的臨床研究

易釗泉1，范 春2

湘潭市第一人民醫院 1.重癥醫學科； 2.老年醫學科，湖南 湘潭 411101

目的分析膿毒癥肝損傷的臨床特征、分類及預后，為其臨床早期診斷及治療提供依據。方法選取湘潭市第一人民醫院2013 年1 月-2015年12 月收治的膿毒癥住院患者320例，分為肝功能正常組、肝損傷組(膽汁淤積型組、肝細胞型組、缺血缺氧型組)，肝損傷組還分為有黃疸癥狀組和無黃疸癥狀組，結合患者預后進行統計分析。結果111例膿毒癥肝損傷患者中，老年患者發生率明顯高于其他組，男性發病率高于女性。病理分型以膽汁淤積型最常見。預后不良率影響因素：年齡≥40歲、男性、病理分型為缺血缺氧型、伴有黃疸癥狀。結論中老年、男性、缺血缺氧病理特征、黃疸癥狀，提示膿毒癥肝損傷患者預后不佳。

膿毒癥肝損傷；膽汁淤積型；肝細胞型；缺血缺氧型；黃疸；預測

膿毒癥是指由感染引起的全身炎癥反應綜合征，病情進展通常可導致患者多器官功能衰竭而死亡[1]。從1837年人們已經開始認識到膿毒癥可導致肝功能損傷及黃疸等并發癥[2]。但目前國際上對膿毒癥肝損傷的發病機制尚不明確，臨床無明確的診斷標準。感染相關的患者出現黃疸，往往容易被忽略而誤診、漏診[3]。因此本研究回顧性分析2013年1月-2015年12月湘潭市第一人民醫院重癥醫學科收治的膿毒癥肝損傷患者111例，研究其發病因素、臨床表現和患者預后的影響因素分析，并深入闡明膿毒癥肝損傷的病理生理改變。

1 資料與方法

1.1 一般資料采用回顧性研究方法，對湘潭市第一人民醫院2013 年1 月-2015年12 月收治的膿毒癥患者的臨床資料進行研究，入選患者均符合2001 年國際膿毒癥會議關于膿毒癥的診斷標準，均符合以下兩個方面：(1)感染臨床表現和病理過程通過C反應蛋白和降鈣素原的升高或血培養陽性檢測而證實。(2)具有下列臨床表現中兩項以上者：① 體溫>38°C或<36 °C；② 心率>90次/min；③ 呼吸頻率>20次/min或過度通氣，PaCO2<32 mmHg；④ WBC>12×109個/L或<4×109個/L或幼粒細胞>10%。肝損傷診斷標準需至少符合以下一個方面：① 總膽紅素(TBIL)﹥34 μmol/L;② 谷草轉氨酶(AST)≥41 IU/L;③ 丙氨酸氨基轉移酶(ALT)≥41 IU/L;④ γ-谷氨酰轉移酶(GGT)≥51 IU/L[4]。排除標準：既往有慢性病毒性肝病、梗阻性黃疸、酒精性肝病、藥物性肝損傷、肝膿腫、肝腫瘤、自身免疫性肝病、代謝性肝病及本次住院因病毒性肝炎或慢加急性肝損傷患者；住院病歷資料不全而影響統計分析者。

膿毒癥患者所致肝損傷以病因分類：(1)休克肝(缺血缺氧型)：低血壓或休克而出現肝臟急性炎癥病變的綜合征。肝功能檢測：AST>200 IU/L，ALT>200 IU/L，GGT<100 IU/L，肝酶學可迅速下降[5]。(2)肝細胞性黃疸：伴有輕重不等的肝細胞衰竭的癥狀與體征，TBIL<200 mmol/L。(3)膽汁淤積性黃疸：TBIL濃度升高，少數可達510 mmol/L以上，其中以結合膽紅素升高為主，占血清TBIL>60%[6]。

1.2 研究方法根據出院病情轉歸情況，將患者預后分為：預后良好(治愈，好轉)、預后不良(惡化，死亡)。統一設計表格，從患者住院病歷中記錄納入的相關臨床資料。

1.3 統計學分析采用SPSS 17.0 軟件進行統計分析。兩組間比較采用t檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗，多樣本均數間兩兩比較采用q檢驗。Logistic回歸分析，篩選預后獨立影響因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般特征共收集膿毒癥患者320例，男173例，女147例，年齡3～89 歲，中位年齡62歲，肝功能檢測中位數：TBIL=0.8 mg/dl (0.1～44.9 mg/dl)，AST=37 IU/L (1～1 027 IU/L)， ALT=24.5 IU/L(1～1 208 IU/L)，GGT=30 IU/L (1～1 471 IU/L)。主要病因為：肺部感染(28.1%)、尿路感染(主要在急性腎盂腎炎)(13.1%)、急性上呼吸氣道感染主要表現在嬰兒(咽炎、扁桃體炎、喉炎、鼻竇炎)(5.0%)、細菌性腸炎(8.4%)、細菌性皮膚感染如蜂窩組織炎和褥瘡在長期臥床的患者(7.8%)和急性梗阻性化膿性膽管炎(6.9%)。合并基礎疾病主要包括惡性腫瘤(12.8%)、糖尿病(10.0%)、腦血管疾病(7.8%)、慢性心功能不全(7.8%)、慢性腎衰竭(6.3%)、慢性阻塞性肺部疾病(3.8%)(見表1)。

2.2 膿毒癥肝損傷患者分類及影響因素320例膿毒癥患者中，209例為正常肝功能組，男100例，女109例；111例為膿毒癥肝損傷患者，男73例，女38例。膿毒癥肝損傷患者，根據病因分類：膽汁淤積型53例(47.7%)、肝細胞型24 例(21.6%)、缺血缺氧型34例(30.6%)。年齡<40歲者13例，其中膽汁淤積型3例(23.1%)，肝細胞型9例(69.2%)，缺血缺氧型1例(7.7%)；年齡≥40歲者98例，其中膽汁淤積型為50例(51.0%)，肝細胞型15例 (15.3%)，缺血缺氧型33例(33.7%)。

入院時出現感染相關肝損傷患者64例(57.7%)，入院后1～6 d出現肝損傷患者28例(25.2%)，入院后7～19 d出現肝損傷患者15例(13.5%)，入院1個月后出現肝損傷患者4例(3.6%)(見圖1)。

表1 膿毒癥患者一般資料

Tab 1 General information of patients with sepsis

例數構成比(%)性別(男)17354.1主要原發疾病 肺部感染9028.1 尿路感染4213.1 小兒急性上呼吸氣道感染165.0 細菌性腸炎278.4 細菌性皮膚感染257.8 急性梗阻性化膿性膽管炎226.9主要基礎疾病 惡性腫瘤4112.8 糖尿病3210.0 腦血管疾病257.8 慢性心功能不全257.8 慢性腎衰竭206.3 慢性阻塞性肺部疾病123.8

圖1 膿毒癥肝損傷在不同時間段發病率比較

Fig 1 Distribution of incidence rates with sepsis-associated liver injury

膿毒癥肝損傷年齡段發病率為：3～15歲10例(9.0%)、16～60歲14例(12.6%)、61～75歲44例(39.6%)、>76歲43例(38.7%)，在老年患者中發生率明顯高于其他組(P<0.05)。男女發病率比較中，男性(73例，65.8%)高于女性(38例，34.2%),差異有統計學意義(P<0.05)。男性占膽汁淤積型組(71.7%)、肝細胞型組(62.5%)、缺血缺氧型組(58.8%)比例，與正常肝功能組(47.8%)比較，差異有統計學意義(P<0.05)。其中，<40歲的患者中，男性：膽汁淤積型組73%、肝細胞型組72%、缺血缺氧型組100%，≥40歲的患者中，男性：膽汁淤積型組70%、肝細胞型組56%、缺血缺氧型組58%。膿毒癥肝損傷患者(TBIL>3.0 mg/dl)中，伴有黃疸癥狀者為22.5%，其中膽汁淤積型患者中18例(34%)伴有黃疸，肝細胞型患者中4例(16.7%)伴有黃疸，34例休缺血缺氧型患者中3例(8.8%)伴有黃疸。組間比較,差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

表2 膿毒癥肝損傷組在相關影響因素下的比較

Tab 2 Comparison of different groups with sepsis-associated liver injury

分組例數<40/≥40(歲)男/女中位年齡(歲)TBIL>3.0mg/dl正常肝功能組209154/55100/10922-膽汁淤積型組533/5038/156618肝細胞型組249/1515/9534缺血缺氧型組341/3320/14693P值0.0070.0010.060.001

2.3 膿毒癥肝損傷患者影響預后的危險因素膿毒癥肝損傷患者預后較差，其預后不良率為27.6%。在1～15歲、16～60歲、61～75 歲、>76 歲，各自的預后不良率分別為2.2%、25.1%、45.8%和50.0%,差異有統計學意義(P=0.003)。男性與女性患者間預后不良率分別為39.5%、20.0%，差異有統計學意義(P=0.002)。正常肝功能組、膽汁淤積型組、肝細胞型組、缺血缺氧型組間預后不良率分別為49.0%、33.2%、64.5%、18.1%，組間比較,差異有統計學意義(P=0.0001)。

年齡<40歲膿毒癥肝損傷患者預后不良率為：膽汁淤積型組0(0/3)、肝細胞型組0(0/9)、缺血缺氧型組100%(1/1)，而年齡≥40歲膿毒癥肝損傷患者預后不良率為：膽汁淤積型組50.0%(25/50)、肝細胞型組60.0%(9/15)、缺血缺氧型組63.6%(21/33)。

膿毒癥肝損傷伴有黃疸癥狀患者惡化率為68.3%，未伴有黃疸癥狀患者惡化率為45.1%，兩組比較,差異有統計學意義(P<0.05)。將以上因素全部納入Logistic回歸分析(后退逐步法)，發現膿毒癥肝損傷患者預后獨立影響因素有：年齡≥40歲、男性、病理分類為缺血缺氧型、黃疸癥狀(見表3)。

表3 多因素分析預測指標的回歸系數估計及檢驗

Tab 3 Multivariate Logistic regression analysis of independent risk factors for patients with sepsis-associated liver injury

危險因素B值標準誤Waldχ2值P值OR值95%CI年齡(≥40歲)1.3151.0364.4310.0191.0891.528～2.721男性0.6390.1725.8160.0171.8231.749～2.881缺血缺氧型0.1460.5477.1740.0042.6101.275～3.497黃疸1.4870.3706.0400.0005.8795.396～8.580

3 討論

膿毒癥肝損傷是膿毒癥患者常見并發癥,可發生在膿毒癥進程的各個階段,其診斷標準尚未完全確定[7]。目前，臨床上該類患者病死率仍然較高。因此，如能更好地了解膿毒癥肝損傷流行病學特征和病理類型，早期識別出高危因素進而采取積極措施提前預防，可顯著降低疾病病死率。

膿毒癥肝損傷發病機制不同而分為原發性和繼發性兩類，原發性肝損傷主要是由于缺血及再灌注損傷致肝細胞缺血缺氧性損傷為主，繼發性肝損傷主要由于炎性因子及感染內毒素導致的炎性損傷為主[8]。膿毒癥肝損傷的高膽紅素血癥通常與膽汁酸轉運障礙有關，與感染炎癥反應導致的膽汁、膽紅素代謝機制密切相關[9]。目前對這一疾病的病理生理機制仍處于研究探索中。膿毒癥肝損傷的發病時間也是研究熱點之一，臨床上感染相關肝損傷在膿毒癥早期就可以發生，我們的研究表明，在入院時出現肝功能異常占57.6%，入院后6 d內出現肝損傷占25.3%。我們認為，膿毒癥肝損傷是膿毒癥疾病早期的臨床表現之一。

診斷膿毒癥肝損傷目前缺乏特異性的標記物，臨床上容易誤診為藥物相關性肝損傷[10]。往往需要排除其他原因導致的肝損傷后才能診斷膿毒癥肝損傷，特別是年齡>60歲的老年肝損傷患者中，感染因素密切相關，這與患者的免疫效力高低有關。其次，伴有惡性腫瘤、糖尿病和腦血管疾病等基礎疾病的中老年患者也是膿毒癥肝損傷的高危因素。性別因素中，男性比女性發病率高，差異有統計學意義。

本研究將膿毒癥肝損傷患者分為以下三類：膽汁淤積型、肝細胞型、缺血缺氧型。前兩種分型的病生基礎與藥物性肝損傷基本相似[11]。在膽汁淤積型黃疸患者中，本課題選取GGT作為膽汁淤積的標志物，發現膽酶分離現象增多，且患者預后較差，這與其他研究結論一致[12]。研究[13]證實，膽汁淤積型患者黃疸癥狀可以在感染早期發生，建議作為膿毒癥早期的臨床診斷依據。研究[14]發現，在重癥監護病房的患者中40%有黃疸表現，其中34%的患者為膿毒癥患者。另有研究[15]發現，由細菌感染導致的黃疸發生占20%，但這些研究的病例數均較少(<100例)。我們認為膿毒癥可能通過使肝細胞線粒體膜脂質過氧化、抑制膜表面ATP酶活性、改變膜的通透性,致使線粒體腫脹、變性、功能喪失直至最終凋亡,由此而導致肝細胞功能障礙。在休克期患者，由于缺血缺氧致AST和ALP均明顯升高，而GGT緩慢升高。治療上如果缺血缺氧時間較短，積極預防再灌注損傷，在病情緩解后肝酶學均明顯下降能預防肝衰竭的發生。

有研究[16]認為膽紅素與肝酶學在膿毒癥肝損傷生存者與死亡者間比較差異無顯著性。我們研究表明膿毒癥肝損傷伴有黃疸癥狀患者與無黃疸癥狀患者比較，前者預后較差。其次，在預測膿毒癥肝損傷患者預后的病因學分類中，我們認為缺血缺氧型肝損傷預后不良率明顯高于膽汁淤積型組和肝細胞型組。這些都由疾病的發病機制所決定。而老年患者(≥40歲)機體免疫力下降預后較差，但性別因素(男性)導致的預后差異的原因尚不明確，有待下一步研究。

總之，老年男性膿毒癥肝損傷患者，尤其伴有黃疸癥狀發生，是在臨床上診斷和預測膿毒癥預后的重要因素。在膿毒癥疾病早期應該及早糾正患者缺血缺氧病理生理表現，能有效改善患者預后。

[1]Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012 [J]. Crit Care Med, 2013, 41(2): 580-637.

[2]Brun-Buisson C, Meshake P, Pinton P, et al. EPISEPSIS: a reappraisal of the epidemiology and outcome of severe sepsis in French intensive care units [J]. Intensive Care Med, 2004, 30(4): 580-588.

[3]Kobashi H, Toshimori J, Yamamoto K. Sepsis-associated liver injury: incidence, classification and the clinical significance [J]. Hepatol Res, 2013, 43(3): 255-266.

[4]Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al. 2001 SCCM/ESICM/ ACCP/ATS/SIS international sepsis definitions conference [J]. Crit Care Med, 2003, 29(4): 1250-1256.

[5]汪國良, 黃家麟. 休克肝綜合癥[J]. 安徽醫科大學學報, 1975, (3): 39-44. Wang GL, Huang JL. Shock liver syndrome [J]. Acta Universitatis Medicinalis Anhui, 1975, (3): 39-44.

[6]陸倫根. 膽汁淤積性肝病[M]. 北京：人民衛生出版社, 2007. Lu LG. Cholestatic liver disease [J]. Beijing: People’s Medical Publishing House, 2007.

[7]馬曉春. 應提高對膿毒癥肝損傷的認識[J]. 中華危重病急救醫學, 2013, 25(4): 198-200. Ma XC. The clinical implication of sepsis-associated liver injury should be further recognized [J]. Chin Crit Care Med, 2013, 25(4): 198-200.

[8]Fuchs M, Sanyal AJ. Sepsis and cholestasis [J]. Clin Liver Dis, 2008, 12(1): 151-172.

[9]Quinton LJ, Jones MR, Robson BE, et al. Mechanisms of the hepatic acute-phase response during bacterial pneumonia [J]. Infect Immun, 2009, 77(6): 2417-2426.

[10]Takikawa H, Onji M. A proposal of the diagnostic scale of drug-induced liver injury [J]. Hepatol Res, 2005, 32(4) : 250-251.

[11]Fontana RJ, Seeff LB, Andrade RJ, et al. Standardization of nomenclature and causality assessment in drug-induced liver injury: summary of a clinical research workshop [J]. Hepatology, 2010, 52(2): 730-742.

[12]Chand N, Sanyal AJ. Sepsis-induced cholestasis [J]. Hepatology, 2007, 45(1): 230-241.

[13]Moseley RH. Sepsis and cholestasis [J]. Clin Liver Dis, 2004, 8(1): 83-94.

[14]Bansal V, Schuchert VD. Jaundice in the intensive care unit [J]. Surg Clin North Am, 2006, 86(6): 1495-1502.

[15]Whitehead MW, Hainsworth I, Kingham JG. The causes of obvious jaundice in South West Wales: perceptions versus reality [J]. Gut, 2001, 48(3): 409-413.

[16]Maynaud ND, Bihari DJ, Neil Dalton R, et al. Liver function and splanchnic ischemia in critically ill patients [J]. Chest, 1997, 111(1): 180-187.

(責任編輯：王全楚)

勘誤：本刊2017年第1期46頁第一作者關月《十二指腸球部胃黏膜異位63例內鏡表現與臨床分析》圖1C(左圖)替換為右圖。

Clinical research on sepsis-associated liver injury

YI Zhaoquan1, FAN Chun2

1.Department of Intensive Care Unit; 2.Department of Geriatrics, the First People’s Hospital of Xiangtan City, Xiangtan 411101, China

Objective To investigate the clinical features, disease type classification and prognosis of sepsis-associated liver injury, and provide the basis for early diagnosis and treatment.Methods There hundred and twenty patients with sepsis treated in the First People’s Hospital of Xiangtan City from Jan. 2013 to Dec. 2015. They were classified into normal liver function group, and sepsis-associated liver injury group (cholestatic group, hepatocellular group and ischemia hypoxia group). Sepsis-associated liver injury patients were further classified into jaundice group and without jaundice group.Results Among the 111 patients with sepsis-associated liver injury, the incidence of elderly patients was significantly higher than other groups (P<0.05). The incidence of male was significantly higher than female (P<0.05). Cholestatic was most common. The poor prognosis factors included age≥40 years old, males, ischemia hypoxia and jaundice.Conclusion The males, elderly, ischemia hypoxia and jaundice are significant predictive signs of poor prognosis in patients with sepsis-associated liver injury.

Sepsis-associated liver injury; Cholestasis; Hepatocellular; Jaundice; Prognosis

湖南省衛生計生委2016年度科研計劃課題(B2016177)

易釗泉，碩士，副主任醫師，研究方向：膿毒癥與肝臟疾病。E-mail: bingbing20110127@aliyun.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.02.023

R631

A 文章編號：1006-5709(2017)02-0199-04

2016-06-14