魏湘華，譚曉紅，王志儀，李文瑤

四川省腫瘤醫院，四川 成都 610041

患者術后疼痛及炎癥反應是影響患者快速康復的重要因素[1-2]。但傳統阿片類藥物由于抑制患者腸蠕動，不推薦在快速康復外科中使用，因此在快速康復外科中選擇一種合適的鎮痛方式極為重要。氟比洛芬酯注射液是一種非甾體類靶向鎮痛藥，通過在脊髓和外周抑制環氧化酶（COX）減少前列腺素的合成，降低手術創傷引起的痛覺過敏狀態，減輕機體炎癥反應[3-4]。而烏司他丁能抑制多種蛋白、糖和脂類水解酶的活性，減少炎性介質的過度釋放，改善微循環和組織灌注[5-6]。已有研究發現烏司他丁可通過抗炎作用增強鎮痛效果[6]，但與氟比洛芬酯聯用于術后鎮痛，是否可增強氟比洛芬酯的鎮痛效果，同時加快患者術后康復，目前尚無報道。由于兩種藥物都無腸道抑制作用，故都適合用于快速康復外科中。本研究即在于探索在腹腔鏡下結腸癌根治術手術中使用烏司他丁聯合氟比洛芬酯能否減輕患者炎癥反應，減輕患者術后疼痛，加快患者快速康復。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年4月～2017年4月在四川省腫瘤醫院進行腹腔鏡結腸癌根治術患者80例，男性40例，女性40例；年齡45～65歲，ASAI～Ⅱ級；剔除標準：體質量超過或低于正常范圍的30%，晚期腫瘤患者，胃腸道有梗阻患者，有嚴重系統性疾病患者術前已有疼痛反應患者。采用電腦分組，將患者按性別分類隨機分為4組，分別為烏司他丁組（W組）、氟比洛芬酯組（F組）、烏司他丁+氟比洛芬酯組（WF組）、對照組（C組），每組20人，男女各10人。

本實驗通過四川省腫瘤醫院倫理委員會認證，已與患者及其家屬簽署知情同意書，實驗過程采用雙盲，實驗醫務人員及患者都不知所用藥物。

1.2 方法

患者術前禁食6 h，禁飲4 h，術前2 h口服10%葡萄糖200 mL。患者入室后常規監測心電圖、血壓、心率、體溫、血氧飽和度、使用保溫毯防止患者術中低體溫，使用麻醉深度監護儀監測麻醉深度。誘導使用丙泊酚2 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg、順勢阿曲庫銨0.6 mg/kg。術中使用丙泊酚、瑞芬太尼、順勢阿曲庫銨及七氟醚維持麻醉，調節濃度維持麻醉深度指數為D1（56～47）。術中進行液體限制，一般不超過3 mL/（kg·h），手術結束在切口處使用0.75%羅哌卡因局部浸潤麻醉，術后不使用阿片類鎮痛藥。W組在術前、手術結束時給予烏司他丁5000 U/kg；F組在術前、術后24、48、72 h給予氟比洛芬酯50 mg；WF組于術前、手術結束時給予烏司他丁5000 U/kg，于術前、術后24、48、72 h給予氟比洛芬酯50 mg；C組在WF組給藥同樣時間給予同等體積生理鹽水。W組、F組在WF組用藥而本組不用藥時也給予同等體積生理鹽水。術后有不耐受疼痛患者給予嗎啡后從實驗中退出。術后鼓勵患者早下床活動。

1.3 觀察指標

于麻醉前、術后6、24、72 h對患者進行VAS疼痛評分，取靜脈血漿檢測患者炎癥因子TNF-α、IL-1β含量。記錄患者手術時間、手術出血量、首次肛門排氣時間、首次下床活動時間、術后住院時間。

1.4 統計學分析

采用SPSS16.0進行統計分析，數據采用均數±標準差表示，計量資料組間比較均采用獨立樣本t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組患者血漿炎癥因子含量

麻醉前，4組血漿炎癥因子TNF-α與IL-1β含量差異無統計學意義（P＞0.05）;與C組比較，W組、F組、WF組在術后6、24 、72 h時間點血漿TNF-α與IL-1β含量較低（P＜0.05）；與WF組比較，W組、F組術后6、24 、72 h時間點血漿TNF-α與IL-1β含量較高（P＜0.05，表1～2）。

表1 各組患者血漿TNF-α含量（ng/mL，Mean±SD）

表2 各組血漿IL-1β含量（ng/mL，Mean±SD）

2.2 各組VAS疼痛評分

麻醉前，4組VAS疼痛評分差異無統計學意義（P＞0.05）；與C組比較，W組、F組、WF組術后6、24 、72 h時間點VAS疼痛評分較低（P＜0.05）；與WF組比較，W組、F組術后6、24 、72 h時間點VAS疼痛評分較高（P＜0.05，表3）。

表3 各組VAS疼痛評分（分，Mean±SD）

2.3 各組術后肛門排氣時間、首次下床活動時間、住院時間

與C組比較，W組、F組、WF組術后肛門首次排氣時間、首次下床活動時間較早（P＜0.05）。與WF組比較，W組、F組術后肛門首次排氣時間、首次下床活動時間較晚（P＜0.05）。各組術后住院時間差異無統計學意義（P＞0.05，表4）。

表4 各組術后肛門排氣時間、首次下床活動時間、住院時間（h）

3 討論

快速康復外科也稱“促進術后恢復綜合方案”（ERAS），可促進患者術后快速康復，減輕患者痛苦，縮短患者住院時間。腹腔鏡下結腸癌手術較開腹手術對患者損傷較小，近幾年腹腔鏡結腸癌手術在我國廣泛開展。已有大量隨機對照試驗證實，在結直腸手術中應用ERAS管理可減輕手術應激，維持圍手術期患者正常的生理功能，加快術后活動，進而實現減少病死率、加快恢復、縮短住院時間的目的[7-9]。我國在2015年提出了結直腸手術應用快速康復外科康復外科中國專家共識[10]，共識指出：ERAS包括術前、術中和術后3個環節，快速康復策略主要包括術前患者教育、術中和術后的疼痛治療，術后早期下床活動、進食或腸內營養為主的營養支持等[11]。它對術中麻醉管理的要求是：以目標導向為基礎的限制性容量治療策略，避免術中低體溫，術中盡量使用短效麻醉藥。由于長效阿片類鎮痛藥抑制腸道運動，影響腸功能恢復而不推薦在結腸癌手術后使用，術中也不推薦使用長效阿片類鎮痛藥。但鎮痛不足又不利于患者恢復，增加患者痛苦，故目前尋找更好的方法減輕患者術后疼痛同時加快患者術后恢復一直是ERAS中麻醉工作重點。目前在ERAS中術后鎮痛的方法主要有傷口局部浸潤麻醉，使用非甾體抗炎藥以及使用硬膜外術后鎮痛[12-14]。本研究選擇腹腔鏡手術患者，所有患者都使用了傷口局部浸潤麻醉，患者未出現疼痛評分大于3分不可耐受現象，但單純使用局部浸潤患者術后疼痛評分依然較高，不足以滿足患者無痛需求。硬膜外鎮痛鎮痛效果較好，但有研究發現使用硬膜外鎮痛并不能使患者收益更多，如減少并發癥或縮短住院時間，反而可能存在降低患者血壓等風險[15]。而單純使用非甾體抗炎藥鎮痛效果，鎮痛效果不足以滿足術后鎮痛需求[16-17]。本研究在局部浸潤麻醉基礎上加入復合使用氟比洛芬酯（和）或烏司他丁，結果發現聯合使用局部浸潤，氟比洛芬酯，烏司他丁可使鎮痛效果達到最佳，且不影響患者術后腸蠕動，是加快患者康復最佳組合。

快速康復外科中，住院時間、早期下床活動以及胃腸道功能恢復時間等是判斷快速康復的重要指標。本實驗發現使用氟比洛芬酯、烏司他丁或兩者聯用都可提早患者下床活動時間及肛門排氣時間，加快了患者術后恢復，推測與減輕了患者炎癥反應及術后疼痛相關。炎癥反應是術后疼痛的重要因素之一，炎癥反應不僅加重患者術后疼痛更減慢了患者術后恢復[1-2]。TNF-α、IL-1是重要的促炎癥細胞因子，結腸癌手術后，由于術中缺血再灌注損傷等因素，造成腸道損傷，釋放TNF-α，IL-1等炎癥因子入血[18-19]，造成機體多器官損傷，同時也再次損傷腸道，形成惡性循環[20]，抗炎癥反應對減輕患者術后疼痛，加快患者快速康復起著十分關鍵的作用。以往研究中對患者術后使用非甾體類抗炎藥，可降低患者術后炎癥反應，減輕患者疼痛[21]。本實驗發現在使用氟比洛芬酯基礎上，加入烏司他丁，可更好減輕患者術后炎癥反應，加快患者恢復。

氟比洛芬酯注射液是一種非甾體類靶向鎮痛藥，通過在脊髓和外周抑制環氧化酶減少前列腺素的合成，降低手術創傷引起的痛覺過敏狀態。脂微球制劑藥效更強，起效更迅速，持續時間更長，且不易引起胃黏膜損傷等不良反應[3-4]。烏司他丁是從人體尿液中提取的尿胰蛋白酶抑制劑，能抑制多種蛋白、糖和脂類水解酶的活性，減少炎性介質的過度釋放，改善微循環和組織灌注。研究發現，烏司他丁可在手術中起到很好的抗炎，保護機體器官的作用[5-6]。本研究發現單獨使用烏司他丁或氟比洛芬酯都可減輕患者術后炎癥反應，加快患者術后恢復，而兩者聯用，效果更好，這與兩者不同機制相互彌補可能相關。

綜上，在腹腔鏡結腸癌根治術術中使用烏司他丁聯合氟比洛芬酯有助于減輕患者炎癥反應，減輕患者術后疼痛，加快患者快速康復。

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