徐 萃，劉宏斌，王 娟，肖湖南

1解放軍總醫(yī)院 南樓心血管內(nèi)科，北京 100853；2解放軍第305醫(yī)院，醫(yī)務(wù)部，北京 100017；3首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院 心血管內(nèi)科，北京 100020

冠心病已成為中國人群死亡的第二大原因[1-2]。已有研究證實(shí)，血尿酸升高與冠心病發(fā)生有密切聯(lián)系[3-5]。高尿酸血癥患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)是正常尿酸水平者的1.5 ～ 3倍[6]。尿酸值在正常范圍內(nèi)的人群，患冠心病風(fēng)險(xiǎn)也與尿酸水平呈正相關(guān)[7-8]。然而，對于那些已經(jīng)發(fā)生心血管疾病的患者，其死亡的原因究竟是由于尿酸增高、心血管事件發(fā)病率增加，還是其本身即具備獨(dú)立于心血管疾病的與死亡密切相關(guān)的機(jī)制，目前尚不清楚。本研究旨在通過分析冠心病患者的遠(yuǎn)期預(yù)后與尿酸水平的相關(guān)性，為臨床冠心病二級預(yù)防提供新思路。

資料和方法

1 資料來源 本研究為回顧性隊(duì)列研究，納入2011年1月- 2014年9月于解放軍總醫(yī)院住院的冠心病患者3 679例，年齡(61.46±11.66)歲，其中男性2 650例，女性1 029例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡20 ～ 90歲，患有冠心病，包括急性心肌梗死、陳舊性心肌梗死、穩(wěn)定性心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛、既往經(jīng)皮冠脈介入治療史或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)史，根據(jù)美國心臟學(xué)會(huì)/美國心臟學(xué)院分類標(biāo)準(zhǔn)，有1個(gè)或以上冠狀動(dòng)脈顯著狹窄(≥50%)，并且在納入研究時(shí)均血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)嚴(yán)重心力衰竭；2)難以控制的高血壓；3)嚴(yán)重肝腎功能不全；4)腦卒中；5)腫瘤；6)精神疾病。所有納入研究的患者均簽署知情同意書，研究通過解放軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)審查并授權(quán)，并嚴(yán)格按照倫理委員會(huì)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。

2 相關(guān)定義 高脂血癥：需要服用降脂藥或膽固醇水平＞240 mg/dl；高血壓：為需要服用降壓藥、SBP≥140 mmHg或DBP≥90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；糖尿病：空腹血糖＞125 mg/dl，或需口服降糖藥物或應(yīng)用胰島素治療；終點(diǎn)事件：心血管病相關(guān)死亡。

3 生命體征采集及生化指標(biāo)檢測 于患者入院第2天清晨通過抽血檢測其空腹血漿葡萄糖、尿酸、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇等。同時(shí)測量其血壓、心率、體質(zhì)量、身高等。

4 研究方法 通過電子病歷系統(tǒng)獲得病人病史。通過電話隨訪病人服藥情況和終點(diǎn)事件發(fā)生情況，記錄死亡原因及時(shí)間。所有終點(diǎn)事件均根據(jù)臨床記錄進(jìn)行再次核實(shí)，并由不知曉患者病情及實(shí)驗(yàn)室檢查等信息的臨床終點(diǎn)事件委員會(huì)來最終判定。5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均采用SPSS22.0軟件，計(jì)量資料通過單樣本K-S法檢驗(yàn)正態(tài)分布，非正態(tài)分布者以Md(P25，P75)表示，組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；先用單因素分析與冠心病死亡率有關(guān)系的因子，然后將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素(P＜0.05)納入COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析；使用Kaplan-Meier曲線分析建立生存曲線，組間差異使用Log-rank檢驗(yàn)分析。均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 四組一般資料比較 本研究共納入冠心病患者3 679例，年齡(61.46±11.66)歲。根據(jù)中位尿酸水平5.48 mg/dl，進(jìn)行四分位分組，各組尿酸、年齡、BMI、OMI等差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.05)，總膽固醇、ACEI、β受體阻滯劑等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)。見表1。

表1 不同尿酸水平組各指標(biāo)變化Tab. 1 Changes in indexes of different uric acid groups (Md, IQR)

圖1 冠心病患者在不同血尿酸水平下的生存曲線Fig. 1 Kaplan-Meier curve in patients with different uric acid levels

2 心血管病死亡的COX回歸分析 分別將年齡、性別、阿司匹林、他汀類、尿酸等危險(xiǎn)因素與心血管病死亡進(jìn)行單因素COX分析，結(jié)果顯示，年齡、男性、尿酸、陳舊性心肌梗死為心血管病死亡的危險(xiǎn)因素(P＜0.05)，阿司匹林、他汀類藥物顯著降低終點(diǎn)事件發(fā)生率(P＜0.05)(表2)。進(jìn)一步分析，將單因素COX回歸分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)的因子按連續(xù)變量進(jìn)行多因素COX回歸(Backward方法)分析，發(fā)現(xiàn)年齡、陳舊心梗、尿酸是冠心病患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，他汀類和HDL-C是冠心病患者死亡的保護(hù)因素。見表2。3 不同尿酸水平各危險(xiǎn)因素與心血管病死亡的COX回歸分析 以Q4為基準(zhǔn)應(yīng)用啞變量進(jìn)行多因素COX回歸分析發(fā)現(xiàn)Q1、Q2、Q3較Q4的死亡風(fēng)險(xiǎn)更低，進(jìn)一步驗(yàn)證了尿酸是冠心病死亡的危險(xiǎn)因素。見表3。

4 不同尿酸水平患者的Kaplan-Meier曲線 不同水平患者的Kaplan-Meier曲線提示Q4與Q1、Q2、Q3差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但Q1、Q2、Q3之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨尿酸水平增加，累積生存率顯著降低(P＜0.001)。見圖1。

討 論

本研究通過回顧性隊(duì)列研究證明對于冠心病患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，尿酸是獨(dú)立于年齡、BMI、高密度脂蛋白膽固醇和他汀類藥物的危險(xiǎn)因子。

本研究重點(diǎn)關(guān)注尿酸水平變化對冠心病患者心血管病死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響。我們的研究發(fā)現(xiàn)，尿酸每升高1 mg/dl，死亡風(fēng)險(xiǎn)上升0.035倍，表明血清尿酸水平增高與心血管病死亡有明確相關(guān)性。大量臨床研究表明，尿酸與總體死亡率以及心血管病死亡率呈正相關(guān)[9-11]。Freedman等[12]對5 421例人群進(jìn)行了10年的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)尿酸在女性中是全因死亡和心血管病死亡的預(yù)測因素，尿酸每升高1 mg/dl，心血管病死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.48%(95%CI：1.3% ～ 1.7%)。這些數(shù)據(jù)及其他幾篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)與我們的研究結(jié)果一致[13-15]。

表2 冠心病患者不同危險(xiǎn)因子與心血管病死亡的COX回歸分析Tab. 2 COX regression analysis of different risk factors for cardiovascular disease related death in patients with coronary heart disease

表3 不同尿酸水平患者死亡的多因素分析Tab. 3 Multivariate factors analysis of death in patients by uric acid levels

尿酸主要在肝及腸道通過2種黃嘌呤氧化、還原酶轉(zhuǎn)化。黃嘌呤脫氫酶(xanthine dehydrogenase，XDH)與黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)，氧化次黃嘌呤、黃嘌呤形成了終產(chǎn)物-尿酸。升高的血清尿酸已被認(rèn)為可以通過促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙、增加氧化應(yīng)激和增強(qiáng)炎癥而促進(jìn)冠心病的發(fā)展[16-17]。在機(jī)體缺血、缺氧的狀況下，XDH可逆性地轉(zhuǎn)化為XO，同時(shí)尿酸的底物增多可生成大量尿酸[18-19]。尿酸也是一種主要的水溶性內(nèi)源性抗氧化劑，而氧化劑的增加與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。但尿酸升高到一定程度，尿酸的抗氧化能力則被氧化應(yīng)激所掩蓋，從而導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生[20]。其次，尿酸濃度升高可導(dǎo)致尿酸鹽結(jié)晶在血管壁上沉積，直接損傷血管內(nèi)膜，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生和發(fā)展。尿酸可激活血小板促使二磷酸腺苷等血管活性物質(zhì)釋放增多，從而破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，加速了脂質(zhì)的沉積。同時(shí)促進(jìn)低密度脂蛋白的氧化及脂質(zhì)的過氧化，并產(chǎn)生更多的氧自由基，使血小板的黏附性明顯增加，加速動(dòng)脈硬化形成[21-22]。

從圖1冠心病患者在不同血尿酸水平下的生存曲線來看，前3組的死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是第4組與前3組相比，死亡率有明顯升高。說明存在閾值效應(yīng)，即尿酸超過一定水平，死亡率明顯升高。

綜上所述，通過分析冠心病患者的預(yù)后與不同尿酸水平的相關(guān)性，可以得出血清尿酸、年齡是冠心病患者心血管病死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，他汀類藥物和高密度脂蛋白是冠心病患者心血管病死亡的保護(hù)因素；隨尿酸水平增加，累積生存率顯著降低；控制過高尿酸有望降低冠心病患者心血管病死亡風(fēng)險(xiǎn)。

1 Bettencourt P， Rodrigues P， Moreira H， et al. Long-term prognosis after acute heart failure： a differential impact of age in different age strata［J］. J Cardiovasc Med （Hagerstown）， 2017， 18（11）：845-850.

2 WHO publishes definitive atlas on global heart disease and stroke epidemic［J］. Indian J Med Sci， 2004， 58（9）： 405-406.

3 Hozawa A， Folsom AR， Ibrahim H， et al. Serum uric acid and risk of ischemic stroke ： the ARIC Study［J］. Atherosclerosis， 2006， 187（2）： 401-407.

4 Di Stolfo G， Mastroianno S， Potenza DR， et al. Serum uric acid as a prognostic marker in the setting of advanced vascular disease： a prospective study in the elderly［J］. J Geriatr Cardiol， 2015， 12（5）：515-520.

5 Sciacqua A， Perticone M， Tassone EJ， et al. Uric acid is an independent predictor of cardiovascular events in post-menopausal women［J］. Int J Cardiol， 2015， 197 ： 271-275.

6 Chen JH， Chuang SY， Chen HJ， et al. Serum uric acid level as an independent risk factor for all-cause， cardiovascular， and ischemic stroke mortality ： a Chinese cohort study［J］. Arthritis Rheum，2009， 61（2）： 225-232.

7 Jin YL， Zhu T， Xu L， et al. Uric acid levels， even in the normal range， are associated with increased cardiovascular risk ： the Guangzhou Biobank Cohort Study［J］. Int J Cardiol， 2013， 168（3）：2238-2241.

8 Yang Y， Tian J， Zeng C， et al. Relationship between hyperuricemia and risk of coronary heart disease in a middle-aged and elderly Chinese population［J］. J Int Med Res， 2017， 45（1）： 254-260.

9 Palazzuoli A， Ruocco G， De Vivo O， et al. Prevalence of Hyperuricemia in Patients With Acute Heart Failure With Either Reduced or Preserved Ejection Fraction［J］. Am J Cardiol， 2017，120（7）： 1146-1150.

10 Perticone M， Tripepi G， Maio R， et al. Risk reclassification ability of uric acid for cardiovascular outcomes in essential hypertension［J］.Int J Cardiol， 2017， 243 ： 473-478.

11 Okuno T， Watanabe K， Nakajima K， et al. Major electrocardiographic abnormality predicts support/care-need certification and/or death in community-dwelling older adults with no history of cardiovascular disease［J］. Geriatr Gerontol Int， 2017， 17（11）： 1967-1976.

12 Freedman DS， Williamson DF， Gunter EW， et al. Relation of serum uric acid to mortality and ischemic heart disease. The NHANES I Epidemiologic Follow-up Study［J］. Am J Epidemiol， 1995， 141（7）：637-644.

13 Kleber ME， Delgado G， Grammer TB， et al. Uric Acid and Cardiovascular Events： A Mendelian Randomization Study［J］. J Am Soc Nephrol， 2015， 26（11）： 2831-2838.

14 Martínez-Quintana E， Tugores A， Rodríguez-González F.Serum uric acid levels and cardiovascular disease： the Gordian knot［J］. J Thorac Dis， 2016， 8（11）： E1462-E1466.

15 Chen Q， Ding D， Zhang Y， et al. Prediction of the risk of mortality using risk score in patients with coronary heart disease［J］.Oncotarget， 2016， 7（49）： 81680-81690.

16 Li P， Zhang L， Zhang M， et al. Uric acid enhances PKC-dependent eNOS phosphorylation and mediates cellular ER stress： A mechanism for uric acid-induced endothelial dysfunction［J］. Int J Mol Med，2016， 37（4）： 989-997.

17 Kanbay M， Afsar B， Siriopol D， et al. Relevance of uric acid and asymmetric dimethylarginine for modeling cardiovascular risk prediction in chronic kidney disease patients［J］. Int Urol Nephrol，2016， 48（7）： 1129-1136.

18 Onat A， Uyarel H， Hergen? G， et al. Serum uric acid is a determinant of metabolic syndrome in a population-based study［J］. Am J Hypertens， 2006， 19（10）： 1055-1062.

19 Wu AH， Gladden JD， Ahmed M， et al. Relation of serum uric acid to cardiovascular disease［J］. Int J Cardiol， 2016， 213 ： 4-7.

20 Strazzullo P， Puig JG. Uric acid and oxidative stress： relative impact on cardiovascular risk［J］. Nutr Metab Cardiovasc Dis， 2007， 17（6）：409-414.

21 高潔， 耿曉雯， 呂中華， 等. 冠狀動(dòng)脈多支病變的危險(xiǎn)因素分析［J］. 解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2016， 37（5）： 413-416.

22 賈倩， 李彥平， 賈進(jìn)舉， 等. 血清尿酸、總膽紅素水平與冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊進(jìn)展的相關(guān)性分析［J］. 解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2014，35（3）： 208-210.