溫陽強心湯對陽虛水泛型慢性心力衰竭患者血漿IL-27、hsCRP及NT-proBNP的影響研究

陳鵬 于震寰 陳曦

摘要 目的：探究溫陽強心湯對陽虛水泛型慢性心力衰竭（CHF）患者血漿白細胞介素-27（IL-27）、超敏C-反應蛋白（hsCRP）和氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）的影響。方法：選取2016年10月至2018年1月黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院收治的陽虛水泛型CHF患者80例作為研究對象，按照入院順序隨機分為對照組和觀察組，每組40例。對照組采用改善心功能、擴張心血管、滲水利尿等常規治療方案;觀察組加用本院自擬的溫陽強心湯，2組患者療程均為4周。比較2組患者治療前后中醫證候積分及治療后總有效率、IL-27、hsCRP和NT-proBNP水平并計算分析其相關性。結果：治療后，觀察組總有效率為92.50%，顯著高于對照組總有效率72.50%（P<0.05）;2組患者中醫證候積分均顯著降低（P<0.05），且2組差異有統計學意義（P<0.05）;觀察組的hsCRP和NT-proBNP水平低于對照組（P<0.05）;而觀察組的IL-27水平高于對照組（P<0.05）;IL-27與hsCRP和NT-proBNP呈負相關關系，且相關性差異有統計學意義（P<0.05）。結論：采用溫陽強心湯對陽虛水泛型CHF療效顯著，能夠有效改善心力衰竭癥狀，值得臨床推廣應用。

關鍵詞 慢性心力衰竭;溫陽強心湯;IL-27;NT-proBNP

Abstract Objective：To explore the effects on IL-27，hsCRP and NT-proBNP in patients with chronic heart failure（CHF）of yang deficiency and edema type using Wenyang Qiangxin Decociton.Methods：A total of 80 patients with CHF of yang deficiency and edema type from The First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine were randomly divided into an observation group and a control group according to the order of admission，with 40 cases in each group.The control group used conventional treatment options such as improving heart function，dilating cardiovascular，promoting water and diuresis，while the observation group was added with self-made Wenyang Qiangxin Decoction.Both groups were treated with 4 weeks.The levels of IL-27，hsCRP，NT-proBNP，the scores of TCM syndromes and the total effective rates were compared between the 2 groups，and their correlation was calculated and analyzed.Results：After treatment，the total effective rate in the observation group was 92.50 %，which was significantly higher than 72.50% of the control group（P<0.05）.After treatment，the scores of TCM syndromes in the 2 groups decreased significantly（P<0.05），and there was significant difference between the 2 groups（P<0.05）.After treatment，the levels of hsCRP and NT-proBNP in the observation group were lower than those in the control group（P<0.05），while the level of IL-27 in the observation group was higher than that in the control group（P<0.05）.IL-27 was negatively correlated with hsCRP and NT-proBNP，and the correlation was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：The Wenyang Qiangxin Decoction has an obvious curative effects on CHF of yang deficiency and edema type，and it can effectively improve the heart function，which is worthy for further clinical application.

Key Words Chronic heart failure; Wenyang Qiangxin Decoction; IL-27; NT-proBNP

中圖分類號：R259 文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.10.033

慢性心力衰竭（Chronic Heart Failure，CHF）是各種器質性或功能性心臟疾病的終末階段[1]，因心臟結構和（或）功能失代償，心搏出量難以滿足機體活動需要，患者預后差，年病死率高達40%[2]。目前針對CHF并無特效治療方案，臨床上采用的抗凝、利尿、擴張心血管、強化心功能等西藥治療方案，但這些治療只能改善患者的短期預后，患者的5年生存率仍低于50%[3]，CHF的研究重點開始轉向中醫及中西醫結合方向[4]。雖然各種補益心氣、活血利水的中藥方劑層出不窮，但由于沒有嚴格遵循循證醫學臨床設計要求，其療效尚未得到普遍認可。本研究規范設計后，采用溫陽強心湯治療陽虛水泛型CHF療效顯著，為中醫治療CHF提供新的臨床思路，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年10月至2018年1月于黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院心內科住院治療的CHF患者資料，按中醫辨證分型選擇陽虛水泛型CHF共80例作為研究對象。按入院順序隨機分為觀察組和對照組，每組40例。觀察組中男23例，女17例;年齡57～73歲，平均年齡（67.42±7.76）歲;病程4～7年，平均病程（5.12±1.77）年;心功能（NYHA分級[5]）：II級25例，III級15例;原發病：高血壓性心臟病17例，冠心病13例，瓣膜性心臟病4例，風濕性心臟病6例。對照組中男24例，女16例;年齡60～74歲，平均年齡（66.56±8.35）歲;病程3～7年，平均病程（5.13±1.96）年;心功能（NYHA分級）：II級27例，III級13例;原發病：高血壓性心臟病15例，冠心病14例，瓣膜性心臟病6例，風濕性心臟病5例。2組患者性別、年齡、病程、心功能及原發疾病等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究于我院醫學倫理委員會報備審批后開展。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷 參考美國心臟病學會（ACC）、美國心臟協會（AHA）和美國心力衰竭協會（HFSA）2016年更新修訂的CHF相關診斷標準[6]，除CHF癥狀體征外，重點關注心臟超聲及泵血功能。

1.2.2 中醫證候診斷 參考我國中醫藥學會制定的標準[7]，屬于陽虛水泛型：主癥：心悸氣喘，難以平臥，肢端寒冷，面部及四肢水腫。次癥：心煩多汗，面唇發白，腹脹尿少，乏力咳痰。舌脈：舌苔白滑，舌質暗紅，脈細無力。任意主癥+2項次癥或舌脈異常即可診斷。

1.3 納入標準 1）同時滿足陽虛水泛型CHF西醫及中醫證候診斷;2）年齡50～75歲;3）心功能II級～III級患者;4）基本生命體征平穩，血壓、血糖、血脂及氧飽和度等指標控制在研究允許范圍內;5）知情同意者。

1.4 排除標準 1）心力衰竭繼發于肝、腎等其他臟器功能衰竭者[8];2）合并嚴重感染或惡性腫瘤終末期患者;3）精神疾病控制不良無法配合治療者;4）合并心律失常、心肌病、心包炎、心包填塞、心源性休克等高危因素者[9];5）對研究所用藥物過敏或正在接受其他藥物試驗者。

1.5 治療方法 對照組采用西藥常規治療：主要以血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑擴張血管;氫氯塞嗪利尿劑改善鈉水潴留;β受體阻滯劑、地高辛等增強心功能;輔以調脂、吸氧及糾正電解質紊亂等對癥支持治療[10]。觀察組在對照組基礎上加用溫陽強心湯：藥用附子，茯苓，生姜，黃芪，丹參各15 g，白術12 g，白芍，川芎，人參，五味子各10 g，麥冬6 g，每日1劑，早、晚飯前各服1次，200 mL/次。2組均治療4周。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫癥候積分 評估患者治療前后心悸、泡沫痰、水腫及畏寒肢冷4個中醫癥候積分，每項證候分為0、2、4和6分，總分24分，積分結果與心力衰竭嚴重程度呈正相關。

1.6.2 白細胞介素-27（IL-27），超敏C-反應蛋白（hsCRP）和氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP） 治療后抽取空腹靜脈血5 mL，用免疫透射比濁測定hs-CRP;ELISA法測定IL-27及NT-proBNP。

1.7 療效判定標準 參照我國衛生部提出的中醫新藥臨床指導原則，以NYHA分級心功能結合患者癥狀體征及中醫癥候積分綜合評估治療后效果。分為顯效，有效，無效，加重。顯效：心力衰竭癥狀體征基本或完全消失，心功能改善2級及以上，中醫癥候積分減少大于70%或降為0;有效：心力衰竭癥狀體征有所減輕，心功能改善1級不足2級，中醫癥候積分減少30%至70%;無效：心力衰竭癥狀體征并無緩解，心功能改善不足1級，中醫癥候積分減少0%至30%;加重：心力衰竭癥狀體征惡化，心功能惡化1級及以上，中醫癥候積分反而高于治療前[11]。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.8 統計學方法 采用SAS 9.1統計軟件進行數據分析。中醫癥候積分、IL-27、hsCRP和NT-proBNP采用（±s）表示，t檢驗進行2組比較。療效指標采用χ2檢驗。IL-27與hsCRP和NT-proBNP的相關性分析，采用Pearson線性相關。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效比較 觀察組的總有效率為92.50%，優于對照組總有效率72.50%，2組差異有統計學意義（χ2=4.68，P<0.05）。見表1。

2.2 中醫癥候積分比較 治療后，2組患者的心悸、泡沫痰、水腫和畏寒肢冷評分與治療前比較評分降低（P<0.05）。治療前，2組患者心悸、泡沫痰、水腫和畏寒肢冷評分差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，觀察組的心悸、泡沫痰、水腫和畏寒肢冷評分均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 血漿IL-27、hsCRP和NT-proBNP水平 治療后，觀察組的血漿hsCRP和NT-proBNP水平顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;觀察組血漿IL-27水平顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 相關性分析 觀察組CHF患者血漿中的IL-27與hsCRP和NT-proBNP呈負相關關系，且這種相關性差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

CHF的主要病理生理機制為心肌病變或心臟后負荷過重等因素導致的心肌損傷、心室重構和心功能下降，心排出量難以滿足組織器官血液灌注需要，產生一系列缺氧乏力、心累氣短及體液潴留等心力衰竭癥狀[12]。中醫學并無“心力衰竭”一病，但其對心力衰竭的認識早在《黃帝內經》中就有描述，認為心力衰竭無非是“心痹者，脈不通”，心累氣喘即“暴上氣而喘”;《靈樞》“心脹者，煩心短氣，臥不安”與CHF夜間陣發性呼吸困難描述相似;《金匱要略》“心水者，其身重而少氣……其人陰腫”首次提及了陽虛水泛CHF中醫辨證分型。中醫對CHF早有諸多研究，對該疾病發病機制及辨證治療早有深刻認識[13]。

單純依據NYHA心功能改善程度評估治療效果有諸多偶然性，本次研究聯合臨床癥狀體征及中醫證候評分共同評估治療后總有效率。結果顯示觀察組總有效率高達92.5%，顯著高于對照組72.50%。心“主身之血脈”，乃全身血液周流之始[14]。CHF歸為中醫“心水”“水腫”“喘證”及“心悸”等范疇，其病因病機為久病傷心，心氣損耗，行血無力，血瘀水停，最終導致陽氣虛弱，心悸氣喘，水腫少尿，形成心陽虛→血瘀→水腫→陽虛加重的惡性循環。針對陽虛水泛型CHF的特點，依據“虛則補之”的原則，本研究采用補益心氣，調和陰陽，行血利水的溫陽強心湯進行治療。血氣相通，血為氣之母;氣血相補，氣為血之帥，該方劑主要通過調節氣血，從源頭上糾正心力衰竭本虛標實。溫陽強心湯對心陽的溫煦作用，改善心臟泵血能力，加強其對機體行血運氣的鼓動作用，使血脈溫通而周流暢順，血行于管不瘀不滯，氣行于身不凝不澀[15]。同時，肺朝百脈，為水之上源;脾土溫養心火，主供血濾血;腎水共濟心火，為陰中之陰。肺之宣肅、脾之健運及腎之開合均可影響體內水液分布，對心力衰竭影響重大。溫陽強心湯主治在心，對其他臟腑也有溫養節治功效，可以調節肺對水液的疏布，促進脾運化水濕，糾正腎水邪泛濫，加強肺金、脾土、腎水與心火的聯合作用，共同改善體內水液分布，緩解水鈉潴留，提高治療的總有效率[16]。

本研究重點關注陽虛水泛型CHF中醫證候表現，選取心悸、泡沫痰、水腫和畏寒肢冷四項評分判斷患者心力衰竭癥狀改善程度。治療后2組患者以上評分均降低，但是觀察組降低更為顯著，存在統計學差異。溫陽強心湯脫胎于《傷寒論》真武湯合五苓散，留其益氣補氣功效，以人參及附子為君藥，輔以其他臣藥及輔藥，增加其活血利水、行氣行血的作用。人參對脾經、肺經及心經皆有作用，主管大補元氣，扶正祛邪，可以輔助肺氣而通經活血，溫養心肺，補益心氣，增強心功能[17];白術性溫，歸脾、胃經，主要通過健益脾胃，強化脾運，燥濕利水，產生持續利尿作用，快速緩解水腫水泛，改善CHF患者水鈉潴留情況;白芍歸肝、脾、肺三經，具有補血斂陰，養血調經的作用，緩解心力衰竭引起的氣短心悸之證;茯苓歸心、肺、脾、腎經，有利水行氣，健脾養心的功效，主治水腫尿少，心神失養，痰飲濕濁，有效緩解心悸及水腫[18];川芎及五味子行氣開郁，法風燥濕，斂肺滋腎，主益氣，補不足，暖水臟，養五腑，具有活血祛瘀，行氣行血的作用，彌補心力衰竭患者血氣耗散之證;黃芪性溫，味甘，含黃酮類成分，主治補氣固表，利尿生肌，氣虛乏力，自汗水腫，有效心力衰竭引起的下肢水腫。諸藥有補益、有活血、有利水，共同溫養心陽，活化血脈，行水利尿，恢復心用，減輕心悸、泡沫痰、水腫和畏寒肢冷等癥狀[19]。

“心者，五臟六腑之大主也”，心功失養則腑臟皆累。本次研究發現觀察組炎性反應免疫情況更好，其血漿hsCRP和NT-proBNP水平顯著低于對照組，IL-27水平顯著高于對照組，差異有統計學意義。人參主管補益元氣，其富含的人參皂苷還可以增強心肌收縮，調節脈率，擴張冠脈，心肌細胞膜上Na+-K+-ATP酶活性，減少氧自由基及脂質氧化作用對心肌細胞的破壞，限制心肌應激損傷后各種標志物如hsCRP和NT-proBNP的高表達狀態;附子煎煮后水解為烏頭原堿，具有增加冠脈血流，抑制心律失常的作用，一定程度上還可以抑制血管外基質膠原合成[20];黃芪調節磷酸二酯酶，增加鈣離子內流，產生明顯正性肌力作用;茯苓有效成分為茯苓聚糖，具有明顯抑菌抗炎作用，能有調節免疫功能，促進IL-27的分泌和合成，降低心肌缺血再灌注損傷;川芎富含的川芎嗪有效保護血管內皮，調節IL-27水平，改善微循環，同時兼具抑制血小板聚集和調節免疫的作用[21]。通過以上藥理作用協同配合，溫陽強心湯提高了IL-27水平，限制了hsCRP和NT-proBNP的過度表達，避免了CHF患者心肌細胞損傷及心功能進一步惡化。本次研究還發現IL-27與炎性因子hsCRP和NT-proBNP呈負相關關系，相關性具有統計學意義，說明在CHF患者心力衰竭進展中，IL-27通關免疫應答通路，減少hsCRP和NT-proBNP對心肌細胞的進一步持續破壞作用，機體通過調控免疫細胞因子水平，可以CHF進程，避免心機損傷→神經內分泌機制作用→心肌重構→心力衰竭加重的惡性循環[22]。

綜上所述，在常規內科治療基礎上加用溫陽強心湯，可以有效改善陽虛水泛型CHF患者中醫證候，提高治療有效率。建議心內科醫生在常規西藥治療無效且病情允許前提下，考慮中藥或中西醫結合方案治療CHF。

參考文獻

[1]Sztajzel J.Chronic heart failure and its consequences on the partner relationship[J].Rev Med Suisse，2015，11（498）：2313-2315.

[2]邱伯雍，王永霞.慢性心力衰竭流行病學及防治研究進展[J].中華實用診斷與治療雜志，2017，31（6）：619-621.

[3]Rogers C，Bush N.Heart Failure：Pathophysiology，Diagnosis，Medical Treatment Guidelines，and Nursing Management[J].Nurs Clin North Am，2015，50（4）：787-799.

[4]周亞濱，鄔慧美，孫靜，等.慢性心力衰竭中醫治療進展[J].遼寧中醫藥大學學報，2016，18（1）：8-10.

[5]Yücel H，Refiker Ege M，Zorlu A，et al.Lymphocytopenia is associated with poor NYHA functional class in chronic heart failure patients with reduced ejection fraction[J].Turk Kardiyol Dern Ars，2015，43（5）：427-433.

[6]Yancy CW，Jessup M，Bozkurt B.2016 ACC/AHA/HFSA Focused Update on New Pharmacological Therapy for Heart Failure：An Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure：A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America[J].Circulation，2016，134（13）：282-293.

[7]中華中醫藥學會.中醫內科常見病診療指南[S].北京：中國中醫藥出版社，2008.

[8]Mazurek JA，Jessup M.Understanding Heart Failure[J].Card Electrophysiol Clin，2015，7（4）：557-575.

[9]Chivite D，Franco J，Formiga F.Chronic heart failure in the elderly patient[J].Rev Esp Geriatr Gerontol，2015，50（5）：237-246.

[10]王喆.《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》解讀[J].中國臨床醫生雜志，2016，44（5）：14-16.

[11]國家食品藥品監督管理局，中華人民共和國衛生部.中藥新藥臨床研究指導原則（試行）[S].北京：中國科技出版社，2002.

[12]El-Menyar A，Carr C，AlKhulaifi A.Mechanical approach in the management of advanced acute and chronic heart failure：the state of the art[J].Angiology，2015，66（2）：104-113.

[13]張碧華，楊莉萍，唐鵬.慢性心力衰竭與中醫相關病證的淵源與發展[J].中國中西醫結合雜志，2018，38（5）：633-635.

[14]孫許濤，姜德友，陳飛，等.中醫藥治療慢性心力衰竭研究進展[J].中醫學報，2018，33（3）：496-499.

[15]霍娟勇.益氣強心湯治療難治性心衰的療效觀察[J].陜西中醫，2016，37（8）：985-986.

[16]溫志浩，盧健棋，潘朝鋅，等.強心湯對慢性心衰患者生存質量影響的研究[J].世界中西醫結合雜志，2015，10（2）：204-206.

[17]羅飄，楚世峰，高巖，等.人參皂苷Rg1在肝臟疾病中的藥理作用研究進展[J].藥學學報，2018，53（1）：21-27.

[18]吳科銳，韓凌.羧甲基茯苓多糖藥理作用研究進展[J].中藥材，2017，40（3）：744-747.

[19]李佩，張鵬，賈偉，等.強心湯聯合魯南欣康治療陽虛水泛型冠心病慢性心衰的療效及心肌保護作用[J].湖南中醫藥大學學報，2017，37（7）：770-773.

[20]林美斯，周菲，陳雅蘭，等.附子不同炮制品對四逆湯質效影響的研究[J].中藥藥理與臨床，2018，34（1）：24-28.

[21]杜旌暢，謝曉芳，熊亮，等.川芎揮發油的化學成分與藥理活性研究進展[J].中國中藥雜志，2016，41（23）：4328-4333.

[22]Dick SA，Epelman S.Chronic Heart Failure and Inflammation：What Do We Really Know？[J].Circ Res，2016，119（1）：159-176.

（2019-04-11收稿 責任編輯：蒼寧）