李艷陽，何華蓉，張夢藍，李黎波

南方醫科大學中西醫結合醫院中西結合腫瘤中心，廣東 廣州 510310

光動力療法（PDT）是一種基于光敏劑、光照等前提條件，對病灶細胞具有殺傷作用的治療手段，能有效治療某些疾病、改善患者預后。尤其對于腫瘤患者而言，PDT的出現可能為治療帶來意想不到的效果［1］。相比于傳統的手術、化療、放射治療等惡性腫瘤治療手段，PDT具有靶向性強、創傷小、毒副作用弱、可在同一部位重復多次等特點，能保存重要器官功能及美容［2］。聯合運用PDT、手術、化療和放療，可以起到顯著的協同效應，PDT可以在化療、放射治療或手術前后使用［2］。目前，頭頸部惡性腫瘤主要治療方式是放療及化療，皮膚黏膜損傷及胃腸道反應較大，而PDT治療體表腫瘤治療效果更佳，臨床上PDT治療頭頸部惡性腫瘤日益增多，治療效果滿意，且較放療更好地保存重要器官功能及達到美容效果。本文就PDT在頭頸部惡性腫瘤治療中的研究進展做一綜述。

1 PDT的作用機制

PDT是指特定波長的光照射在一定的光敏劑后產生的系列化學、物理、生物等反應，以診斷和治療腫瘤的一種方法［3］。先往患者體內注射光敏劑，一段時間后，光敏劑會特異性地匯聚在腫瘤組織，再予以特定波長的光照照射腫瘤組織，使光敏物質與光照發生光動力作用，從而使腫瘤組織凋亡或壞死。卟啉、氯、菌綠和酞菁等具有適當功能化的四吡咯結構光敏劑已被廣泛研究與應用，其他分子結構包括合成染料類如吩噻嗪、squaraine和BODIPY、過渡金屬配合物，天然產物如金絲桃素、核黃素和姜黃素等亦在研究與應用中［4］。研究表明，PDT殺傷腫瘤細胞的可能機制有：惡性腫瘤及某些癌前病變比正常組織攝取、存留更多光敏劑，激光照射病變部位，病變組織中光敏劑受激發，周圍氧分子生成強活性單態氧，產生細胞毒性作用而引起細胞損傷，細胞器如線粒體、溶酶體及遺傳基因等受損，進而引發細胞凋亡或壞死；可引起毛細血管內皮損傷和血管栓塞，病變組織局部微循環障礙，進而導致病變組織缺血性壞死；還可調節機體腫瘤免疫［5］。

2 PDT在頭頸部腫瘤的臨床應用

2.1 鼻咽癌及鼻竇癌

鼻咽癌是我國南方較常見的惡性腫瘤，好發部位是咽隱窩，常見的病理分型為鱗癌、腺癌，我國以鱗癌多見。由于鼻咽癌解剖位置復雜，部位深，周圍神經血管豐富，手術風險較大。目前首選的治療方式是放射治療，但放療對晚期鼻咽癌療效較差且復發率高。鼻咽癌的化療全身毒副作用較大。PDT可穿透組織，特異性地作用于腫瘤細胞，對周圍組織及神經血管損傷較小，可較好地保留器官功能及容貌。已有學者對PDT早期鼻咽癌展開研究。Kulapaditharom等［6］對13例接受PDT的鼻咽癌病例展開研究，結果表明PDT能夠有效控制T1～T2期鼻咽癌，聯合PDT和化療能延長進展期T3～T4期腫瘤患者2年生存時間。

對于晚期鼻咽癌，PDT是一種可行的姑息性治療方法，對于保留器官功能和容貌具有滿意的效果。有研究觀察了21例深度小于10 mm（化療）放療后局部復發或殘留鼻咽癌患者［7］，2年局部控制率為75%，無進展生存率為49%，總生存率為65%；研究結束時，9名患者（43%）無任何疾病跡象，臨床狀況良好（ECOG評分0），未發現嚴重不良反應。作者認為PDT治療深度小于10mm的局部鼻咽癌是有效的，尤其在放療和手術受到限制的部位，PDT是一種很好的替代治療方法。另外，Nyst等［8］研究22例PDT治療的頑固性/復發性鼻咽癌病例后也得出類似結論，認為PDT等待時間及治療過程短，在門診局麻下即可進行，是一種合適的、有吸引力的治療方式。Caesar等［9］對6例接受PDT姑息治療的頑固性/復發性鼻咽癌病例展開研究，認為PDT是一種非侵入性、簡單易操作的治療方法，可早期治療姑息性/復發性鼻咽癌，但不適合作為常規治療方案。PDT治療早晚期鼻咽癌效果滿意，不良反應小，是一種值得考慮的治療手段。

除鼻咽癌外，鼻竇惡性腫瘤好發的位置解剖結構也比較復雜，在一定程度上限制了治療方式選擇。Succo等［10］觀察了15例PDT輔助手術治療復發性鼻竇惡性腫瘤病例，包括鱗狀細胞癌（n=8）、腺癌（n=3）、未分化癌（n=2）、腺樣囊性癌（n=1）和放療誘導肉瘤（n=1），發現5例患者完全緩解，所有患者均無腦脊液漏、腦膜炎、大出血或視力下降等并發癥。因此，PDT復發性鼻竇腫瘤亦是相對安全的。

2.2 喉癌

喉癌是頭頸部較常見的惡性腫瘤，最常見為鱗狀細胞癌，北方地區較江浙地帶發病率高［11］，男性較女性多見。手術治療能夠將腫瘤清除徹底，但有較高的術后并發癥發生可能性。放療的優勢在于其無需氣管切開，喉結構完整保留，治療效果明顯，但術后出現放射性治療并發癥的幾率大［12］。在某些CO2激光難以到達的特定解剖位置，PDT治療早期復發性病變具有理論優勢［13］，是近年來早期喉癌的一種新興治療方法［14］。有研究分析了45例PDT早期聲門型喉癌病例［12］，喉功能改善有效率64.44%（29/45），并發癥發生率6.67%（3/45）。常建玉等［15］研究了120例早期聲門型喉癌病例，其中聯合PDT與小劑量化療40例，PDT后，患者2年生存率為87.5%，4年生存率為75.0%。另外，Peng等［16］收治了202例經病理證實的Tis-T2N0M0期聲門喉鱗癌，其中接受PDT30例，結果顯示PDT后3年及5年總生存率均為89.3%，喉保留率86.7%。李黎波等［17］通過研究10例均經病理確診為喉磷癌病例，發現PDT總有效率達90%，聲帶癌的完全緩解率為75%，認為PDT喉癌患者耐受好，可保存早中期聲帶癌患者言語功能及達到臨床根治，也可顯著改善晚期喉癌病患的生活質量。PDT能治愈聲門癌前病變及早期聲門喉癌（包括Tis、T1及T2期病變），且能夠保留正常組織［18］。

對于晚期喉癌，PDT被普遍認為是一種良好的姑息性治療手段。認為PDT副作用小、正常組織損害少，喉功能保存完全，生活質量較高，尤其適合高齡或存在手術禁忌的患者［19］。認為隨著喉癌開放性手術的減少，PDT將會作為喉癌尤其是聲門癌治療的一個新方式［20］。這些結果都顯示PDT能夠有效治療喉癌，且耐受性好，是一種值得考慮的喉癌治療手段。

2.3 口腔癌

PDT和手術的局部控制率及復發率相似，PDT在治療局部癌變、手術治療后或放射治療后表面復發的患者中具有重要的價值，對于再次手術或再照射會有不可接受的危險性的患者，PDT也有望成為其術后輔助療法［21］。

Ikeda等［22］研究了8例PDT無轉移的口腔鱗狀細胞癌病例后認為PDT是治療口腔鱗狀細胞癌的有效方法。Toratani等［23］通過對34例PDT治療后的口腔淺表鱗狀細胞癌分析發現，術后6月30例（88.2%）患者完全緩解，5年總生存率為76.5%，藥品不良反應有曬傷和肺泡骨的螯合形成，未見實驗室值異常或全身并發癥。因此，PDT治療淺表性口腔癌效果好，不良反應小，是一種治療淺表惡性腫瘤非常有效的手段，有助于組織保持良好的功能及形態。

此外，唇鱗狀細胞癌好發部位獨特，擴大切除或放療可能會導致形態學及功能缺陷。PDT唇癌不僅療效好，且保存了器官功能形態。Wang等［24］觀察5例術后聯合局部PDT切除唇部增生和潰瘍性鱗狀細胞癌病例，1年隨訪發現唇鱗狀細胞癌消失，無唇形態損害、并發癥或復發，表明手術聯合局部PDT可以減少腫瘤切除體積，對特殊部位腫瘤的治療有積極作用。有研究回顧分析了15例PDTⅠ期或Ⅱ期原發性唇癌的臨床資料，也得出類似結論［25］。主要觀察指標為無病生存，次要的觀察指標是治療后的功能和美學結果。經過14月～11年的隨訪，75%的唇癌最終完全緩解。PDT治療Ⅰ期和Ⅱ期唇癌的無病生存率可與手術或放療相媲美，且具有顯著的美學功效。

除了唇部腫瘤需切除完全且盡量保存外觀形態外，舌基底癌的治療一直是頭頸部腫瘤治療的一大挑戰。一項前瞻性研究評價了間質PDT 21例晚期/復發性舌基底癌患者的效果，發現11例呼吸困難患者中有9例呼吸功能改善，21例吞咽功能障礙患者中有19例吞咽功能改善，13例語言障礙患者中有11例語言能力改善。超一半患者治療“反應良好”，約1/3患者“反應中等”。即對于晚期/復發性舌基底癌，PDT是一種成功的姑息治療手段［26］。

另有一項PDT治療29例頭頸部淺表病變如高級別異型增生、原位癌和微侵襲癌的一期臨床試驗，大多數（n=18）有舌或口底病變。對26例患者測量了病灶StO2和tHb，發現所有患者24月局部對照為57.5%，表明對靶病變的生理特性進行測量，可以確定哪些患者最有可能受益于PDT，這為優化光傳輸提供了機會，患者將最受益于PDT［27］。

2.4 面部皮膚惡性腫瘤

皮膚基底細胞癌是最常見的非黑素瘤皮膚癌，約占人類皮膚癌的80%，65歲以上老年人發病率最高。PDT最早用于皮膚癌的治療。既往研究顯示，某82歲基底細胞癌男性患者的腫瘤尺寸為0.5 cm×1.5 cm，存在于右下頜角區域13年；PDT術后12月隨訪沒有局部復發，結果表明PDT是一種非常有用的、獨立的治療表面型基底細胞癌的方法［28］。Jerjes等［29］對148例接受了PDT的基底細胞癌患者進行了回顧分析也得出類似結論，認為PDT治療基底細胞癌療效顯著，發病率和毀容率明顯降低。該技術操作簡單，一般可在門診進行，患者對其接受程度很高。

口服vismodegib（一種具有選擇性Hedgehog信號通路的新型口服類藥物）治療和PDT是治療基底細胞癌的非侵入性治療方法，對于廣泛的基底細胞癌患者和不適合手術治療的患者具有實用價值。學者發現聯合應用PDT-vismodegib，患者具有良好的耐受性，不留手術瘢痕，色素沉著也較少，是治療多發性基底細胞癌安全、有效的方法［30］。

3 展望

綜上所述，同手術、放療、化療相比，PDT不僅具有創傷小、毒性小、特異性高、靶向性好、消滅隱性癌病灶等特點，在保護容貌及重要器官功能、姑息治療等方面具有獨特的優勢。其作為一種新型的惡性腫瘤治療方法，對早期病變局限的惡性腫瘤可達到局部根治的目標,也可顯著提高晚期腫瘤患者的生存質量［31］。但是，PDT也存在穿透性較差的問題，治療期1月內須避免日光或日光燈照射，以免發生日光性皮炎［32］，注射部位也可能產生炎癥，甚至藥物過敏反應［3］。

PDT是頭頸部腫瘤的有效治療手段，是一種值得深入研究的治療方式，但迄今仍缺乏大量臨床科學研究及文獻報道［33］。目前，納米醫學為癌癥的診斷和治療提供了廣闊的前景，納米顆粒可通過靶向磁性納米顆粒的研發，提高光動力療效［34］。針對PDT的限制因素，今后仍須加強研究的方向有：提高光敏劑的體內穩定性、靶向性及光動力效應，進一步降低光毒性；探索價格更低、性能更優的新型光敏劑及PDT光源；進一步提高PDT技術，以達到更好的保存器官功能及美容效果；改善腫瘤內的乏氧環境，保證對活性氧分布與產量的精確監測和分析；進一步探索PDT聯合其他方法治療惡性腫瘤的可能性。