衛婷婷

李珂

人體的細胞每分每秒都在新陳代謝，由新的細胞取代死去的細胞，若當中某些細胞出錯了、失去正常的生理機轉，自行失控增長，就會形成腫瘤，最后影響到人體的功能。腫瘤包括良性腫瘤和惡性腫瘤，癌癥就屬于惡性腫瘤的一種類型。根據世界衛生組織（WHO）統計數據，全世界約有60%的人死于癌癥、糖尿病、心血管疾病、慢性呼吸系統疾病這4大類疾病，而癌癥則是最主要的死因之一。我國原衛生部第三次全國死因調查結果也顯示，癌癥已成為我國僅次于心腦血管疾病的第二大死亡原因，占死亡總數的22.32%，并成為我國城市的首位死因。但患有良性腫瘤的患者預后效果會比較好，且該類腫瘤不會出現侵襲轉移的情況。世界衛生組織總結科學研究結果認為，全球40%的腫瘤是可以預防的。而中國醫學科學院的研究表明，中國的腫瘤60%是可以預防的。

為此，中國醫學科學院&北京協和醫學院醫藥生物技術研究所副研究員李珂一直致力于惡性腫瘤發生發展的生物學機制研究及抗腫瘤藥物的篩選工作。“我認為，在惡性腫瘤防治方面，應堅持以預防為主、防治結合，同時增加防控投入，并提高投入產出效益，這樣才能減輕惡性腫瘤對國民健康與生命的影響！”李珂說。

以夢為馬，踏上藥學征途

1986年，李珂出生在河南漯河一個普通的職工家庭，父親在當地的藥檢所工作。李珂從小耳濡目染，逐漸對醫藥學產生了興趣。“那會兒，父親還帶我看了小白鼠的實驗過程，我覺得這些小白鼠超可愛，醫藥研究也特別有意思。”2004年高考填志愿的時候，李珂毫不猶豫地選擇了山東大學藥學專業。她深知，要想在藥學領域有所建樹，光靠本科學習的知識是遠遠不夠的。從進大學的那天起，李珂就在心里暗暗發誓，一定要繼續深造，考上碩士、博士，開闊自己的眼界。4年里，她拿出了高中學習時的拼勁兒，每天起早貪黑上早讀、上晚自習。除了上課，李珂大部分時間都留在了圖書館、自習室。功夫不負有心人，2008年，她被保送至北京協和醫學院藥物研究所攻讀博士學位。

得遇良師，何其有幸。李珂說，在研究所，有兩位老師對她的人生影響最大。一位是她的博士生導師胡卓偉教授。剛進實驗室那年，由于體系還未完整建立起來，人員也比較少，因而她幸運地得到了胡老師一對一、手把手的指導。當遇到研究瓶頸時，胡教授不會直接告訴她該怎么做，而是啟迪她，讓她去思考該如何解決問題。胡教授還讓她明白，科學研究只是一個方面，重要的是要將科研成果轉化到實際的臨床應用上。另一位老師是蔣建東所長。他是一位特別大度包容的人，他最常說的一句話是“做人遠比做事情重要”。在為人處世及職業規劃方面，蔣老師給予了李珂很多指點和幫助。“我很慶幸能遇到這兩位老師。”李珂感恩地說道。

2013年博士畢業后，李珂就留在了中國醫學科學院&北京協和醫學院醫藥生物技術研究所，從事抗實體瘤及血液瘤藥物篩選模型的建立、靶向蛋白質-蛋白質相互作用藥物的篩選、改造及多肽類藥物在腫瘤治療中的作用和機制探討方面的研究工作。目前，她已累計發表27篇學術論文，總影響因子超過200，以第一/通訊作者身份發表論文10余篇，這些成果先后發表在Cell子刊Cancer Cell（IF=22.844）、Nature子刊Nature Communications（IF=12.123）等國際權威學術期刊，總影響因子近100。李珂還申請了7項發明專利（PCT專利1項）并參與編寫《自噬——生物學與疾病》學術專著。作為課題負責人，她主持了國家自然科學基金面上項目1項、青年項目1項，中央級公益性科研院所基本科研業務1項；作為子課題負責人，她主持協和創新工程項目1項。她還參與包括國家自然科學基金面上項目以及“十一五”國家科技重大專項綜合大平臺分課題等多個項目。由李珂參與的“免疫-自噬調節異常參與纖維化和腫瘤發病的機制研究及藥靶發現”研究成果分別獲得北京市科學技術獎三等獎（2016年）和高等學校科學研究優秀成果獎二等獎（2017年）；“TLRs受體介導的免疫-自噬調節纖維化和腫瘤發生發展的機制及藥靶發現”研究成果獲得2017年中華醫學科技獎三等獎。2019年，她還榮獲第二十三屆中國藥理學會施維雅青年藥理學家獎……

揭示白血病治療新靶點

白血病，也就是人們平常所說的“血癌”，是一種骨髓造血干細胞惡性克隆性的疾病。白血病細胞由于自我更新增強、增殖失控、分化障礙、凋亡受阻，而停滯在細胞發育的不同階段。在骨髓和其他造血組織中，白血病細胞大量增生累積，使正常造血受到抑制，表現為貧血、感染、出血等一系列癥狀。同時，白血病細胞還會浸潤到周圍的器官，如侵犯肝臟、脾臟、淋巴結、中樞神經系統等，引起這些器官浸潤的癥狀。

在臨床上，白血病根據病程的進展快慢，分為急性白血病和慢性白血病。急性白血病起病急、病情重、病情進展較快，對病人危害較大；慢性白血病起病緩、病程進展較慢，病史較長。這兩大白血病類型根據主要受累細胞、白細胞形態和生化特征等，又可以細分為不同類型。由于類型不同，白血病的治療方式和治療效果也各不相同。

急性早幼粒細胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）是由原癌蛋白PML-RARa誘發的白血病亞型，具有發病兇險、早期死亡率高的特點。患者除了具有貧血、出血、感染、肝脾和淋巴結腫大、骨痛等一般白血病的表現外，還會有出血傾向，有10%～20%的患者死于早期出血，彌漫性血管內凝血(DIC)的發生率高，大約有60%的患者會發生DIC。目前臨床廣泛采用的全反式維甲酸（ATRA）和砷劑聯合治療方案雖能明顯改善疾病預后，但嚴重的毒副作用及部分患者存在復發的現象，敦促研究人員進一步探索該疾病的發病機制、尋找潛在的治療藥物。

在胡卓偉教授的指導下，李珂主持了國家自然科學基金青年項目“TRIB3調節PML-RARa介導急性粒細胞性白血病的作用和機制”。2017年5月8日，國際權威科學期刊《癌細胞》（Cancer Cell）在線發表了其研究成果：假性激酶TRIB3（Tribbles homolog 3）通過與原癌蛋白PML-RARa相互作用，維持了該蛋白的穩定，抑制p53介導的抗癌作用，促進APL發病、疾病進展和對治療的耐受。這一發現為APL的治療提供了新的治療概念和藥物靶點。

李珂介紹，有關研究顯示，假性激酶Tribbles同源蛋白家族成員（TRIB1、TRIB2和TRIB3）可通過扮演應激反應感受器的角色，連接各種代謝應激因素參與多種炎癥疾病和腫瘤的發生發展。TRIB1和TRIB2作為原癌基因促進急性粒細胞白血病（AML）的發病及其分子機制研究已被逐步闡明，但TRIB3與白血病之間的關系卻鮮有提及。就此，她與團隊針對TRIB3蛋白進行了多年的研究。在早期的研究中，他們發現，TRIB3不僅促進轉化生長因子β1（TGFB1）介導的腫瘤侵襲和遷移，還作為紐帶連接代謝危險因素與腫瘤進展。通過開展此項目，他們發現多種AML亞型患者骨髓組織高表達TRIB3，并且TRIB3表達量與APL疾病進展以及治療的耐受呈正相關。通過使用三轉基因小鼠模型，團隊進一步發現，敲除PML-RARa轉基因小鼠的TRIB3后，小鼠不再發生APL；而敲入TRIB3的PMLRARa轉基因小鼠APL發生率為100%，并且發病時間明顯提前。此項研究還揭示TRIB3可抑制APL細胞內PML核小體的形成，妨礙APL細胞發生分化，維持APL起始細胞的自我更新能力。這一結果充分顯示了TRIB3參與PML-RARa誘發的APL發病和疾病進展。

基于此，項目組通過篩選得到了可靶向結合TRIB3的先導化合物，該先導物可以解除TRIB3與PML-RARa之間的相互作用。令人驚喜的是，該團隊將一段細胞穿膜肽與先導物融合后，新的嵌合分子可加速PML-RARa的降解，恢復PML核小體的數量，而且該嵌合分子在細胞和整體動物水平均顯示出極強的抗APL作用。根據研究成果，李珂申請到了國家專利“與TRIB3蛋白特異性結合的多肽，其篩選方法、鑒定和用途”。她表示，阻斷TRIB3與PML-RARa蛋白質間相互作用不僅為APL治療提供了新的思路和策略，同時這一研究在PML相關實體腫瘤的治療上也將具有極大的應用前景。

獲得治療老年病的新思路

人口老齡化是一個世界性的話題，日本在二戰結束后生育率持續下滑，導致人口年齡結構向老年階段滑動，嚴重的老齡化隨之帶來各類社會性難題。目前我國人口的老齡化程度正在加速加深。數據顯示，截至2018年末，我國60歲以上老齡人口已經達到約2.5億人，占總人口比例為18%，其中65歲及以上老年人口達1.67億，占總人口的11.9%。據世界衛生組織預測，到2050年，中國將有35%的人口超過60歲，成為世界上老齡化最嚴重的國家。

隨著老齡化社會的到來，老年病（age-related diseases）包括阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森癥（Parkinson’s disease，PD）等神經退行性疾病，腫瘤，心血管疾病，特發性肺纖維化，代謝性疾病及骨關節炎等,對人群健康的影響越來越突出。與此同時，針對衰老和老年病的研究也成為醫學領域的研究熱點，促進了包括“長壽基因學說”“自由基理論”“端粒酶理論”“表觀遺傳學”等研究領域的進展。

近年來，自噬（autophagy）與衰老及老年病的研究取得了長足進步。自噬是保護細胞對抗應激的、依賴溶酶體的細胞分解代謝過程，能降解受損蛋白質、衰老或損傷的細胞器等細胞結構。降解產物可被重新用于蛋白合成，參與損傷修復等。而衰老則表現為隨時間逐漸出現的細胞修復機制障礙，導致損傷的分子、細胞等大量堆積，并伴隨功能障礙。隨著年齡增長，細胞自噬活性下降，不同因素誘導的自噬作用增強是多種真核生物壽命延長所必需的，是衰老相關改變重要的調節機制。由此，李珂所在的課題組進行了國家自然科學基金面上項目、國家自然科學基金青年基金資助項目、中央級公益性科研院所基本科研業務費科研重點專項“自噬影響衰老及老年病的研究進展”的項目研究，對近期有關自噬參與調節衰老和幾種老年病發病分子細胞機制方面的研究進展進行了綜述，并概述了通過調節自噬活性防治老年病的策略。

帶領的年輕團隊

“最近的研究證明，自噬缺失導致突變和錯誤折疊的蛋白質在細胞內聚集是神經退行性疾病產生和發展的物質基礎，而自噬在腫瘤、組織纖維增生及心血管等不同類型疾病或疾病的不同階段發揮雙重調節作用。”李珂介紹到，“就拿腫瘤來說，自噬如同一把‘雙刃劍’。”首先，在腫瘤發生發展的不同階段，自噬的作用可能也不同。在腫瘤發生時，活化自噬可清除堆積的蛋白、損傷細胞器，抑制線粒體在產能過程中的副產物——活性氧（ROS）對DNA造成的損傷，維持基因組穩定性，抑制癌變；在腫瘤快速生長階段，由于腫瘤血管不足，部分腫瘤細胞缺乏營養和氧氣，癌細胞通過自噬能夠維持能量供應。其次，自噬對單個細胞和對整個腫瘤組織的作用可能也不同。自噬功能缺陷的腫瘤細胞易于壞死,但是壞死所引起的炎癥形成促腫瘤免疫微環境反而會促進腫瘤的生長與侵襲。第三，在抗腫瘤治療過程中, 自噬活化會促進腫瘤細胞對化療、放療及腫瘤靶向治療產生抵抗。

正因為自噬與腫瘤之間的關系如此復雜多樣，科研人員不得不花費大量的時間和精力進行深入而細致的研究。“在對自噬的認識和理解不斷加深的過程中,我們必須時刻牢記一點，自噬是一個動態的過程，真正意義上的自噬活化不僅是自噬信號的激活，更重要的是自噬小體與溶酶體融合，導致的相關底物的有效降解和清除。從這個角度來說，深入研究自噬調節腫瘤的分子機制將為以自噬為靶點的抗腫瘤治療提供新的思路和策略。”李珂說，此外，開創性的臨床前和臨床試驗結果也都證明，通過調節自噬活性，對于治療神經退行性疾病、心衰及組織纖維化都是可行的，這給這類老年病的治療提供了令人鼓舞的實證和方向。

對于接下來的科研工作，李珂坦言，她將把更多的重心放在一些罕見的、復發難治的腫瘤上。“相比較肺癌、胃癌等患者，這類腫瘤患者的人數要少很多，獲得外界的關注度也更低。如果我們科研人員都不去關注這類群體，那還有誰會把他們放在心上呢？”李珂深知，前行的道路不可能全是坦途，但她堅信，沒有比人更高的山，沒有比腳更長的路。只要永葆堅定的信念與希望并投入日復一日的努力，就會有無限可能。