趙文彬 王 曦 李二龍 韓成龍 劉珈言 梅 蓉

四川大學華西醫院皮膚性病科（四川成都 610041）

尖銳濕疣是臨床中常見的一種性傳播疾病，主要由人乳頭瘤病毒（Human papillomavirus，HPV）引起，發病率及傳染率較高[1]。近幾年我國尖銳濕疣發病率顯著上升，且呈年輕化趨勢，一些患者經過系統治療后依舊有很大的復發可能，如何降低患者復發風險，已成為性病臨床工作的難點[2-3]。尖銳濕疣發病、消退、復發及癌變等都與免疫功能密切相關，患者血清中輔助型T細胞1（T helper 1 cell，Th1）濃度降低、輔助型T細胞2（T helper 2 cell，Th2）濃度升高時，會引起Th1/Th2比值失衡，造成復發[4-5]。血清白細胞介素12（Interleukin 12，IL-12）、白細胞介素2（Interleukin 2，IL-2）為Th1型細胞亞群常見因子，白細胞介素4（Interleukin 4，IL-4）、白細胞介素10（Interleukin 10，IL-10）為Th2型細胞亞群常見因子，與患者機體免疫功能有關[6]。本研究旨在探討血清白細胞介素因子IL-2、IL-12、IL-4、IL-10對尖銳濕疣復發的預測價值，為臨床提供參考依據，報告如下。

資料與方法

一、一般資料

選取我院2017年10月至2019年10月收治的68例尖銳濕疣患者，根據治療后是否復發分為復發組（31例）和無復發組（37例）；同時選擇同期健康體檢者35例為對照組。復發組男16例，女15例；年齡20～52歲，平均年齡（35.96±4.72）歲；病程2～13月，平均（7.49±2.18）月；疣體直徑1～10 mm，平均直徑（5.16±1.18）mm；疣體數目1～4個，平均（2.18±0.54）個，總數98個；皮損單發15例，多發16例。無復發組男18例，女19例；年齡21～53歲，平均年齡（36.74±4.86）歲；病程2～12月，平均（7.34±2.09）月；疣體直徑1～11 mm，平均直徑（5.23±1.21）mm；疣體數目1～5個，平均（2.23±0.55）個，總數103個；皮損單發17例，多發20例。對照組男18例，女17例；年齡22～50歲，平均年齡（34.76±3.52）歲。本研究獲我院倫理委員會批準。

納入標準：（1）符合《尖銳濕疣診斷標準及處理原則》[7]中關于尖銳濕疣診斷標準；（2）年齡≥20周歲；（3）6月內未接受免疫療法；（4）疣體部位均為會陰、肛周、包皮、冠狀溝、陰道內及大小陰唇等常見部位。排除標準：（1）自身免疫性疾病者；（2）其他感染性疾病者；（3）嚴重系統性疾病者；（4）妊娠期或哺乳期者；（5）合并惡性腫瘤者。

二、方法

（一）血清采集

于治療前及治療3月后選擇研究對象清晨空腹下抽取5mL外周靜脈血，于室溫（25℃）靜置2h，3500r/min離心10min，分離取得血清，置于-80℃環境中保存。

（二）血清白細胞介素因子測定

將治療前及治療3月后血清樣品取出，在25℃條件下復溶，存放于5℃環境中備用。經酶聯免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）雙抗體夾心法測定IL-12、IL-2、IL-4、IL-10水平，賽默飛世爾科技公司提供檢測試劑盒。

（三）復發判定標準

于治療3月后判斷患者復發情況[8]。復發：無再接觸史情況下，治療部位及周圍出現新的疣體；無復發（痊愈）：皮損完全消退，創面完全愈合，醋酸白試驗結果為陰性。

三、統計學分析

采用SPSS 19.0軟件處理上述數據，以百分率（%）表示計數資料，組間行χ2檢驗；以（x±s）表示計量資料，數據分析前進行正態性及方差齊性檢驗，滿足正態且方差齊性，采用單因素方差分析，組間比較采用Studen-Newman-Keuls法；采用ROC曲線評價IL-12、IL-2、IL-4、IL-10對尖銳濕疣復發的預測價值，并確定上述檢測指標最佳截斷值。P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

一、三組IL-2、IL-12、IL-4、IL-10水平比較

復發組、無復發組IL-12、IL-2低于對照組（P＜0.05），IL-4、IL-10高于正常對照組（P＜0.05）；復發組IL-2、IL-12水平低于無復發組（P＜0.05），IL-4、IL-10水平高于無復發組（P＜0.05），見表1。

二、血清IL-12、IL-2、IL-4、IL-10對尖銳濕疣復發的預測價值

經ROC曲線處理，結果顯示血清IL-2、IL-12、IL-4、IL-10預測尖銳濕疣復發的最佳截斷值分別為3.16 pg/mL、3.13 pg/mL、3.73 pg/mL、6.03 pg/mL，AUC值分別為0.756、0.739、0.788、0.757。見表2及圖1。

表2 血清IL-12、IL-2、IL-4、IL-10對尖銳濕疣復發的預測價值

討論

尖銳濕疣為常見的鱗狀上皮疣狀增生病變，有較高的傳染性，性傳播是主要傳播途徑，對患者身體健康及生活質量均有不同程度的負面影響[9]。尖銳濕疣患者細胞免疫功能變化與疾病發生、轉歸密切相關，患者多表現出明顯的細胞免疫異常，其中以自然殺傷細胞異常、T淋巴細胞亞群異常及細胞因子失衡所引起的細胞免疫反應抑制效應最為普遍[10-11]。部分尖銳濕疣患者經過有效治療后依舊有復發風險，盡早發現并確診是改善患者預后的重要途徑[12]。尖銳濕疣復發患者體內Th1/Th2比值失衡是引起復發的關鍵因素，而IL-2、IL-12、IL-4、IL-10均為Th1型細胞亞群及Th2型細胞亞群常見因子，分別介導細胞因子與體液免疫，有著抗病毒及提高機體抵抗力作用，可阻滯HPV病毒增殖與轉移，對預測患者病情復發的效果顯著[13-14]。

本研究中，復發組、無復發組IL-12、IL-2水平低于對照組，IL-4、IL-10水平高于對照組，提示尖銳濕疣患者IL-12、IL-2及IL-4、IL-10較健康群體有明顯變化，尖銳濕疣患者全身性細胞免疫功能低于健康群體。有研究發現，尖銳濕疣疾病的發生與患者免疫功能密切相關[15]。當人體免疫功能受影響，無法建立有效的免疫反應時，可產生特異性局部抗HPV病毒的細胞免疫，誘發尖銳濕疣，并造成疾病持續發展。T淋巴細胞在人體HPV病毒清除過程中發揮著關鍵作用，尖銳濕疣患者Th1型細胞因子水平顯著降低，Th2型細胞因子水平顯著增高，Th1與Th2型細胞因子存在交互作用失衡情況[16]。Th1型細胞亞群包括IL-12、IL-2細胞因子，存在介導細胞免疫作用；Th2型細胞亞群包括IL-4、IL-10細胞因子，有介導體液免疫作用。其中，IL-2細胞因子可激發人體Th細胞活性，有助于NK細胞增殖，抗病毒活性廣泛；當NK細胞活性下降越明顯，尖銳濕疣損害越嚴重，且患者NK細胞活性降低，會進而激發IL-2降低，減弱機體自分泌效應，降低抗HPV病毒活性。在尖銳濕疣患者體內，高水平IL-2細胞因子可降低HPV病毒增殖，對改善患者癥狀有顯著效果；IL-12細胞因子可誘導免疫反應向Th1型發展，刺激Th1細胞發育增殖，高濃度IL-12因子能提高尖銳濕疣患者Th1細胞亞群濃度，有助于調節Th1/Th2比值失衡，提高臨床療效[17]。IL-4、IL-10水平升高時可抑制IL-2合成，使IL-2所介導的一系列生物學效應下降，削弱抗病毒能力，預示患者抗HPV病毒能力降低，復發風險較高。

本研究中，復發組IL-12、IL-2水平低于無復發組，IL-4、IL-10水平高于無復發組，提示IL-12、IL-2、IL-4、IL-10對尖銳濕疣復發有一定預測價值。尖銳濕疣的發生及發展、消退、復發、癌變等均與患者自身免疫應答密切相關，而在抗病毒免疫中輔助性T細胞起到極為關鍵的作用，其中Th1型細胞參與細胞免疫，Th2型細胞參與體液免疫，分別介導、激發遲發型變態反應及Ⅰ型變態反應。Th1/Th2比值平衡是維持人體正常免疫功能的重要因素，會誘導免疫耐受，具有清除病毒作用；而Th1/Th2比值失衡會降低或抑制患者淋巴細胞、單核細胞功能，使得靶細胞殺傷效應降低，導致HPV病毒生長繁殖，引起尖銳濕疣復發。尖銳濕疣復發患者細胞免疫功能下降，其Th1型細胞免疫反應減弱，而Th2型免疫反應增強，說明復發患者存在Th1與Th2型細胞因子失衡情況，會造成患者細胞免疫功能抑制，降低患者對HPV病毒的清除能力及抵抗能力[18]。另外，尖銳濕疣復發患者IL-4、IL-10水平較高，說明患者體內Th2型細胞功能正處于亢進狀態，進一步證實患者體內Th1/Th2比值處于失衡狀態，易引起復發。對尖銳濕疣復發患者來說，細胞內HPV病毒感染所引起的免疫反應以Th1應答為主，高水平Th1型細胞亞群可清除病毒，而低水平Th1型細胞亞群則會降低患者清除HPV病毒能力，故血清IL-2、IL-12水平較低的尖銳濕疣患者經過系統治療后，依舊存在較高的復發風險[19-20]。Th2型細胞亞群功能提高，會影響人體對病毒的耐受性，造成疾病遷延不愈，因此血清IL-4、IL-10水平較高的尖銳濕疣患者，易在治療后出現復發情況，經久不愈。有研究表明，尖銳濕疣患者普遍存在Th2型細胞亞群增高及Th1型細胞亞群降低情況，同時伴Th1/Th2比值失衡現象[21]。筆者認為，尖銳濕疣患者在經HPV病毒所激發的細胞免疫應答中，Th1型細胞亞群功能減弱，Th2型細胞亞群功能顯著增強，患者細胞活動處于強勢狀態，無法清除病毒，造成尖銳濕疣的遷延與復發。

本研究中，采用ROC曲線評價血清白細胞介素因子IL-2、IL-12、IL-4、IL-10對尖銳濕疣復發的預測價值，發現上述受檢指標AUC值范圍為0.5～1.0；當上述受檢指標AUC值范圍≥0.9時，提示該指標對尖銳濕疣復發有著較高的預測價值，當AUC值范圍為0.8～0.7時，提示該指標對尖銳濕疣復發有一定預測價值；若AUC值范圍≤0.6時，則提示該指標對尖銳濕疣復發的預測價值較低。本研究經ROC曲線分析，發現血清IL-2、IL-12、IL-4、IL-10的AUC值 分 別 為0.756、0.739、0.788、0.757，提示IL-2、IL-12、IL-4、IL-10均對尖銳濕疣復發有一定預測價值；而尖銳濕疣患者IL-2、IL-12、IL-4、IL-10最佳截斷值分別為3.16 pg/mL、3.13 pg/mL、3.73 pg/mL、6.03 pg/mL，提示尖銳濕疣患者IL-2、IL-12、IL-4、IL-10水平分別在此范圍時有復發風險，臨床需盡早做好相應的干預準備。

綜上所述，本研究結果發現血清IL-2、IL-12、IL-4、IL-10水平可作為尖銳濕疣復發預測的參考指標之一，為臨床診療提供了一定參考，但本研究所選樣本量過低，且未針對不同病程、疾病嚴重程度等患者的復發風險展開深入研究，故存在局限性，在今后可針對此方向并適當擴大樣本量進一步分析，為此領域提供一定參考。