蠶蛾公補(bǔ)合劑治療腎陽(yáng)虛型少弱精子癥的臨床療效研究*

耿 強(qiáng)趙 玉李 重 陳少峰孫 遠(yuǎn) 徐淵明姚增民

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院男科（天津 300193）2.國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心（天津300193）

近年來(lái)，由于環(huán)境惡化、生活習(xí)慣改變以及社會(huì)心理因素等影響，男性不育癥越來(lái)越受到廣泛關(guān)注，并且作為泌尿男科臨床常見(jiàn)疾病，其發(fā)病率逐年上升[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，全球有近15%的夫婦在一年內(nèi)無(wú)法正常生育而尋求治療[2]。少弱精子癥是男性不育癥的主要致病因素之一，其發(fā)病率可占男性不育的40%～50%[3]。中醫(yī)藥治療男性不育癥已有近千年歷史，“腎藏精”理論為眾多醫(yī)家辨證治療少弱精子癥的基礎(chǔ)[4]?，F(xiàn)代研究顯示，腎陽(yáng)虛型少弱精子癥患者可占所有男性不育癥患者的21.8%[5]，另有文獻(xiàn)研究顯示[6]，男性不育癥患者中辨證分型以腎陽(yáng)虛為主。蠶蛾公補(bǔ)合劑是一種具有補(bǔ)腎壯陽(yáng)、養(yǎng)血填精之功效的中成藥制劑，本研究擬以蠶蛾公補(bǔ)合治療腎陽(yáng)虛型少弱精子癥，觀察其臨床有效性及安全性。

資料與方法

一、臨床資料與病例篩選

（一）一般資料

本研究選取于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院男病科就診的腎陽(yáng)虛型少弱精子癥患者156例，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組78例。本研究方案已經(jīng)過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意?；€資料方面，治療組及對(duì)照組在年齡、配偶年齡、病程、精子各項(xiàng)參數(shù)方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性,見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基線期資料比較

（二）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.參照EAU（2020版）男性不育癥指南制定的男性不育癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：夫婦婚后同居滿1年以上，有規(guī)律性生活同時(shí)未采取避孕措施，由于男方因素導(dǎo)致女方不孕，女方生育力正常；2.根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）《人類(lèi)精液及精子-宮頸粘液相互通實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)手冊(cè)》（第4版）制定的少弱精子癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：精子濃度＜20×106/ml，a級(jí)精子百分率＜25%或a+b級(jí)精子百分率＜50%，精子存活率＜60%。

（三）中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（試行）[7]擬定腎陽(yáng)虛辨證標(biāo)準(zhǔn)：主癥：腰膝酸軟，性欲減退，畏寒肢冷；次癥：精神萎靡，夜尿頻多，下肢浮腫，動(dòng)則氣促，發(fā)槁齒搖，舌質(zhì)淡苔白，脈沉遲，尺無(wú)力。具備以上主癥2項(xiàng)、次癥2項(xiàng)，即可診斷腎陽(yáng)虛證。

（四）納入標(biāo)準(zhǔn)

1.符合男性不育癥西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)（少弱精子癥）；2.符合腎陽(yáng)虛型的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；3.病程超過(guò)1年；4.入院時(shí)年齡為22～45歲；5.對(duì)本研究知情并同意,簽署知情同意書(shū)。

（五）排除標(biāo)準(zhǔn)

1.配偶患有嚴(yán)重影響生殖功能的疾?。ㄈ鐙D科炎癥、多囊卵巢綜合征、輸卵管梗阻等）；2.先天生殖器官畸形、睪丸發(fā)育不良或無(wú)睪、性功能障礙（勃起功能障礙、不射精、逆行射精等）；3.嚴(yán)重少精子癥（精子濃度＜5×106/ml）、無(wú)精子癥、不動(dòng)精子癥以及精液液化異常；4.服用抗抑郁藥、抗腫瘤藥以及接受放化療治療等影響精子生成及精子活力者；5.正在進(jìn)行其他藥物治療（促性腺激素、雄激素補(bǔ)充、非甾體類(lèi)抗炎藥等）；6.合并心、腦血管，肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾??；7.過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)實(shí)驗(yàn)藥物過(guò)敏者；8.患有嚴(yán)重精神心理疾病；9.其他原因由研究者判定不適合參加臨床試驗(yàn)者。

（六）脫落標(biāo)準(zhǔn)

1.試驗(yàn)過(guò)程中，受試者依從性差，影響有效性者；2.試驗(yàn)過(guò)程中因其他原因自行退出者；3.在試驗(yàn)期間存在合并用藥并對(duì)試驗(yàn)用藥的安全性及有效性判斷影響較大者；4.失訪或死亡的病例；5.原始資料不全，影響安全性及有效性判斷者。

二、試驗(yàn)設(shè)計(jì)

（一）試驗(yàn)方法

采用隨機(jī)、開(kāi)放、單中心、陽(yáng)性藥物對(duì)照的臨床研究方法。

（二）試驗(yàn)程序

入組前根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)篩選符合入組條件的患者，在入組前需經(jīng)過(guò)為期1個(gè)月洗脫期后方能開(kāi)始服藥，治療4、8、12周后復(fù)查，評(píng)價(jià)藥物的安全性及有效性。

（三）試驗(yàn)方案

治療組患者給予口服蠶蛾公補(bǔ)合劑（太極集團(tuán)四川南充制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：Z20025875），每次10ml，每日3次；對(duì)照組給予口服右歸膠囊（江西銀濤藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：Z20030134），每次4粒，每日3次。兩組均以4周為1個(gè)療程，治療3個(gè)療程。

（四）療效及安全指標(biāo)

1.主要療效指標(biāo)：精液量、精子濃度、a級(jí)精子百分率、a+b級(jí)精子百分率、精子活率。

2.次要療效指標(biāo)：配偶妊娠率：隨訪患者配偶妊娠情況，尿妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性確定為生化妊娠；中醫(yī)癥候評(píng)分：主要觀察患者臨床癥狀及舌、脈的變化并進(jìn)行中醫(yī)癥候癥狀評(píng)分，詳細(xì)見(jiàn)表2、表3。

表2 中醫(yī)癥候評(píng)分表——主要癥狀評(píng)分

表3 中醫(yī)證候評(píng)分表——次要癥狀評(píng)分

3.安全性觀察：治療前后分別進(jìn)行血、尿、便常規(guī)及心、肝、腎功能檢查，記錄不良事件發(fā)生情況。

（五）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SAS6.13統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行分析。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為所檢驗(yàn)的差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療組每個(gè)周期就診的計(jì)量資料以X±S進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)描述。入組前的基線資料以及組內(nèi)前后采用配對(duì)t檢驗(yàn)比較差異。組間比較采用Wlicoxon秩和檢驗(yàn)比較。

結(jié)果

治療結(jié)束后，治療組最終共有74例完成臨床觀察，脫落4例。對(duì)照組共有73例完成臨床觀察，脫落5例。

（一）治療前后精液參數(shù)比較

與治療前相比，對(duì)照組精子濃度、a級(jí)精子百分率、a+b級(jí)精子百分率在治療8、12周后有明顯改善（P＜0.05）；精子活率在治療12周后有明顯改善（P＜0.05）。治療組精子濃度在治療8、12周后明顯改善（P＜0.05）；a級(jí)精子百分率、a+b級(jí)精子百分率以及精子活率方面在治療4、8、12周后均有顯著提高（P＜0.05）。與對(duì)照組比較，治療組精子活率在治療4周后開(kāi)始有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；a級(jí)精子百分率以及a+b級(jí)精子百分率的改善情況在治療8周后開(kāi)始有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；在精子濃度方面，治療組在治療12周后與對(duì)照組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療不同階段精液參數(shù)比較（X±S）

（二）兩組患者配偶妊娠率情況

治療12周后進(jìn)行隨訪，對(duì)照組患者配偶懷孕12例，妊娠率21.4%；治療組患者配偶懷孕21例，成功妊娠率為36.8%。治療組的患者配偶妊娠率顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

（三）治療前后中醫(yī)癥候評(píng)分比較

兩組患者基線期中醫(yī)癥候評(píng)分無(wú)明顯差異（P＞0.05）。對(duì)照組治療8、12周后與治療前中醫(yī)證候評(píng)分比較下降明顯（P＜0.05）；治療組在治療4、8、12周后與治療前比較中醫(yī)癥候評(píng)分顯著下降（P＜0.05）。與對(duì)照組比較，在治療第8、12周后中醫(yī)證候評(píng)分改善情況具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療不同階段中醫(yī)證候評(píng)分比較（X±S）

（四）安全性觀察

治療組和對(duì)照組治療前后血、尿、便常規(guī)以及肝、腎功能均未見(jiàn)異常。治療組在治療過(guò)程中有3例出現(xiàn)口干、便秘等，但為輕度，囑患者多飲水后癥狀逐漸緩解；對(duì)照組在治療過(guò)程中有4例出現(xiàn)惡心或嘔吐等胃腸道不適，囑改為飯后半小時(shí)用藥后癥狀緩解。

討論

中醫(yī)學(xué)對(duì)于男性不育癥的認(rèn)識(shí)已經(jīng)具有近千年歷史，早在《素問(wèn)·上古天真論》中就提出了以腎為軸心，以天癸作為媒介形成的生殖軸來(lái)調(diào)控男子生殖功能，腎主生殖，腎陽(yáng)不足則化生無(wú)權(quán)，表現(xiàn)為腰膝酸冷、精神萎靡以及影響男性生殖功能，出現(xiàn)“精冷”、“少精”等癥狀[8]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實(shí)，腎陽(yáng)虛能夠影響下丘腦-垂體-性腺（睪丸）功能的正常維持[9,10]，繼而影響睪丸的生精功能，基礎(chǔ)研究也發(fā)現(xiàn)腎陽(yáng)虛證可能通過(guò)調(diào)節(jié)核糖體蛋白的表達(dá)繼而影響精子的生成及代謝[11]。因此腎陽(yáng)虛證是少弱精子癥的主要證型。

蠶蛾公補(bǔ)合劑是以雄蠶蛾為君藥制成的現(xiàn)代中藥制劑，全方以雄蠶蛾(制)，補(bǔ)骨脂、菟絲子、仙茅、肉蓯蓉、淫羊藿、蛇床子溫腎助陽(yáng)；人參、白術(shù)益氣健脾，生血填精；熟地黃、枸杞子滋陰填精，同時(shí)佐制藥性，以防溫補(bǔ)太過(guò)。雄蠶蛾為蠶蛹蛻皮羽化而成，在《中藥大辭典》中記載：“（雄蠶蛾）主益精氣.....止精”[12]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[13]，雄蠶蛾中的有效提取物能夠產(chǎn)生類(lèi)雄激素樣作用，同時(shí)此種類(lèi)雄激素樣作用能夠增加去勢(shì)小鼠前列腺、精囊的重量，改善生精功能[14]；菟絲子的有效提取物菟絲子多糖通過(guò)提高睪酮和雌二醇水平并具有抗氧化作用來(lái)改善精子質(zhì)量[15]；肉蓯蓉提取物肉蓯蓉苯乙醇苷能夠改善小鼠睪丸內(nèi)睪酮水平，促進(jìn)精子發(fā)生從而改善生精功能[16]；蛇床子中的提取物蛇床子素能夠?qū)κ苎趸瘧?yīng)激損傷的精子細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用[17]；現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，枸杞子含有豐富的微量元素，促進(jìn)精子生成以及改善活力[18]；具有益氣健脾功效的人參、白術(shù)也能提高精子質(zhì)量[19]。

右歸膠囊為《景岳全書(shū)》中記載具有溫補(bǔ)腎陽(yáng)的代表方劑——右歸丸的現(xiàn)代劑型，方中附子、肉桂、鹿角膠為君藥，可溫里祛寒，培補(bǔ)腎中之元陽(yáng)。同時(shí)在基礎(chǔ)研究及臨床研究中均證實(shí)其具有較好的治療效果[20,21]。故本研究采用右歸膠囊作為對(duì)照藥物。

本研究結(jié)果顯示：蠶蛾公補(bǔ)合劑能顯著改善腎陽(yáng)虛型少弱精子癥患者的中醫(yī)證候，提升患者的精液質(zhì)量，提高患者配偶用藥期間及用藥后的妊娠率，同時(shí)在治療期間，隨著治療周期的延長(zhǎng)，效果更明顯，且改善中醫(yī)癥候以及精液參數(shù)方面優(yōu)于右歸膠囊，隨訪中無(wú)明顯不良反應(yīng)，安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。