慢性乙型肝炎患者長期抗病毒治療LSM和CAP值的變化及臨床意義

葉麗華 王萌之 陳佳 楊雅 齊亞雄 錢冬斌 楊中原 陳韜

近年來有報道顯示，瞬時彈性成像技術(TE)相關參數能評估慢性肝臟疾病患者肝臟病損程度(包括肝纖維化、脂肪變、炎癥程度)[1-2]。但目前鮮有關于TE技術評估乙型肝炎患者抗病毒治療前后LSM、CAP的報道，我們開展相關研究，現將結果報道如下。

資料與方法

一、一般資料

2013年4月至2017年4月華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院收治的慢性乙肝患者126例，均知情同意，獲我院醫學倫理委員會批準。納入標準：(1)參照《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[3]，均經肝穿刺活檢、影像學等檢查確診，既往有乙型肝炎病史；(2)年齡>18歲，首次發病；(3)入組前1個月內未行抗病毒治療等。排除標準：(1)伴心血管、泌尿、呼吸系統等嚴重原發性疾病及精神障礙者；(2)伴HIV等其他病毒感染，或患惡性腫瘤及其他重大疾病終末期；(3)嚴重肝性腦病、感染、上消化道大出血；(4)伴其他肝臟疾病，如酒精性肝損傷、自身免疫性肝病、脂肪肝、代謝性肝病、肝炎肝硬化、藥物性肝損傷等；(5)處于心臟起搏器植入狀態；(6)過敏體質，或對本研究中所用抗病毒藥物過敏；(7)右上腹存在創口；(8)妊娠或哺乳期婦女。126例患者中，男85例，女41例，年齡18～85歲，平均(42.50±10.84)歲。

二、方法

(一) 抗病毒治療方案 納入對象均接受對癥治療，包括利尿劑、胃鏡下靜脈曲張治療等，另口服恩替卡韋(江蘇正大天晴藥業股份有限公司，規格0.5 mg/片)抗病毒治療，0.5 mg/d口服，所有患者均持續治療2年。

(二) LSM檢測 采用FibroScan 502型肝臟瞬時彈性檢測儀器(法國Echosens公司生產)，囑患者仰臥位，右手抱頭，探頭放已選定檢測區域(右腋前線至右腋中線間第7、8、9肋間隙)內并固定，并確保探頭垂直于掃查部位，規避脈管系統肝實質，囑患者平靜呼吸。重復多次，得到25～65 mm深處肝臟剪切波通過速度，經檢測10次成功回波，取中位數值，最終結果用LSM(kPa)表示。檢測醫師為同一人。

(三) CAP檢測 檢查前囑患者注意事項，耦合劑涂抹于探頭后，于患者右季肋部肋間隙皮膚處置入探頭，分析肝臟實時超聲圖像，取厚度>6 cm的無大血管肝組織區為測量點，探頭所置區域與肝穿刺活檢區域一致。采用肝臟瞬時彈性檢測儀器，依據瞬時彈性成像技術用戶手冊檢測，有效、連續測量10次后最終測定結果取中位數，以CAP值(dB/m)表示。最終檢測成功率>60%，即捕捉回波次數/總發射次數>60%，四分位數間距<測量值中位數1/3。

(四) 肝功能、肝纖維化指標檢測 治療前1天及治療24、48、96周時，采集晨空腹肘靜脈血3 mL，應用c702型全自動生化分析儀(瑞士羅氏公司)，以速率法行肝功能相關指標檢測，包括ALT、AST，試劑盒均購自上海艾睿生物科技有限公司。采用Maglulumi-2000型全自動化學發光測定儀，以化學發光法測定血清透明質酸(HA)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)水平，試劑盒購自深圳市新產業生物工程有限公司。

三、觀察指標

觀察抗病毒治療前后病毒學療效、肝功能和肝纖維化指標及LSM值、CAP值變化情況，分析LSM值與CAP值及肝功能指標、肝纖維化指標的相關性。HBV DNA分為完全應答：血清HBV DNA陰性，生化指標恢復正常；部分應答：血清HBV DNA檢測較基線降低≥2 lgIU/mL或陰性，生化學指標復常或無變化。無應答：病毒核酸學、病毒學血清、生化學指標均無明顯改變。

四、統計學方法

結 果

一、抗病毒治療前后HBV DNA指標比較

126例患者治療96周后完全應答85例，部分應答21例，無應答20例。

二、抗病毒治療前后HBV DNA、肝功能指標、肝纖維化指標及LSM、CAP比較

抗病毒治療24、48、96周時，HBV DNA、ALT、AST、Ⅳ-C、HA、LSM、CAP均顯著低于治療前1天(P<0.05)；其中，抗病毒治療24周時，上述指標均顯著高于治療48、96周時(P<0.05)；抗病毒治療48周時，上述指標均顯著高于治療96周時(P<0.05)。見表1。

表1 抗病毒治療前后HBV DNA、肝功能指標及LSM、CAP比較(±s)

注：與治療前1天比較，①P<0.05；與治療24周比較，②P<0.05；與治療48周比較，②P<0.05

二、LSM與ALT、AST、Ⅳ-C、HA、CAP的相關性分析

經直線相關分析顯示，慢性乙肝患者LSM值與ALT、AST、Ⅳ-C、HA、CAP、HBV DNA均呈正相關(r=0.421、0.511、0.698、0.752、0.260、0.624，P=0.005、0.000、0.000、0.000、0.003、0.000)，見圖1～圖6。

圖1 LSM與ALT的線性相關圖

圖2 LSM與AST的線性相關圖

圖3 LSM與Ⅳ-C的線性相關圖

圖4 LSM與HA的線性相關圖

圖5 LSM與CAP的線性相關圖

圖6 LSM與HBV DNA的線性相關圖

討 論

目前恩替卡韋已成為治療慢性乙肝較為理想的一線抗病毒藥物，其在機體內磷酸化作用下可轉化至三磷酸鹽形式，抑制多聚酶啟動、HBV DNA正鏈合成、自mRNA前基因組反轉錄負鏈合成，使HBV多聚酶活性受抑，病毒學應答率較高[4]。

本研究結果顯示，抗病毒治療24、48、96周后HBV DNA、ALT、AST、Ⅳ-C、HA、LSM、CAP均明顯低于治療前，隨治療推移，上述各指標均逐漸降低，證實恩替卡韋長期抗病毒治療能緩解HBV病毒對肝細胞的免疫攻擊，改善患者肝臟功能，降低LSM、CAP，減少肝纖維化形成，與Park等[5]報道相似。羅俊華等[6]也認為，HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者經恩替卡韋長期抗病毒治療后ALT、HA、LSM明顯降低，其中LSM可作為恩替卡韋治療療效評估及隨訪評估的新指標。TE技術基于超聲診斷基礎上經切變彈性探測儀測定肝臟組織瞬時肝彈性，在探頭壓力下肝臟組織產生低頻彈性波，該波速率與肝組織硬度呈正相關，肝組織硬度越高，肝內彈性波傳播速率越快，故所測LSM直接反映肝纖維化程度。肝纖維化程度越高，LSM值越高。而CAP是借助超聲衰減原理新定義的一個參數，可定量評估肝組織脂肪變性、纖維化程度，判斷慢性乙肝患者肝臟病損程度。提示恩替卡韋能有效改善慢性乙肝患者肝功能，降低HBV DNA、LSM、CAP及ALT、AST、Ⅳ-C、HA水平，阻止肝纖維化發展。

本研究結果顯示，慢性乙肝患者LSM與HBV DNA、ALT、AST、Ⅳ-C、HA、CAP均呈正相關，證實LSM結合以上指標可綜合評價恩替卡韋長期抗病毒治療的有效性，判斷肝纖維化程度，更好反映肝功能損害。有報道也證實，慢性乙肝患者LSM與HA、Ⅳ-C、CAP測定值均具有相關性，其相關性高低依次為HA >Ⅳ-C；而ALT、AST與肝臟纖維化指標HA、Ⅳ-C有一定的相關性，提示利用TE技術檢測LSM、CAP，結合肝功能指標與肝纖維化指標，可作為監測患者病情進展的隨訪指標，與本結論相似[7-8]。