發現青霉素

張慰豐

抗生素的應用，可以追溯到遙遠的年代。我國民間很早就采用豆腐上的青霉來治療皮膚上的瘡癤。古代中美洲的馬雅人曾用菌類治療傷疤和胃病。中歐某些地區的人自古就用發霉的面包來包扎傷口。由于古代人民沒有微生物知識，他們用霉菌治病是只知其然，不知其所以然，因此不可能成為在科學知識指導下的醫療行為。

在弗萊明發現青霉素之前，科學家已經注意到自然界存在有抑制細菌繁殖的物質。進入20世紀，科學家又有進一步的發現。瓦克斯曼在1920年到1930年間，從放線菌中分離到一種叫放線霉素甲的化合物，這是最早研制出來的一種抗生素。法國細菌學家杜伯斯曾從短桿菌中分離到一種短桿菌素，它對格蘭氏陽性菌有殺滅作用。但是這種短桿菌素有溶解紅血球的性質，故不能采用體內給藥的方法。有人認為杜伯斯是最早發現抗生素的學者。然而能使抗生素登上歷史舞臺、成為人類普遍應用藥物的，乃應歸功于英國微生物學家弗萊明(1881—1955)的發現。

弗萊明1906年畢業于倫敦大學圣瑪麗醫學院，畢業后他在該校的附屬醫院工作。第一次世界大戰期間他參加了皇家軍醫部隊，大戰結束后復員，1919年重返圣瑪麗醫學院任細菌學講師。此后的10年，是弗萊明工作最有成效的時期。1922年他在人的眼淚和唾液里發現一種能殺死細菌的物質，他稱之為溶菌酶，因限于當時條件，這個課題未能深入下去。由于微生物學家需要對不同的細菌進行純培養，在1928年的夏天，當弗萊明打開培養皿時，發現其中有一個培養皿被綠色霉菌所污染，他驚奇地發現在霉菌周圍的細菌被溶化消失了，而在較遠的地方，細菌仍照常生長著。細菌培養皿內的霉菌污染，在實驗室中是經常發生的事件，但是對這位具有良好科學訓練與崇高職業道德的弗萊明來說，對這一偶發現象卻給予高度的重視，這正是他成功的關鍵。這個發現使他意識到這種霉菌能產生一種抗菌物質，促使他專門對這種霉菌進行純培養。他把長滿青霉菌的液體小心地過濾，并把這種濾液滴在長滿葡萄球菌的培養皿內。幾小時后，原來長勢茂盛的葡萄球菌全被殺死了。他將這種濾液稀釋到1000倍時，仍對葡萄球菌有抑制作用。隨后他進一步研究這種濾液對不同細菌的抑菌作用，他發現濾液對格蘭氏陽性細菌如葡萄球菌、鏈球菌、炭疽桿菌、白喉桿菌、肺炎球菌都有抑菌作用；而格蘭氏陰性細菌如傷寒、痢疾桿菌卻不受其影響。弗萊明將這種濾液稱之為青霉素(Penicillin即配尼西林)。他將研究成果寫成論文，發表在1929年《英國實驗病理學雜志》的10月號上。醫學界對此項發現雖有驚奇，卻不相信有實用價值。弗萊明在一次細菌學家參加的會議上報告了他的發現，當時聽眾中只有10幾個人在聽，其余的都睡著了，這使他很失望。當時，弗萊明既沒生素的應用，可以追溯到遙遠的有經費，又沒有設備，只有一間小而古老的實驗室，要對青霉素作進一步研究有很大的困難。他辛辛苦苦得到的一點青霉素濾液只夠他做動物實驗，他證明這種濾液注入動物體內不會產生中毒現象，給大面積皮膚感染的病人反復沖洗也沒有刺激性。當時他想把這種粗制的濾液進一步提煉并進行臨床試驗，卻遭到醫生們的拒絕。此后幾年也就無人問津這個問題了。當時全世界正傾倒于歐立希發明的606和杜馬克的磺胺藥，卻把弗萊明的發現冷落了。

不久，第二次世界大戰爆發，戰場上大量的傷病員需要強有力的抗菌藥治療。但是，人們很快發現，磺胺藥不僅對某些病菌無效，就是對原來十分敏感的病菌，也因產生抗藥性而失去了作用。因此尋求更多更好的抗菌藥物是擺在科學家面前的緊迫任務。這樣，躺在圖書館塵封了10余年的弗萊明的論文，重新引起了英國牛津大學病理學教授弗洛里的重視。當時，弗洛里向弗萊明要來了青霉菌，他知道要想把青霉素用來治療人類的疾病，還需付出十分艱巨的勞動，需要通過集體的智慧，依靠各門學科的協同努力，才能克服研制過程中的種種困難。

在一次科學家的集會上，弗洛里把他對青霉素的想法告訴了他的一群朋友，大家都對青霉素發生了強烈的興趣。于是，在牛津集中了20余位科學家從事青霉素的研究。細菌學家加德納和生物學家山德森負責青霉素的培養，化學家錢恩則用化學方法從濾液中提煉青霉素。經過艱巨的勞動，1940年錢恩從青霉素濾液中提煉出一種純度較高的青霉素粗制品——棕黃色粉末。隨后他們進行了一系列的動物實驗及臨床試驗，證明青霉素不僅在試管里有強大的殺菌力，而且能殺滅動物及人體內的病菌，對動物與人體也無毒。他們將這種棕黃色粉末稀釋到二百萬分之一同樣能殺死細菌。這種抗菌素被認為是一種安全可靠且對人畜無害的理想藥物。

當時正值第二次世界大戰，英國牛津大學實驗室雖建有一所小工廠，但生產的青霉素遠遠不敷醫療上的需要。然而，英國由于資金及材料上的缺乏，尚無力進行青霉素的大規模提煉及工業化生產。因此，1941年6月弗洛里與西德雷帶了菌種飛赴美國，以爭取美國人的支持。弗氏抵美后，麥爾克等三大制藥公司知道這是有利可圖的一項工程，很快就建起了大工廠，從而使青霉素生產步入工業化的大生產。他們還從世界各地搜集了上百種霉菌，從中選出產量更高的菌種。1943年夏，他們從一只發霉甜瓜上找到的菌種，較之弗萊明發現的霉菌產量要高過50多倍。隨著工業技術的提高，青霉素不僅產量越來越大，而且純度也越來越高。早期提煉出來的是棕黃色粉末，現今已變成純度更高的白色粉末。由于青霉素產量的增加，其價格也越來越低，使普通人也能使用這種藥物了。

青霉素的發明與應用，挽救了千百萬人的生命，并被譽為第二次世界大戰中與原子彈、雷達并駕齊驅的三大發明之一。青霉素的發明與應用，是藥物研究史中的一個劃時代進步，開創了醫藥科學的新紀元。

由于弗萊明、弗洛里和錢恩三位科學家在發明和研制青霉素所作出的杰出貢獻，他們同獲1945年諾貝爾生理學和醫學獎。