化妝品中功能性物質(zhì)的滲透傳導(dǎo)系統(tǒng)

　　然而，這些功能性物質(zhì)和大分子在化妝品中大多難以發(fā)揮應(yīng)有的作用。原因是大多數(shù)功能物質(zhì)和生物大分子制劑在皮膚角質(zhì)層屏障作用下難以滲入皮下，而無法與皮膚受體發(fā)生作用，這是目前大多數(shù)功能型化妝品功效不理想的主要原因之一。
　　在功能化妝品研究中，功能性物質(zhì)的理化性質(zhì)有嚴(yán)格的要求，如適宜的溶解性、分子量、較低的熔點(diǎn)、適宜的油—水分配系數(shù)及pH等。而皮膚的屏障作用是決定藥物滲透速度的關(guān)鍵。皮膚的滲透速度存在著個(gè)體差異及身體不同部位之間的差異。人體各部位滲透速度按下列順序依次增加：足底、前臀、腳背、頭皮、腹股溝、陰囊、耳后。由于皮膚的屏障作用，使大多數(shù)功能物質(zhì)，即使劑量低、功效高的物質(zhì)，透皮滲透速度也難以滿足功效需要。因此克服皮膚屏障作用，促進(jìn)功能物質(zhì)在一定時(shí)間內(nèi)透皮滲透達(dá)到作用量，是功能型化妝品開發(fā)研究的關(guān)鍵課題之一。
　　
　　一、功能物質(zhì)在皮膚上的滲透傳導(dǎo)機(jī)理
　　
　　在功能物質(zhì)的滲透傳輸系統(tǒng)中，物質(zhì)運(yùn)轉(zhuǎn)是一個(gè)不可逆非平衡態(tài)熱力學(xué)過程，其滲透速度和滲透率與物質(zhì)的理化性質(zhì)。皮膚特性及外力場等因素有很大關(guān)系。一般情況下，滲透傳導(dǎo)速率滿足Pick's的第一擴(kuò)散定律：
　　其中：△Cz為皮膚兩側(cè)的濃度差，Pz為滲透系數(shù)：
　　
　　
　　
　　式中：Kz為功能物質(zhì)在角質(zhì)層的分散系數(shù)；Dz為擴(kuò)散系數(shù)；H2為角質(zhì)層厚度。
　　由(1)式和(2)式可見．功能物質(zhì)在皮膚上的滲透率與該物質(zhì)的性質(zhì)(Kz)有關(guān)，還與物質(zhì)的濃度(Cz)和皮膚角質(zhì)層厚度(Hz)有關(guān)。
　　借鑒醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究成果可以發(fā)現(xiàn)．功能物質(zhì)在皮膚上的滲透傳導(dǎo)是通過以下途徑進(jìn)行的：
　　1．藥物通過皮膚動(dòng)脈通道、角質(zhì)層轉(zhuǎn)運(yùn)(包括細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)散、細(xì)胞間質(zhì)擴(kuò)散)和表皮深層、真皮轉(zhuǎn)運(yùn)而被皮膚乳頭層吸收，從而進(jìn)入肌體組織。
　　2．皮膚穴位處的物質(zhì)吸收。與別處皮膚相比，穴位處皮膚阻抗低、電容大，電位高，有利于物質(zhì)的透皮吸收。
　　3．粘膜處物質(zhì)的吸收。如口腔的舌下粘膜、鼻粘膜、直腸粘膜等均為藥物外用的常見給藥部位，粘膜沒有角質(zhì)層，藥物透入較容易、速度快。現(xiàn)在有些品牌的保健品已經(jīng)研制成舌下噴劑的給藥方式。但此處皮膚較為嬌嫩，不耐刺激，這是需要注意的。
　　4．水合作用。角質(zhì)層的含水量為環(huán)境相對濕度的函數(shù)。外貼面膜，可以在局部形成一種汗水難以蒸發(fā)擴(kuò)散的密閉狀態(tài)，使角質(zhì)層水量由5～15％增至50％。角質(zhì)層經(jīng)水合作用后，可膨脹成多孔狀態(tài)，易于物質(zhì)穿透。實(shí)踐證明，功能物質(zhì)的透皮速率可因此增加4～5倍，同時(shí)還能使皮溫從32度增至37度，加速血液循環(huán)。
　　5．表面活性劑或透皮促進(jìn)劑的作用。如膏藥中所含鉛皂是一種表面活性劑，可促使被動(dòng)擴(kuò)散的吸收，增加表皮類脂膜對物質(zhì)的透過率；月桂氮卓酮(Azone)、二甲基亞砜等均有顯著的促進(jìn)大多數(shù)親水性和疏水性化合物的透皮吸收作用。它們可能是通過增加類脂骨架無序性而增加皮膚的非均勻性來打開新的滲透途徑，從而促進(jìn)物質(zhì)的滲透。有報(bào)道說Azone可增加角質(zhì)流動(dòng)性，使角質(zhì)層的類脂質(zhì)產(chǎn)生不規(guī)則排列，且可使毛囊口拓寬．有利于藥物通過角質(zhì)層吸收。據(jù)周金煦等人在2％Azone水溶液對小鼠皮膚表面超微結(jié)構(gòu)改變的研究中，發(fā)現(xiàn)部分表皮出現(xiàn)小裂隙，有的孔穴長達(dá)2～4um。
　　6．芳香性藥物的促進(jìn)作用。現(xiàn)代離體皮膚試驗(yàn)表明：芳香性物質(zhì)敷于局部，可使皮質(zhì)類固醇透皮能力提高8～10倍，因此外治方藥中，冰片、麝香、沉香、檀香、菖蒲。川椒、白芥子、姜、肉桂之類芳香藥物，幾乎每方必用。
　　
　　二、物質(zhì)滲透傳導(dǎo)的動(dòng)力學(xué)在素
　　
　　由Fick's的物質(zhì)擴(kuò)散定律可知，影響物質(zhì)滲透傳導(dǎo)的主要因素有物質(zhì)的性質(zhì)、濃度和角質(zhì)層厚度。那么它們之間又有著怎樣的內(nèi)在聯(lián)系呢?有學(xué)者采用Franz擴(kuò)散池，以離體兔皮為透皮屏障，用高壓液相色譜法測定不同透皮促進(jìn)劑對Gli物質(zhì)的透皮速率、透皮時(shí)滯和滲透系數(shù)等透皮吸收動(dòng)力學(xué)參數(shù)。
　　實(shí)驗(yàn)方法及結(jié)果
　　1．離體皮膚的制備
　　將新西蘭家兔(雌性)的腹部毛用電動(dòng)剃須刀剃干凈，處死。立即剪取腹部皮膚，仔細(xì)剝離皮下脂肪層和結(jié)締組織，用生理鹽水沖洗干凈，置于生理鹽水中，于低溫冰箱保存?zhèn)溆谩?shí)驗(yàn)前自然解凍，并用生理鹽水浸泡9分鐘。
　　2．滲透擴(kuò)散裝置和實(shí)驗(yàn)方法
　　采用改良Franz雙室滲透擴(kuò)散裝置，離體兔皮固定在擴(kuò)散池和樣品池之間，使角質(zhì)層面向擴(kuò)散池。擴(kuò)散池中加入Gli和不同組分透皮吸收促進(jìn)劑的乙醇溶液；接受池內(nèi)放置接受液；水浴溫度在37．11±0，12度。透皮實(shí)驗(yàn)開始穩(wěn)定20分鐘后，于1、2、3、4、5、6、8、10、24小時(shí)從接受池斜口取樣2m1，同時(shí)補(bǔ)充等體積同溫的空白接受液。樣品液進(jìn)行預(yù)處理，自動(dòng)進(jìn)樣10μ1作HPLC分析。測得的樣品峰面積，用標(biāo)準(zhǔn)曲線方程換算成藥物濃度，按以下公式：
　　
　　其中，cn為第n個(gè)取樣點(diǎn)濃度(μg／m1)，ci為第i個(gè)取樣點(diǎn)濃度，A為擴(kuò)散滲透面積(cm²)。以Q值為縱坐標(biāo)，時(shí)間t為橫坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，其斜率即為透皮速率常數(shù)J
　　
　　
　　
　　3．單一促進(jìn)劑對G¨體外經(jīng)皮滲透的影響
　　
　　取6份濃度為5mg／m1的Gli乙醇溶液，其中5份按體積比分別加入3％的氮酮(Azone)、丙二醇(PG)。油酸(OA)、卡必醇(Carbit01)和N2甲基222吡咯烷酮(NMP)5種透皮促進(jìn)劑，一份不加促進(jìn)劑作為空白。將混合好的溶液加入夾有兔皮的擴(kuò)散池中，研究上述5種促進(jìn)劑對Gli透過作用的影響。計(jì)算不同透皮促進(jìn)劑的透皮速率常數(shù)J、增透倍數(shù)Er和滲透系數(shù)Kr。
　　實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與空白比較，單獨(dú)使用油酸、N2甲基222[1kL咯烷酮和氮酮可使Gli的透皮吸收速率依次增加，對藥物的透皮吸收促進(jìn)作用依次增大，增透倍數(shù)可達(dá)210～315，其中氮酮還具有較短的透皮時(shí)滯。相反，丙二醇和卡必醇則使格列美脲的透皮速率減小，阻滯藥物的滲透。這5種透皮吸收促進(jìn)劑對體外經(jīng)皮滲透的影響如圖1。
　　
　　4．復(fù)合促進(jìn)劑合用對Gli體外經(jīng)皮滲透的影響
　　取11份濃度為5mg／ml的Gli乙醇溶液，其中10份按體積比(3％：3％)分別加入下列10種不同組成的復(fù)合透皮促進(jìn)劑：氮酮和油酸(組成1)；氮酮和丙二醇(組成2)；氮酮和卡必醇(組成3)：氮酮和N2甲基222吡咯烷酮(組成4)；油酸和N2甲基222吡咯烷酮(組成5)；油酸和丙二醇(組成6)：油酸和卡必醇(組成7)；卡必醇和N2甲基222吡略烷酮(組成8)；卡必醇和丙二醇(組成9)；丙二醇和N2甲基222吡咯烷酮(組成10)。另一份按體積比(3％：6％)加入復(fù)合透皮促進(jìn)劑氮酮和油酸(組成11)。將混合好的溶液加入夾有兔皮的擴(kuò)散池中，研究上述11種不同組成的透皮促進(jìn)劑對Gli透過作用的影響。并計(jì)算不同組成透皮促進(jìn)劑的透皮速率常數(shù)J、增透倍數(shù)Er和滲透系數(shù)Kr。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)透皮促進(jìn)劑合用時(shí)對藥物的透皮吸收作用明顯表現(xiàn)出兩種效果：組成1—6具有促進(jìn)效果(增透倍數(shù)大于1，見圖2)，組成7—10則具有阻滯效果(增透倍數(shù)小于1見圖3)。其中，氮酮和油酸在體積比1：1(組成1)時(shí)，對Gli的透皮促進(jìn)效果最為顯著，增透倍數(shù)Er，同時(shí)透皮時(shí)滯較短；但當(dāng)兩者體積比為l：2(組成11)時(shí)，盡管透皮時(shí)滯幾乎沒變，活性物的透皮吸收速率卻下降了近315倍。
　　氮酮和油酸單獨(dú)使用以及合用(1：1)時(shí)，Gli在第十小時(shí)取樣點(diǎn)的樣品HPLC色譜比較圖，如圖4所示。
　　
　　5．不同促進(jìn)劑促滲效果考察
　　結(jié)果顯示，在單獨(dú)使用時(shí)，卡必醇和丙二醇對Gli的透皮吸收具有阻滯作用，油酸、N2甲基222吡咯烷酮和氮酮?jiǎng)t具有促進(jìn)作用，增滲強(qiáng)度依次增大。氮酮對Gli表現(xiàn)出了優(yōu)良的促滲作用，增透倍數(shù)達(dá)314，滲透系數(shù)為419 × 1023cm·h—1。一般認(rèn)為，促進(jìn)劑的作用效果與它們的作用機(jī)理直接相關(guān)。氮酮對親水親油性的許多藥物均具有透皮吸收促進(jìn)作用，它作用于細(xì)胞間類脂膜雙分子層，使其致密性改變，流動(dòng)性增加。N2甲基222吡咯烷酮屬于角質(zhì)保濕劑類促進(jìn)劑，能增強(qiáng)角質(zhì)層與水的結(jié)合能力，增加透藥量，還能夠插入和破壞脂質(zhì)分子中間部位碳鏈排列的有序性[5，6]。油酸與皮膚中的脂肪酸有相似的結(jié)構(gòu)，其雙鍵的不對稱性能使脂質(zhì)分子層產(chǎn)生扭轉(zhuǎn)效應(yīng)，形成微孔，增加藥物通過角質(zhì)層的滲透性。實(shí)驗(yàn)表明改變皮膚角質(zhì)層的分子排列有序性，增加類脂流動(dòng)性是促進(jìn)G1i經(jīng)皮滲透的重要途徑。
　　
　　三、在功效型化妝品中如何建立滲透傳導(dǎo)系統(tǒng)
　　
　　通過對化妝品在皮膚上行為的研究，發(fā)現(xiàn)采用物理的方法和化學(xué)的方法均可促進(jìn)其透皮吸收。物理法主要包括：離子導(dǎo)入法、超聲促透法、電致孔法、生物駐極體技術(shù)和激光微乳技術(shù)，在此不作論述。化學(xué)法更多的偏重于透皮吸收劑的研究和應(yīng)用。對滲透傳導(dǎo)系統(tǒng)和透皮吸收劑的研究，目前在醫(yī)藥領(lǐng)域開展得比較多。在化妝品領(lǐng)域，可以借鑒醫(yī)藥研究的成果，使用透皮吸收劑促進(jìn)化妝品功能物質(zhì)在皮膚上的滲透和吸收。
　　透皮吸收劑(簡稱促透劑)系指可以加快物質(zhì)穿透皮膚的速度而不對皮膚形成嚴(yán)重刺激和損害的物質(zhì)。其作用機(jī)制主要是通過可逆性改變皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)來滲透進(jìn)入皮膚，并降低物質(zhì)經(jīng)過皮膚所受阻力，達(dá)到促進(jìn)活性物滲透吸收的目的。
　　在進(jìn)行新產(chǎn)品開發(fā)選擇透皮吸收劑時(shí)，應(yīng)同時(shí)注意以下幾方面的因素：
　　
　　(一)身體部位及皮膚狀況
　　1．應(yīng)用部位、表皮各層的厚薄、毛孔的多少等與藥物吸收有關(guān)。如兒童、婦女的皮膚對刺激性藥物的耐受性較成年男子為差，顏面皮膚也不宜采用刺激性強(qiáng)的藥物。
　　2．肥皂洗滌皮膚后，角質(zhì)層上粘附的，或由皮脂、角質(zhì)層脫掉的物質(zhì)及汗腺組成的物質(zhì)以及毛囊、皮脂腺出口堵塞物被洗掉，就增加藥物透入的機(jī)會(huì)。
　　3．皮膚的溫度與濕度，濕度高時(shí)使皮脂粘度降低，局部血液循環(huán)加快，都有利于藥物的吸收。皮膚在潮濕情況下，也有利于藥物的吸收，有人認(rèn)為皮膚表皮上的濕度(包括軟膏中是否含水)對藥物吸收有一定作用。
　　4．病變皮膚，有時(shí)能加快藥物的吸收。如有糜爛、滲出的皮膚，濕疹、脂溢性皮炎等中，受損的皮膚，可加快藥物的吸收。
　　
　　(二)功能物質(zhì)的性質(zhì)
　　物質(zhì)的溶解性，亦即在油與水中的分配系數(shù)對透皮吸收是很重要的。有人應(yīng)用收縮血管檢定法研究了β—地塞米松及其23種酯類藥的局部活性。結(jié)果與這些酯類在油水中的分配系數(shù)有關(guān)。分配系數(shù)越大(油溶性越大)越有利于藥物的吸收。皮膚具有類脂膜的性質(zhì)，因此脂溶性藥物比較易于吸收，如水楊酸、酚類藥物，維生素A、D、K以及激素藥物都是較易吸收的。也有人認(rèn)為皮膚細(xì)胞是類脂性的(非極性強(qiáng))，而組織液則又是極性的，因此藥物需要既具有脂溶性又要具有水溶性(同時(shí)具有非極性及極性基團(tuán))，才容易穿透皮膚而被吸收。如黃體酮與雌二酚化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，均為脂溶性，但后者又溶于水，故較前者易從皮膚吸收。
　　膏藥中藥物的濃度越高，吸收的量就多，而涂敷量的多少與吸收關(guān)系不大。
　　
　　(三)基質(zhì)的組成和性質(zhì)
　　基質(zhì)的類型與吸收的關(guān)系：根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，乳劑的基質(zhì)能使藥物較易透皮吸收，其中以水包油型為最好。這和基質(zhì)具有一定的表面活性的性質(zhì)有關(guān)，可使軟膏與皮膚表面密切接觸，不論藥物是在油相或水相中，其通過皮膚角質(zhì)層或進(jìn)入毛囊或皮脂腺的機(jī)率更多，吸收也會(huì)加快。油包水型乳劑基質(zhì)的吸收率較次。凡士林中加入羊毛脂使成具有一定吸水能力的軟膏基質(zhì)，其吸收效率又次之。完全為油脂性的如凡士林基質(zhì)吸收率最差。動(dòng)物性脂肪比凡士林好一些。在實(shí)際應(yīng)用中，保濕霜要求活性物透入皮膚深部，所以采用水包油型乳劑基質(zhì)。而潤膚霜用于角質(zhì)層，其作用是軟化角質(zhì)，所以采用凡士林基質(zhì)。另外，運(yùn)用微乳技術(shù)可使活性物在制劑中的含量顯著增大，從而使活性物的透皮擴(kuò)散系數(shù)增加。
　　
　　(四)基質(zhì)的pH值
　　一般認(rèn)為親水性基質(zhì)的pH值接近皮膚的pH(5～6)，所以這種基質(zhì)對藥物的吸收有利。
　　
　　(五)基質(zhì)對皮膚水合作用的影響
　　皮膚外層中的角蛋白或其降解產(chǎn)物，具有與水結(jié)合的能力稱為水合作用。它是增加藥物穿透皮膚的主要因素。因?yàn)樗怯杀砥は聦訑U(kuò)散而來的水，或是由于在表皮上面有覆蓋物后汗水積聚而產(chǎn)生的。角質(zhì)層通常含有5～15％的水，積聚50％的水的組織，其滲透性可增加4～5倍。
　　編輯／胡