一種基于計算機的白血病細胞治療效果數學模型

摘 要:根據熵值在生物系統中的應用原理，改建一種可用計算機模擬的白血病細胞藥物治療效果的數學模型，并應用于新型誘導分化劑氨基甾體對K562白血病細胞的作用中#65377;結果表明藥物作用后細胞系統的熵值增加，良好的藥物取決于降低癌基因表達率，升高誘導分化率，以致抑制白血病細胞的增殖#65377;該模型亦可用于其他抗癌藥物治療效果的計算機模擬#65377;

關鍵詞:生物建模;計算機模擬;誘導分化劑;氨基甾體;白血病細胞

中圖分類號:TP391文獻標識碼:A

1 引 言

患者一經被確診為白血病后，最常用的治療方法就是抗白血病藥物治療#65377;盡管骨髓移植為根治白血病帶來了希望，但該方法受到供體和配型等多方面的限制，而藥物治療乃是目前較經濟實用的方法之一#65377;藥物治療方法主要是通過抑制白血病細胞的增殖，誘導白血病細胞的分化來實現#65377;由于藥物治療可產生耐藥性和白血病的復發，人們希望了解藥物治療失敗的原因，從而提高白血病的治愈率#65377;我們研究了一種新型誘導分化劑氨基甾體，發現該類藥物對白血病細胞，尤其是對慢粒K562白血病細胞具有效好的治療效果^[1]#65377;因此，我們在改進的基礎上建立了一種計算機模型^[2]，去除了不合理的部分，使其與實驗情況更加吻合，并用以分析白血病細胞在藥物作用下的生存率，從而模擬藥物對白血病細胞的治療效果，并將氨基甾體類藥物的實測治療效果與該計算機模型進行比較，以檢驗該模型的預測性和準確性，為藥物治療白血病療效的提高提供新的思路#65377;

2 模型的建立

2.1 基本思路

人體內的各類血細胞是由骨髓的造血細胞增殖分化衍變而來，而這種增殖分化是受人體基因嚴密調控的#65377;在正常狀態下，人體的各類血細胞在數量和形態上是維持恒定不變的#65377;目前已知人體內有兩類基因:致癌基因和抑癌基因#65377;當環境和自身因素的改變，導致致癌基因高度表達時，人體就可能產生白血病，即造血細胞產生惡變，大量增殖，又不具備正常血細胞的功能，這被稱為癌變(m alignant transformation)#65377;

怎樣確定造血細胞是否癌變，細胞表型的改變是一個較佳指標#65377;細胞表型涉及到細胞的增殖，分化，凋亡等等變化，而這些表型的變化又與細胞的表觀熵值改變密切相關^[3]#65377;所以我們試圖用細胞的表觀熵值來描述細胞表型的改變，從而確定細胞的增殖與分化狀態#65377;反言之，用藥物作用于白血病細胞后，細胞的表型會改變，細胞的表觀熵值亦會改變，從而可確定該藥物的治療效果(圖1)#65377;

計算技術與自動化2007年6月第26卷第2期王光源等:一種基于計算機的白血病細胞治療效果數學模型

我們將細胞表觀熵定義為細胞癌變#65380;增殖#65380;分化#65380;凋亡#65380;抑制等方面的細胞行為的綜合表現#65377;故可得定量方程式式中P為細胞總的表觀熵，P1為癌變的表觀熵，P2為分化的表觀熵，P3為凋亡的表觀熵，P4為增殖的表觀熵#65377;P值為實測值與預測值的比值#65377;

如果進一步將癌變(Transformation)和分化(Differentiation)兩種狀態定義為T和D，那么根據生物系統中熵的經典定義^[4]:在任何一種生物系統中，當存在W種相關狀態時，該系統的熵值便為:

熵值E=cln (∑W)(2)

式中c為比例常數#65377;那么，就可得出:

在(3)式中，我們假設當癌變白血病細胞向下增殖分化時(即由1個細胞變為2個細胞時)，其中有1個細胞仍保留癌變細胞的特性#65377;

在細胞群中，我們定義細胞總數為N，而將實際計數的細胞數定義為n，則有:凋亡的細胞數(或被抑制的細胞數)=N-n，那么，將(4)式經過數學中的Stirling概約^[5]，又設R=n/N，則(4)式整理為:

其中R值的定義域為:0

將公式(1)，(3)和(5)合并得:

從(6)式可得出，白血病細胞的細胞表觀熵與癌變狀態(可用癌基因表達百分率T表示)有關，與細胞分化狀態(可用分化百分率D表示)有關，亦與白血病細胞的細胞數(可用計數百分率R表示)有關#65377;如果在相同實驗條件下，生物體系的比例常數c是恒定的，則細胞的表觀熵值:

式(7)就是該模型的主要公式，可根據該公式模擬藥物對白血病細胞的抑制增殖，誘導分化和癌基因表達效果(模擬結果見表1)#65377;

2.2 模型的推廣

如果我們將藥物對白血病細胞的百分抑制率引入到式(7)， 并設百分抑制率為I#65377;又因為R=1-I，則式(7)變為:

根據公式(8)，當藥物對白血病細胞的百分抑制升高時，細胞表觀熵值應該是增加的#65377;那么根據熱力學第二定律:

E治療前

即藥物治療后細胞表觀熵值增加#65377;或:

即得:H

采用Mathcad軟件編程，在假設D1，D2，T1，T2和I1已知的情況下，就可預測可能的I2值，即藥物治療后，白血病細胞可能的生長狀態(或抑制率)#65377;

3 計算機模擬結果與討論

3.1 計算機編程流程方框圖

計算機編程采用Mathcad軟件完成， 方框圖如下(圖2):

3.2 新型誘導分化劑對細胞表觀熵變的影響

表1計算了在不同D#65380;T和I值情況下，細胞的表觀熵值#65377;從表1可知，當藥物治療處理開始時(治療效果級別1)，抑制率I僅為20%，癌基因的表達率T較高，為90%，此時的分化率D較低，為20%，該系統的細胞表觀熵值為負值(-0.35)#65377;隨著藥物作用的加強，抑制率I從20%上升到90%，此時癌基因的表達率T則從90%降到20%，分化率D則從20%上升到90%，這是一種理想的治療效果(治療效果級別5)#65377;

縱觀E值， 此時細胞的表觀熵值由-0.35增加至3.30，說明隨著治療效果的提高，白血病細胞表觀熵值增加#65377;根據熱力學第二定律，系統熵值的增加，意味著系統內分子混亂性或無序性的增加#65377;那么在白血病細胞內，藥物可能引起了化學分子的轉運，變化，斷裂和重構，從而導致白血病細胞的分化和凋亡#65377;表1說明該模型與藥物治療效果吻合#65377;

我們研究的新型誘導分化劑氨基甾體^[6]，基本上與以上的模型接近#65377;我們證實該類誘導分化劑可干擾K562白血病細胞的增殖，在10-6mol/L濃度時，第4天的抑制率I值約為50%，T值約為48%(bcr/abl癌基因表達)，而D值約為90%(向紅系分化的CD71表達)#65377;根據這些參數，計算出的細胞表觀熵值為:

E=ln[0.9(0.48+1)/(1-0.5)(0.5)0.5/(1-0.5)]=1.67

將該值與表1中的熵值比較，該治療效果約相當于表1中的第3級治療效果(E=1.62)#65377;可見新型誘導分化劑氨基甾體在次高濃度，在較短的時間對白血病細胞的治療效果亦較佳#65377;如果將其濃度提高到10-5mol/L，將作用時間延長到第5天，實驗已證實其治療效果接近該模型的理想治療效果(即第5級效果)#65377;

3.3 藥物治療前后細胞表現熵值的變化

根據公式(9)，當固定藥物治療前的細胞抑制率I1值不變，假設藥物治療前后，D1變為D2(D1→D2)，T1變為T2(T1→T2)，那么可模擬估算出藥物作用后的細胞抑制率，如表2所示:

表2模擬的結果表明，在5種治療情況中，當輸入的藥物治療后抑制率I2從0%到99%變化時，系統均符合熵值增加的熱力學第二定律(H

4 結 論

我們改建的該計算機模型，可有效地模擬藥物治療后癌細胞的生長情況，并可將癌細胞在藥物治療前和治療后的生長狀況進行對比#65377;模擬結果顯示，癌基因表達的下降或消失，分化誘導率的提高，對抑制癌細胞的生長是至關重要的#65377;新型誘導分化劑氨基甾體即可降低癌基因的表達，又可誘導白血病細胞的分化，故可有效地抑制白血病細胞的增殖，其實驗結果較符合該模型的模擬#65377;故這類新型誘導分化劑氨基甾體值得更進一步深入研究#65377;該模型亦可用于其他抗癌藥物治療效果的模擬#65377;

注：本文中所涉及到的圖表、注解、公式等內容請以PDF格式閱讀原文。