禮來　尋找自療的解藥

覃　唐

面對制藥業的困境，禮來正在進行革命性的探索

在被群體性病痛折磨的制藥巨頭中，已有130余年歷史的禮來公司可能成為受傷最重的一個。2011年之后，其數種核心產品的專利將陸續到期。如果在此之前它仍找不到有效的“解藥”，等待它的將會是什么樣的結局呢？——血流如注，氣絕而亡？這顯然是禮來最不愿看到的。

困境與挑戰

禮來的昨日其實不乏輝煌。過去10余年，該公司雖也遭遇過寒流冷風，但業績增長仍相當傲人，平均年增長率達到兩位數。然而，前路的挑戰卻相當嚴峻。

據預期，2010年之前禮來的營業收入還會慣性上升。但是，如果缺乏足夠的潛在新藥，其業績增長將很難得到有效支撐。美國一位分析師指出，在整個制藥行業，禮來藥品專利到期對業績造成的沖擊可能是最為嚴重的。該公司已有3年時間沒有重要新藥上市，而其銷量最大的藥——奧氮平（Zyprexa）將于2011年到期；第二大藥——抗抑郁藥鹽酸度洛西汀（Cymbalta）將于2013年到期。如果到2014年禮來仍開發不出替代這兩大產品的新藥，其業績將會出現雪崩式下滑，營業收入的降幅可能會超過60%。除此之外，它還不得不忍受并發的“頭痛癥”，如生物仿制藥的威脅、抗癌藥健擇（Gemzar）的專利糾紛以及為了結奧氮平官司而支付的10億美元巨額訴訟等。

禮來的問題并非個別現象。輝瑞、默沙東、葛蘭素史克以及百時美施貴寶等都或多或少地存在與禮來類似的問題。禮來CEO李勵達（Lechleiter）將美國制藥業的挑戰比喻為三頭800磅重的“大猩猩”：第一頭“大猩猩”是制藥業堪與煙草或石油巨頭相比擬的“丑陋形象”——藥價居高不下使制藥公司備受非議。第二頭是“創新枯竭”——盡管制藥業每年投入藥品開發的經費高達數百億美元（2008年為445億美元），結果卻難遂人愿。2007年，美國食品與藥品監督管理局（FDA）僅批準19種新藥進入臨床試驗，是1983年以來最少的一年。而在進入臨床試驗的藥中，大約只有十分之一能最終推上市場。第三頭則是“公司股價”——自2000年以來，美國制藥業上市公司的股價已由平均每股100美元跌至30美元左右。

追根溯源，這三大挑戰均可歸咎于制藥企業研發效率的下降。FDA在一份報告中指出，自1993年以來，美國制藥業的研發費用上升了250%，而向FDA申請批準的藥品數量卻減少了71%。自1987年以來，平均每種被批準的新藥成本上升了800%以上，也就是說過去20年平均每年上升11%。總而言之，投入越來越多，而研發成果卻越來越少。這種狀況導致制藥公司不得不把賭注押得越來越大，寄望于開發出某些銷量巨大、利潤可觀的拳頭藥品。其結果是，藥品成本不斷上升，而越來越多的疾病卻面臨著“無藥可治”的危險，因為制藥公司認為開發治療此類疾病的藥品無利可圖。

很顯然，在經過幾十年的輝煌之后，制藥業的傳統商業模式已愈發難以為繼了。藥業巨頭們并非沒有認識到問題的嚴重性，而且不少也正在積極設法解決。他們的應對措施大體上可歸納為三類。一是通過收購獲得有市場潛力的新藥，同時降低自身研發成本。二是通過許可獲得其他公司發現的新化合物，而不是完全依靠本公司自己內部開發。三是外包研發組織（CROs），這種策略一般在第一至第四臨床試驗階段才會采取。

這幾類對策雖各有優點，但沒有任何一種能夠使研發成本大幅下降到足以抵消目前巨大的研發預算需求。具體而言，并購雖能部分降低成本，但不足以彌補研發效率下降；專利許可同樣也無助于提高研發效率，而CRO也無法形成制藥行業所需的規模效益。因此，在烘烤著制藥企業的“熊熊大火”面前，這些都不過是杯水車薪。

窮則思變。2008年4月剛上任的李勵達指出，只有打破常規才能應對他所說的“三頭大猩猩”。為了改善公司形象，禮來率先公開承諾披露其臨床試驗情況以及向教育機構提供贊助等情況，從2009年起，禮來還開始披露有關向醫生贈送禮品的信息。其目的是增加制藥業的透明度，博取公眾對制藥企業的信任。

眾包嘗試：作外腦集成者？

李勵達認為，在當今不斷變化的環境中，制藥公司必須對其戰略和運營進行調整。實際上，早在7年之前禮來就開始進行這方面的嘗試了。2001年，禮來成立了一家名為“創新中心”（InnoCentive）的子公司，目的是把它作為研發模式創新的試驗田，以打破傳統研發模式，提高研發效率。

“創新中心”公司是一個類似于研發中介的公司。其客戶被稱為“尋求者”，包括像禮來這樣的制藥巨頭、寶潔等消費品公司以及陶氏等化工公司，其“員工”不是普通意義上的員工，而是分散在全球173個國家的8萬余名退休科學家、學者，以及對解決問題非常癡迷的獨立研發人員，他們被稱為“解決者”。

“創新中心”公司采取眾包的運作模式。尋求者有各種等待解決的問題，如發現某種化合物所需的特殊合成方法，某種分析方法或化合物的配方等。這些問題或是因為尋求者自身無法解決，或是解決成本太大，與收益不成比例。

尋求者在“創新中心”公司的網站上發布有關問題的描述、解決問題的相關要求，以及“懸賞額”。比如，某位尋求者需要某種丁烷酸衍生物的有效合成策略，“懸賞額”是2.5萬美元。為了拿到獎賞，這家尋求者規定，合成方法不能超過兩步，總產出率要超過80%，純度要大于95%，成本能夠接受，而且最終產品至少要達到2公斤。

分布在世界各地的解決者通過“創新中心”公司的網絡平臺了解尋求者欲解決的問題，并根據自身特長選擇與其專業相關的問題。在成功解決問題后，解決者就能獲得尋求者承諾給予的獎賞。為了壯大解決者群體，“創新中心”公司加大了營銷力度，提高其影響力。該公司還舉辦各種相關的科學會議，出席潛在解決者可能參加的各種會議，在某些科學刊物上刊登其“懸賞”的問題，并加強與院校和研究機構的合作。

“創新中心”公司并不是非盈利組織，其收入主要包括：一是從尋求者收取的信息發布費；二是年費。尋求者繳納年費后不但可以利用“創新中心”公司的網絡平臺，而且能從“創新中心”公司自己的科學人員那里獲得幫助，以便準確而清晰地描述其問題，從而提高解決問題的成功率；三是問題得到解決后按一定比例收取的提成。

目前，“創新中心”公司尚未成為禮來會“下金蛋的鵝”。盡管如此，這種嘗試不僅對禮來，而且對其他許多制藥企業都有重要的借鑒意義。而對于“創新中心”公司的客戶來說，潛在的經濟價值也相當可觀。比如，某家尋求者客戶提出一個改進流程的問題。獨立經濟調查人員進行的調查表明，如果該問題得到解決，其創造的總價值將達到1.03億美元，而尋求者所付出的僅僅是33.35萬美元的獎賞以及不到6萬美元的內部成本，研發投入回報比超過20倍。更有利的是，如果問題得不到解決，他們幾乎不存在任何成本。與內部研發相比，這種新模式的優勢非常明顯。

令“創新中心”公司和禮來感到欣慰的是，在許多情況下，尋求者都找到了相關的答案，雖然在問題發布后時間長短不一，有幾個月的甚至也有幾年的。目前，“創新中心”公司正在積極擴大業務，尤其是擴大能夠回答問題的范圍。為此，它正在努力向尋求者傳授將復雜問題分解成各個小問題的技巧，以進一步提高解決問題的效率。如果這種模式獲得成功，每個尋求者都會成為外腦的集成者。

當然，不可諱言，“創新中心”公司的模式仍有其局限性。比如，與企業研發的工作量相比，依靠外腦解決的問題仍只是少部分。因此，有分析師也認為，這種模式并不能取代目前的研發模式，制藥企業也不能期望依靠它就能在舉手之間摘到創新之果。

對于禮來而言，盡管它得以借近水樓臺之便，通過“創新中心”公司的平臺，充分利用世界各地人才的力量協助其解決研發過程中遇到的難題，但是這種模式依然難以解決禮來的近渴，尤其是困擾它的研發投入與產出之間的巨大失調以及嚴峻的業績前景。它必須采取更多行動。

研發模式革命的先驅還是先烈？

當然禮來的情況還沒有到一片悲觀的地步。據該公司表示，目前它正在開發的藥品有44種。到2011年底，該公司將有6種新藥推出，且至少有10種新的分子處于第三階段。不過，李勵達也清醒地意識到，一股巨大的浪潮正在步步逼近，他必須帶領禮來迅速躲閃。

上任后不久，李勵達立即采取了行動。2008年10月，禮來以65億美元收購了ImClone公司。這是禮來有史以來最大的一筆收購。收購ImClone之后，禮來能獲得愛必妥（Erbitux）銷售收入的29%，這也是一種市場前景看好的藥。更重要的是，禮來還獲得了ImClone正在開發的許多腫瘤藥，包括替代愛必妥的IMC-11F8，用于治療乳腺癌、皮膚癌、腎癌和肝癌的IMC-1121B以及治療實質固態瘤的IMC-A12。所有這些都已經或即將進入第三階段。李勵達希望這筆收購能有效緩解禮來青黃不接時期的燃眉之急。

李勵達的另一個重要舉措是進一步加大對生物技術制藥的投入。目前，生物技術產品已占禮來年營業收入的三分之一左右，即大約60億美元。在其59種處于臨床開發的分子中，約有40%是以生物技術為基礎。

傳統藥品研發的一大特點是時間長、投入巨大，一種成功的新藥有時需要耗時10至15年時間，投入十幾億美元。禮來希望通過生物技術一方面有效降低藥物的開發成本，另一方面加快新藥的開發速度，同時也減輕來自仿制藥的沖擊。為此，禮來已投資10億美元在美國的印第安那波利斯建造一個生物技術中心，并在愛爾蘭新建了一座生物技術藥品生產廠。其目標是到2010年將每種新藥的研發成本由平均12億美元降至8億美元，且每年能推出一種新的生物技術藥品。

除此之外，禮來也改變了制藥業的傳統思路，不再只關注藥品藥效本身，而是同時也重視患者的生活方式，以此獲取單純依靠銷售藥品無法獲得的效益。這種做法不只局限在營銷階段，而是從產品醞釀、產品開發、臨床試驗，直到最終產品上市的整個環節。一個例子是該公司在法國推出的骨質疏松藥是針對那些骨質流失嚴重的患者。患者只要在18個月時間里每天堅持注射這種藥，基本上都能治愈。難度在于，18個月的時間對于許多患者來說太漫長了，因此不少患者最終都堅持不下來。為了解決這個問題，禮來招聘了一批護士，幫助患者注射。采取這一措施后，該藥品在法國的治療成功率達到了90%。

在李勵達的諸多舉措中最引人注目的莫過于對研發模式幾近顛覆式的改造。他強調，制藥業必須通過加速創新性新藥流動從而為股東創造價值。為此，禮來正在實施一個更快更精的商業模式，即保留核心的內部能力，而將其他外包給眾多的合作伙伴，構建起能發揮各自優勢的網絡。其中心思想是，將非核心的固定資產變成靈活資源，從而節省時間和資金，加快創新性藥品的上市速度。李勵達將這種模式稱為“完全一體化制藥網絡”，以區別于傳統的一體化制藥公司。他說：“如果禮來仍保留著我們不需要的能力或承擔那些別人能做得更好的任務，禮來就無法成為21世紀的創新者并獲得成功”。

為了推進該模式，歷來不愿裁員的禮來不得不進行裁員。它還專門設立了“全球外部研發”部和聯盟管理辦公室。前者主要負責在全球范圍內尋找新機會并對新機會進行科學評估，后者主要負責在協議簽署后合作的實施和協調，派出經驗豐富的聯盟管理經理支持合作伙伴的戰略以利于聯盟目標的實現。根據該公司的計劃，到2010年其研發成本的一半左右將轉移到外部伙伴。禮來希望通過臨床前及臨床研發的外包，進一步降低研發成本，提高研發成效。除了研發，禮來已經外包了IT的40%以上，制造的20%，銷售職能的20%左右以及大部分的員工服務職能。李勵達表示，隨著更多的職能外包給第三方，禮來的規模還會進一步精簡。

2008年8月，禮來再次做出驚人之舉，與Covance公司簽署了一項制藥業前所未見的協議。根據這項為期10年、金額達16億美元的協議，禮來以5000萬美元將其在美國印第安那州的一個早期藥物開發實驗室賣給Covance，Covance將接收禮來大約260名員工，并為禮來提供藥物研發服務（包括早期研究以及第二至第四階段藥物研究的臨床服務等）。禮來這個外包協議不僅是制藥業研發外包史上最大的，也是涉及面最廣的。Covance 董事長兼CEO喬 · 赫靈表示，這標志著傳統的完全一體化制藥公司模式正在向完全一體化的制藥網絡轉變。在此之前，早期開發均由制藥公司內部完成。禮來變革的決心和力度由此可見一斑。

此外，禮來還與Quintiles和 i3公司簽署了額外的協議，將其在美國和波多黎各的臨床試驗監視工作包給Quintiles公司，將其在美國的大部分數據管理工作包給i3臨床研究公司。禮來還與另外3家公司達成風險分攤協議，使它能進入印度市場，獲得印度人才并利用印度的早期研發技術。

通過完全一體化的網絡，禮來將原屬于一家企業內部的研發鏈條劈成幾節，由獨食變成分食。在這種思路的指導下，原來單純競爭的制藥業生態也發展到了競合。比如，禮來與輝瑞和默沙東達成協議，共同投資一家生物科學公司。

對于李勵達在禮來的改革，人們看法不一。有人認為，李勵達的舉措具有革命性，而禮來的戰略性挑戰就需要一種革命性的行動。這都不要緊，成功了，禮來將成為制藥業的先驅；失敗了它至少也會成為先烈而被人們銘記。