運動與免疫關系研究進展述評

謝東北　郝選明

摘要：綜述了免疫平衡的相關理論基礎以及運動影響免疫平衡的研究進展。免疫平衡指細胞免疫和體液免疫之間的平衡。不同的運動強度和運動方式引起機體不同的免疫反應，運動性免疫抑制實質上打破了細胞免疫和體液免疫之間原有的平衡。免疫功能的調理和運動免疫學研究應著眼于免疫平衡和整體視野。

關鍵詞：運動；運動免疫；免疫平衡；綜述

中圖分類號：G804.2文獻標識碼：A文章編號：1006-7116(2009)05-0100-04

Review of developments in the study of the relations between exercise and immunity

XIE Dong-be1，2，HAO Xuan-ming1

（1.School of Physical Education，South China Normal University，Guangzhou 510006，China；

2.School of Physical Education，Gannan Normal University，Ganzhou 341000，China）

Abstract: The author gave an overview of developments in the study of immune balance related theoretical bases and exercise affecting immune balance. Immune balance refers to the balance between cellular immunity and humoral immunity. Different exercise intensities and exercise manners cause different immune reactions, and the restrain of exercise immunity essentially breaks the original balance between cellular immunity and humoral immunity. For immune function regulation and exercise immunological study, the researchers should focus on immune balance and the overall picture.

Key words: exercise；exercise immunity；immune balance；overview

現有的研究已經證實，長期進行適量的有氧運動有助于提高機體的免疫力，而長期從事大強度運動訓練則抑制機體的免疫力。遵循這個思路，諸多的學者正在通過營養、藥物等手段來“增強”運動員的免疫功能。但近期越來越多有關疾病的免疫學機制研究發現，很多疾病的發生發展與機體的免疫平衡被破壞有關，運動性免疫抑制也是如此。不同形式的運動可對細胞免疫和體液免疫產生不同的影響，導致細胞免疫和體液免疫失衡。免疫平衡概念的提出，既為理解運動和免疫之間的相互關系提供了新視角，也為運動免疫調理等實踐活動指明了新的方向。

1免疫平衡及其細胞分子學基礎

免疫平衡是指免疫反應的水平不亢進，也不低下；從獲得性免疫的角度分析，免疫平衡指細胞免疫和體液免疫之間的動態平衡。1986年，意大利學者Mosmman等[1]根據細胞因子分泌模式和生物功能的不同，將小鼠Th細胞分為Th1和Th2兩個功能不同的獨立亞型。Th1細胞產生IFN-γ和IL-2等細胞因子，通過活化巨噬細胞清除胞內病原微生物介導細胞免疫；Th2細胞產生IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-13介導體液免疫。在Th細胞分泌的諸多細胞因子中，IFN-γ和IL-4的分泌最為特異：Th1細胞生成IFN-γ但不產生IL-4 ；而Th2細胞分泌IL-4但不生成IFN-γ。目前Th細胞沒有特異的表面標志來區分其亞型，判別Th1和Th2的標準是：細胞受刺激后CD4+T細胞胞漿內IFN-γ和IL-4的分泌能力，能分泌IFN-γ者為Th1細胞(IFN-γ+CD4+）；能分泌IL-4者為Th2細胞(IL-4+CD4+)。

IFN-γ和IL-4相互配合，調控著Th1和Th2細胞的擴增和功能。因此，在一定程度上，可以用IFN-γ和IL-4本身的變化或其特異調控基因的表達情況來反映體內細胞免疫和體液免疫的狀態。

2Th細胞的分類及分化

Th1細胞和Th2細胞均來自Th0細胞，而Th0細胞來自Th前體細胞(pTh)。pTh細胞指未受抗原刺激、處于幼稚狀態的Th細胞(naive Th cell)。近年的研究表明，Th細胞是不均一的群體，新的亞型不斷被發現。某些口服抗原如卵蛋白可誘導腸道免疫組織分化出一種特殊類型的Th2細胞，后者可分泌轉化生長因子-β(TGF-β)，有人將這種分泌TGF-β的Th2細胞稱為Th3細胞?，F認為Th3細胞的主要功能是調節哺乳動物的黏膜免疫功能，在免疫反應中發揮負性免疫調節作用。最近研究發現一類不同于Th1和Th2的細胞亞型，此亞型細胞產生IL-17、IL-6和TNF-α，而不產生IFN-γ和IL-4，被稱為Th17細胞亞型[2]。Th17細胞介導炎性反應、自身免疫性疾病、腫瘤和移植排斥等的發生和發展。Th17細胞亞型的分化和功能均受Th1和Th2細胞因子的調控[3]。

同一種亞型在其發育成熟的不同階段，其表型和生物學特性也是有細微區別的，存在線性分化的現象。例如根據IFN-γ和IL-2的表達與否，可將Th1細胞分為IL-2單陽性、IFN-γ/IL-2雙陽性、IFN-γ單陽性以及IFN-γ/IL-2雙陰性細胞群[4]。

3Th1和Th2的分化調控

細胞分化的本質是基因的按序表達和選擇性表達的結果。細胞分化的調控就是相關基因的表達調控。由于Th1和

Th2細胞來源于相同的前體細胞，根據Th1和Th2細胞的定義，它們分化調控的關鍵可以理解為是Th前體細胞IFN-γ和IL-4的表達調控。

3.1IFN-γ基因轉錄的調控

1)Th1特異性轉錄因子T-bet?，F認為，T-bet (T-box expressed in T cells)是Th1細胞最特異性轉錄因子：T-bet的表達與IFN-γ的表達呈正相關，而在Th2細胞中不表達；將T-bet 轉染至完全分化的Th2細胞核中，能使這些細胞產生IFN-γ并同時抑制IL-4和IL-5生成。它在幼稚Th細胞向Th1細胞分化過程中表達上調[5]。T-bet基因敲除的小鼠雖然淋巴系統發育正常，但Th1型免疫反應顯著缺陷[6]。

另兩種Th1細胞的重要轉錄因子是ERM和IRF-1(IFN誘導性因子-1)。前者屬Ets家族。ERM和IRF-1均由IL-12激活STAT-4后特異性表達于Th1細胞[7]。但這兩種轉錄因子是否直接作用于IFN-γ基因啟動子尚不完全清楚。

2)IL-12和JAK-STAT信號轉導通路。IL-12在Th0細胞向Th1細胞分化的過程中起主要作用，是Th1細胞分化的啟動因子。IL-12和IFN-γ可誘導T淋巴細胞表達IL-12Rβ2鏈。IL-12Rβ2選擇性表達于Th1細胞。IL-12與其受體結合，活化JAKs(Janus kinases)，使IL-12R胞內區的酪氨酸殘基和STAT-4的酪氨酸殘基磷酸化，磷酸化后兩者獲得相互結合能力。STAT-4單體的磷酸化可導致STAT-4二聚化。二聚化的STAT-4轉移到核內[8-11]。

3.2IL-4基因的轉錄調控

1)GATA3。GATA3屬于GATA轉錄因子家族，特異性表達于Th2細胞。相關的實驗表明：GATA3可提高IL-4啟動子的轉錄活性，反義基因抑制這一過程[5]；用逆轉錄病毒載體將GATA3轉入成熟的Th1細胞時不能引起IL-4生成[6]。IL-4基因啟動子上有兩個GATA3結合位點，GATA3通過它們發揮基因調控作用。但更多的學者傾向于認為GATA3并不是直接作用于IL-4啟動子上的結合位點，而是作為一種染色體重構因子使IL-4、IL-13的位點暴露，隨后其他轉錄因子與靶位點結合引起基因轉錄。

2)NFAT(活化T細胞核因子)。NFAT家族共有4個成員：NFAT1、NFAT2、NFAT3和NFAT4。在靜止的Th細胞中，NFAT蛋白被磷酸化，存在于胞漿，對DNA的親和力低；當細胞受到刺激時，胞內游離Ca2+水平增高，依賴Ca2+和鈣調蛋白的磷酸酯酶活性增高，從而使NFAT脫磷酸進入胞核，與靶DNA啟動子結合，調控基因的轉錄。

NFAT2正性調控IL-4基因的轉錄，NFAT1、NFAT4負性調控IL-4基因的轉錄[12]。

4高強度運動過程中的免疫失衡現象

從免疫平衡的角度分析以往的相關研究報道，可以發現，運動后機體免疫力的下降和感染率的上升主要和Th1型反應受抑有關，體液免疫功能變化不大。

Steensburg等[13]報告，運動員75%VO2max強度下運動2.5 h，IFN-γ血漿水平明顯降低，IL-4升高。Lancaster等[14]也報道，以65%VO2max進行自行車運動2.5 h后，IFN-γ明顯減少。

Ostrowsk等[15]研究的結果顯示，運動后血漿IL-6顯著升高，為運動前的128倍，IL-10增加了27倍。Suzuki等[16]發現，馬拉松運動后運動員IL-6、IL-8、IL-10明顯高于運動前水平。

Peake等[17]研究發現，運動員以不同的運動強度進行跑臺運動后，大強度組IL-10明顯升高。

IL-10是一種強烈的免疫抑制因子。在運動前由于含量過低通常檢測不到，但在運動后即刻以及1.5 h后大多明顯升高。運動后血漿IL-10水平的上調和IL-2、IFN-γ值的下調，是Th1細胞或細胞免疫受到抑制的關鍵所在[18]。

Suzuk等[19]也發現力竭后IL-12P40(P40鏈)濃度顯著升高，IL-12 P70未檢出。而IL-12 P70的功能是促進Th1細胞分化；IL-12 P40鏈則拮抗IL-12 P70鏈，從而Th2型細胞因子比例增多。

上述結果表明，高強度或長時間運動后機體的細胞免疫功能受抑制，體液免疫功能絕對或相對亢進。

5適量運動對病理狀態下免疫失衡的糾正作用

適量運動可增加雄性老齡大鼠(BALB/cJ)病毒感染時IL-2和IFN-γ的反應性，增強了細胞免疫功能(Th1型反應)[20]；也有研究報告指出，適量強度運動增加心肌梗塞后大鼠IL-2的產量，可部分糾正因IL-4升高而引起的Th1和Th2失衡[21]。對人的研究也獲得類似的結論：6個月的適量運動對老年人白細胞、淋巴細胞和CD3+細胞的數量并沒有明顯影響，但IFN-γ+CD4+細胞明顯增多，IL-4+CD4+細胞則沒有明顯變化。其機制與運動增強了Th細胞CD28分子的表達有關。說明適量運動可增強Th1和Th2平衡，提高老年人細胞免疫功能[22]。

長時間大強度的運動訓練抑制了機體的細胞免疫功能(表現為Th1型反應受到抑制)，而體液免疫功能影響不大，整體表現為免疫失衡狀態；細胞因子IFN-γ和IL-4可視為Th1和Th2的功能性指標，在一定程度上替代直接檢測Th1和Th2細胞；對運動員免疫功能的調理，應考慮選擇性地提高受抑的細胞免疫功能(增強Th1型反應)，重新恢復機體的免疫平衡狀態；對運動和免疫關系的研究應整體考慮細胞免疫和體液免疫二者間的關系；解釋運動對機體免疫指標的影響應著眼于平衡的角度。這有利于開拓科研視野，也有利于合理分析實驗結果。

參考文獻：

[1] Mosmann T R，Cherwinski H，Bond M W，et al. Two types of murine helper T cell clone. I. Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins[J]. J Immunol，1986，136(7)：2348-2357.

[2] Harrington L E，Hatton R D，Mangan P R，et al. Interleukin 17-producing CD4+ effector T cells develop via a liesge distinct from The T helper type 1 and lineages[J]. Nat Immunol，2005，6(11)：1123-1132.

[3] Bettelli E，Carrier Y，Gao W，et al. Reciprocal developmental pathways for The generation of pathogenic effect or TH17 and regulatory T cells[J]. Nature，2006，441(7090)：235-238.

[4] 李麗，吳長有. Th1細胞的分化、多樣性、記憶細胞的形成及對疫苗研究的意義[J]. 中國免疫學雜志，2006，26：80-687.

[5] Ouyang W，Jacobson N G，Bhattacharya D，et al. The Ets transcription factor ERM is specific and induced by IL-12 Through astat4-dependent pathway[J]. PNAS，1999，96：3888-3893.

[6] Szabo S J，Sullivan B M，Stemmann C，et al. Distinct effects of T-betin TH1 lineage commitment and IFN-gamma production in CD4 and CD8 T cells[J]. Science，2002，295：338-342.

[7] Coccia E M，Passini N，Battistini A，et al. IL-12 induces expression of interferon regulatory factor-1 via stat4 in human T helper type 1 cells[J]. J Biol Chem，1999，274：6698-6702.

[8] Morinobu A，Gadina M，Strober W，et al. STAT4 serine phosphorylation is critical for IL-12-induced IFN-gamma production but not for cell proliferation[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2002，99(19)：12281-12286.

[9] Murphy T L，Geissal E D，Farrar J D，et al. Role of the Stat4 N domain in receptor proximal tyrosine phosphorylation.[J]. Molecular and Cellular Biology，2000，20(21)：7121-7131.

[10] Pernis A B，RoThman P B.JAK-STAT signaling in asthma[J]. J Clin Invest，2002，109(10)：1279-1283.

[11] Visconti R，Gadina M，Chiariello M，et al. Importance of the MKK6/p38 pathway for interleukin-12-induced STAT4 serine phosphorylation and transcriptional activity[J]. Blood，2000，96(5)：1844-1852.

[12] Grogan J L，Mohrs M，Harmon B，et al. Early transcription and silencing of cytokine genes underlie polarization of T helper cell subsets[J]. Immunity，2001，14(3)：205-215.

[13] Steensberg A，Toft A D，Bruunsgaard H，et al. Strenuous exercise decreases the percentage of type 1 T cell in the ciculation[J]. Appl Physiol，2001，91：1708-1712.

[14] Lancaster G I，Halson S L，Khan Q，et al. Effects of acute exhaustive exercise and chronic exercise training on type 1 and typ2 T lymphocytes[J]. Exerc Immunol Rev，2004，10：91-106.

[15] Ostrowski K，Rohde T，Asp S，et al. Pro-and anti-inflammatory cytokine balance in strenuous exercise in humans [J]. J Physiol，1999，515：287-291.

[16] Suzuki K，Nakaji S，Kurakake S，et al. Impact of a competitive marathon race on systemic cytokine and neutrophil responses[J]. Med Sci Sports Exerc，2003，35(2)：348-355.

[17] Peake J M，Suzuki K，Hordern M，et al. Plasma cytokine changes in relation to exercise intensity and muscle damage [J]. Eur J Appl Physiol，2005，6：1-8.

[18] LakierL. Over training excessive exercise and altered immunity [J]. Sports Med，2003，33(5)：347-361.

[19] Suzuki K，Nakaji S，Kurakake S，et al. Exhaustive exercise and type-1/type-2 cytokine balance with special focus on interleukin-12 p40/p70[J]. Exerc Immunol Rev，2003，9：48-57.

[20] Kohut M L，Boehm G W，Moynihan J A. Moderate exercise is associated with enhanced antigen-specific cytokine，but not IgM antibody production in aged mice[J]. Mech Ageing Dev，2001，122(11)：1135-1150.

[21] Batista M L Jr，Santos R V，Lopes R D，et al. Endurance training modulates lymphocyte function in rats with post-MI[J]. CHF Med Sci Sports Exerc，2008，40(3)：549-556.

[22] Shimizu K，Kimura F，Akimoto T，et al. Effect of moderate exercise training on T-helper cell subpopulations in elderly people[J]. Exerc Immunol Rev，2008，14：24-37.

[編輯：鄭植友]