含肽藥物化妝品研究現(xiàn)狀

藥物化妝品是用于改善衰老肌膚外觀的局部用膏霜和乳液。這類產(chǎn)品未經(jīng)測試,也未經(jīng)批準為藥物,之所以在競爭白熱化的化妝品市場占有一席之地完全得益于對其活性成分體外研究得出的理論性功效。肽類是氨基酸的短鏈序列,目前在藥物化妝品中的應用迅速擴大。

目前,藥物化妝品中應用的肽類主要有三類:信號肽、影響神經(jīng)遞質肽和載體肽。當然,活性成分必須以穩(wěn)定形式傳遞到作用靶位而且能夠產(chǎn)生預期的體內生物效應才能夠說具有臨床功效。下面將論述目前市場上流行的藥物化妝品肽類、已經(jīng)發(fā)表的關于它們的理論功效及其在藥物化妝品中的實際應用。

背景知識介紹

藥物化妝品是用于改善衰老肌膚外觀的局部用膏霜和乳液。它不僅僅是起到遮蓋和修飾作用的化妝品,也不歸類于改變細胞功能的藥物。在過去的二十多年里,藥物化妝品越來越受到消費市場的歡迎。

令人最感興趣的一類是肽基,這些小的序列氨基酸鏈添加進化妝品配方中可改善肌膚衰老的跡象。大多數(shù)研究表明,氨基酸和肽類在逆轉肌膚衰老跡象方面的作用是其愈合傷口之外的間接療效。早在上世紀三十年代,酵母提取液就已經(jīng)用于加速愈合傷口的藥物。隨著科學技術迅猛發(fā)展,從發(fā)酵酵母提取液中獲取蛋白質組分已成為現(xiàn)實。通過對這種蛋白質提取液的研究證明了其具有愈合傷口和提高膠原合成的雙重功效,它們的作用應該歸因于那些由生長酵母利用酶法制造的低分子肽類。從理論上講,肽類上調細胞增長因子,作為刺激血管生成和肉芽組織以及新膠原合成的結果皮膚開始愈合。到目前為止,已經(jīng)從釀酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae)鑒定出500多種蛋白質。肽類藥物化妝品從這些早期科學技術重大突破中誕生了。

信號肽

具有提高成纖維細胞生成膠原或減少膠原酶分解既有膠原的肽類,潛在地將會改善無論是老年人還是光老化肌膚可見細紋和粗皺紋的臨床癥狀。對傷口愈合以及染色體對人肌膚成纖維細胞作用等研究,人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些生物活性氨基酸鏈。體外試驗中它們在刺激人真皮成纖維細胞增長,體內試驗會減小皺紋的寬度和長度。下面將討論幾種新型信號肽。

在一項對彈性蛋白肽的研究中發(fā)現(xiàn)了纈氨酸-甘氨酸-纈氨酸-丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸肽,它能顯著刺激人真皮成纖維細胞生成,同時向下調控彈性蛋白表達。此外,這種氨基酸序列顯示出對成纖維細胞的趨化性。肽同棕櫚酸結合目的是幫助肽向肌膚表皮滲透,這種復合物現(xiàn)在以棕櫚酰寡肽的名稱在市場上銷售,多種藥物化妝品均有應用。

研究最多的以及最流行的信號肽是存在于I型前膠原的賴氨酸-蘇氨酸-蘇氨酸-賴氨酸-絲氨酸(KTTKS)序列,研究人員已經(jīng)證明這種五肽能刺激反饋調節(jié)新膠原合成過程,進而提高細胞外基質蛋白諸如I型和II型膠原以及纖維連接蛋白的生成數(shù)量。為了增強透皮效果進而到達真皮發(fā)揮作用,KTTKS要與棕櫚酸結合。目前市場上出售的這種商品有棕櫚酰五肽-3或Sederma公司的產(chǎn)品Matrixyl。在一項有93位年齡35-55歲的白人婦女參加的為期12周雙盲、安慰劑對照臨床試驗中,結果發(fā)現(xiàn)肌膚對棕櫚酰五肽-3耐受性很好,運用定量技術結合專家小組對肌膚成像分析表明,棕櫚酰五肽-3在改善皺紋和細紋方面均比安慰劑有顯著性改善。

影響神經(jīng)遞質肽

目前研發(fā)的藥物化妝品中添加影響神經(jīng)遞質肽是利用其模擬肉毒神經(jīng)毒素除皺的作用。現(xiàn)在,只有A型肉毒神經(jīng)毒素(BTX-A)被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于皮下、皮內和肌內注射去除面部皺紋。所有A-G血清型肉毒神經(jīng)毒素都是單鏈多肽,它們分三個步驟抑制神經(jīng)肌肉接頭(NMJ)上乙酰膽堿的釋放。單鏈多肽被蛋白酶激活并裂解成含有重鏈基和輕鏈基的雙鏈。裂解之后,重鏈基與突觸前神經(jīng)末梢上的高親和性受體結合,使肉毒素進入細胞。輕鏈基是一種鋅依賴的內肽酶,裂解神經(jīng)末梢膜內側負責對接乙酰膽堿小囊泡上的膜蛋白質。這些蛋白質裂解會抑制小囊泡與神經(jīng)膜的融合,防止乙酰膽堿釋放進NMJ 。BTX-A細胞內靶點是分子量為25kDa (SNAP-25)的突觸體相關蛋白,這種蛋白質對于同突觸前囊泡成功對接并釋放乙酰膽堿是必不可少的。相反,B型肉毒神經(jīng)毒素(BTX-B)裂解小囊泡相關的膜蛋白(VAMP),也就是突觸泡蛋白。VAMP和SNAP-25一樣,對于突觸囊泡與突觸前膜對接和融合并釋放乙酰膽堿的過程是必不可少的。使用這些多肽抑制面部表情內在肌的反復收縮,進而減少引起面部紋線的過度運動。據(jù)報道,目前市售藥物化妝品中添加的影響神經(jīng)遞質肽是發(fā)揮其減少面部肌肉收縮,并通過提高最小的肌肉活動閾值即需要更多信號產(chǎn)生肌肉運動并減少潛意識肌肉運動等減少皺紋和細紋。

乙酰六肽-3(AC-gly glu-met-gln-arg-arg-NH2)也是一種模仿N-末端蛋白SNAP-25合成肽,它抑制SNARE的生成能夠抑制兒茶酚胺的釋放。目前,市場上以阿基瑞林(Argireline)商品名出售,供應商有麥卡錫(天津)國際貿易有限公司。乙酰六肽-3通過防止三重SNARE復合物的生成達到抑制小囊泡對接的目的。一項由10位女性參與的應用5%乙酰六肽-3面霜的開放性試驗,試驗方法為每天涂敷兩次,共進行30天。結果發(fā)現(xiàn),與硅酮面霜對照品相比,有27%的受試者眼周皺紋有改善。從理論上講,這種肽能模擬肉毒素注射除皺的功效。

載體肽

載體肽就是起到穩(wěn)定并傳遞傷口愈合必需的微量元素以及酶法生產(chǎn)過程的功能。最常見的載體肽是用于將銅運載到細胞內。銅是一種增強傷口愈合、加速酶法生產(chǎn)過程以及血管發(fā)生的微量元素。銅對肌膚的療效有幾種機制。賴氨酰氧化酶是參與膠原和彈性蛋白合成的一種重要的酶,它的功效發(fā)揮取決于銅的作用。酪氨酸酶和細胞色素-C氧化酶發(fā)揮作用同樣也需要銅的參與。基礎科學研究已經(jīng)闡明了游離基對肌膚光老化的有害作用。超氧化物歧化酶充當了一種重要的抗氧化劑作用,在其發(fā)揮抗氧化作用過程中同樣也需要銅作為輔助因子的參與。銅是膠原和彈性蛋白生成的主要輔助因子,它向下調控金屬蛋白酶(MMPs)并降低膠原酶的活性。賴氨酰氧化酶是一種膠原和彈性蛋白生成過程中重要的酶,銅同時還是賴氨酰氧化酶所需要的輔助因子。三肽復合物甘氨酰-L-組氨酰-L-賴氨酸(GHK)自發(fā)地同銅結合成復合物,使得銅容易被細胞攝取。人們在細胞外基質蛋白如α-鏈膠原中發(fā)現(xiàn)了這種肽序列,并確信它是在皮膚創(chuàng)傷和炎癥時釋放出來。作為藥物化妝品,銅肽被認為能提高肌膚緊致、改善肌膚紋理和細紋并能減輕色素沉著過度等。GHK-銅復合物提高金屬蛋白酶/金屬蛋白酶組織抑制劑(MMP/TIMPs)的濃度,幫助重新塑造肌膚組織。GHK-銅復合物還激發(fā)膠原I 、葡糖胺聚糖、細胞色素-C氧化酶和酪氨酸酶。如前所述,這種肽還被認為是有修復膠原的作用,但是其增強銅傳遞的能力是其治療光老化肌膚主要作用。無論是三肽本身還是銅-三肽復合物均具有刺激膠原的功效。這種載體肽-銅的結合物還被發(fā)現(xiàn)能提高MMP-2 和 MMP-2 mRNA以及TIMP-1和TIMP-2的濃度。因此,它可以發(fā)揮膠原重塑的作用。應用GHK-Cu復合物治療大鼠傷口以及對培養(yǎng)的大鼠成纖維細胞的作用研究時發(fā)現(xiàn),這種復合物無論對I型膠原還是糖胺聚糖(GAGs)的硫酸皮膚素以及硫酸軟骨素均有刺激作用。人纖維母細胞培養(yǎng)在添加三肽-銅復合物后,顯示硫酸皮膚素和硫酸肝素的合成均有提高。在受試者人數(shù)有限的臨床試驗中,涂敷含銅-肽復合物作為活性成分的藥物化妝品后,并未顯示面部細紋改善以及肌膚密度和厚度的提高等。

結論

藥物化妝品中的肽是一種新穎的以及流行的治療衰老肌膚的選擇之一。用于證明這類活性成分添加進護膚品中是正確的大多數(shù)研究都是體外試驗。正如皮膚病醫(yī)師所熟知的,這些試驗結果并不總是轉化為體內功效。對于任何要發(fā)揮作用的活性成分,必須要以穩(wěn)定狀態(tài)被有活性皮膚吸收。透過皮膚屏障的試驗并不好做。目前尚缺乏雙盲、安慰劑對照藥物臨床試驗數(shù)據(jù),這也是化妝品行業(yè)對相關法規(guī)擔憂的結果。但是,軟性臨床試驗數(shù)據(jù)和無對照的試驗證據(jù)提示含肽藥物化妝品有效并在衰老肌膚全面護膚品中占有一席之地。

李宏編譯 編輯/胡迎春