破解李時珍密碼

《本草綱目》記載了1892 種藥物，其中植物藥有1094 種。這些植物里面是什么在發揮藥效?本草物質組計劃力圖揭開這個“李時珍密碼”。

梁鑫淼研究中藥已有10 多年，他對那天的情景仍記憶猶新:一位彌留的老人，家人抱著一線希望，在他嘴邊放了長白山的野人參，老人奇跡般地蘇醒了。

身為中科院大連化學物理研究所研究員、華東理工大學特聘教授的梁鑫淼，腦海里從此留下了強烈的疑問:野人參究竟有些什么能起到這樣的療效?里面有哪些有效成分?這些成分能提取嗎?

這樣的狀況在中藥的世界非常普遍，說不清，道不明，卻眼見有著不錯的療效。人們無法解釋中藥好在哪里，其中哪些成分發揮了作用?與此同時，中藥不科學的論斷此起彼伏。這里有一個很經典的例子:很多國家禁售牛黃解毒片，理由是每片牛黃解毒片含有50mg 雄黃。雄黃中的二硫化二砷，遇熱分解變成劇毒的三氧化二砷，也就是砒霜。誰愿意因為“去火”而慢性中毒?“中藥所含的化學成分非常復雜，無法用西藥的那套理論來研究和解釋，但在西方人看來，如果不能準確告訴他，用動物和植物作為中藥其有效成分的確切分子式，他只會把中藥看作一種巫術。”南京紫金醫院中醫師鄒偉俊說。

“如果用現代成分分析、提取中藥有效成分，情況應會有所改觀。”2007 年底，梁鑫淼提出了“本草物質組計劃”——采用系統論、整體觀的方法來研究、提取中藥中的有效成分，并建立資源庫。

中藥有效成分及有效群體，是幾千年來傳統中藥治療疾病的物質基礎。但由于植物體內成分極為復雜，現在還無法全部提取出中藥的有效成分。目前的研究一般認為纖維素、葉綠素、樹膠、鞣質及無機鹽等為無效成分，有效成分有生物堿、黃酮類、有機酸、氨基酸、香豆素等。提取分離有效成分及有效群體有利于降低原藥物毒性、提高藥物療效、改進劑型、控制生產質量、進行化學合成或結構改造，對探索中草藥治病的原理等方面都有重要意義。

但中藥有效成分的分析和提取一直以來備受詬病，其中很重要的一條就是缺乏整體觀、系統論。“事實上，現代生物學并不缺乏整體觀，只是根據目前的現狀，要想對中藥分析、提取進行可控制的整體研究，還有很多困難需要克服。”中科院大連化學物理研究所博士張秀莉說。“中藥是一個復雜分子體系，復雜性在于從大分子到小分子，從水溶性成分到脂溶性成分，從無機物到有機物，不同性質的成分數量多、結構差異大。一瓶紅花油至少由1 萬種化合物組成，我們知道的只有100種。中藥是一個復雜的黑箱體系，太多秘密有待我們開發。” 張秀莉補充解釋道。

現在，“本草物質組計劃”就對著復雜的黑箱體系進行探究，希望在中藥研究上能有所創新、突破。和其他普通意義上的提取中藥有效成分不同，“草本物質組計劃”采用系統論、整體觀的方法來研究、提取中藥有效成分。以組分為切入點，通過標準組分的化學表征和生物學表征，選取30 個方劑和300 種藥材進行研究，建立一個包含12 萬個標準組分和3 萬個化合物的物質資源庫。“國際科學界面對320 億個堿基對的人體，還是制定了龐大的人類基因組計劃。中國人為什么不能用成分學來研究中藥呢?不管中藥多復雜，總復雜不過人體吧。”梁鑫淼對“草本物質組計劃”信心十足。

目前，“本草物質組計劃”項目組根據臨床有效性從心血管、抗癌、清熱解毒三方面選擇了50 味中藥進行中藥成分研究。川芎是其中之一。

川芎是活血方面常用藥，中醫認為它性溫、味辛，有活血行氣、去風止痛的功能。此外川芎還能擴張頭部毛細血管，促進血液循環，增加頭發營養。另據日本研究人員研究，川芎能防止粉刺和各種斑疾的產生，并能使面部皮膚增白而潤滑光澤。

提取川芎中有效成分，“本草物質組計劃”用的是溶劑提取法中最原始的水解法。溶劑提取法是根據中藥中各化學成分的溶解性能，選用對有效成分溶解度大而對其他成分溶解度小的溶劑，用適當的方法將有效成分盡可能完全地從藥材組織中溶解出來。其基本原理是在滲透、擴散作用下，溶劑滲透入藥材組織細胞內部，溶解可溶性物質，形成細胞內外溶質的濃度差而產生滲透壓，在滲透壓的作用下，細胞外的溶劑不斷進入藥材組織中，溶解可溶性成分，細胞內的濃溶液不斷向外擴散，如此反復，直至細胞內外溶液濃度達到動態平衡即完成一次提取。濾出此溶液，再加入新溶劑，使細胞內外產生新的濃度差，提取可繼續進行，直至所需成分全部或大部分溶出。

水是強極性溶劑，對藥材組織的穿透力大，中藥中某些親水性成分如糖類、蛋白質、氨基酸、鞣質、有機酸鹽、生物堿鹽以及大多數苷類、無機鹽等，都可以水為提取溶劑。

“畢竟中藥水解的方法用了幾千年，中國藥典1990年版和衛生部《藥品標準》中藥成方制劑1~9 冊，共收載中成藥1945 種，其中采用熱水浸提工藝的多達826 種，占總數的42.46 %。項目組涉及到的所有草藥幾乎都是用這種方法進行分析提取的，當然對于特別的藥物，也會使用別的方法。”

拿其中的川芎舉例來說，“本草物質組”買到100kg 川芎，用水提法制成干粉。“具體說，就是川芎放入不銹鋼容器中煮沸，每次煮2 小時，共煮2 次。然后將煎煮水溶液噴霧干燥。這樣能有效保持有效成分，又能將雜質從水中去除。”經過水解法處理后的川芎剩下80kg，制成干粉，并分成小份真空包裝、打上標記，放入物質資源庫中。以后就可以根據需要，隨時從物質資源庫中把川芎拿出來研究。

依據張秀莉的介紹，成分提取的方法很多，如半仿生提取法、超聲提取法、生物酶解提取法等等。而目前極其稀缺的中藥重樓多利用分光光度計、高效液相色譜儀和等離子光譜儀來進行研究、提取。已有研究對重樓根莖的化學成分薯蕷皂苷元、黃酮、19 種游離氨基酸、微量元素進行了分析。結果顯示，薯蕷皂苷元含量為 0.62%，黃酮含量為0.0628%， 總游離氨基酸含量為0.33%，微量元素中鈣為0.77%， 鎂為0.20%，鉀為0.98%，鐵為0.20%，鋅為44.8mg/kg，磷為746mg/kg。其中，薯蕷皂苷元是主要的活性成分。

“盡管在中藥有效成分的提取上，已經取得了很大的進展，但‘本草物質組計劃’還有很多事情要做。比如可以通過分離提純等方式把川芎分解得越來越細，直到做出單一的化合物。目前，要做出單一的化合物還很困難，時間和技術上都有一定的問題。現在要兩年完成10 萬個樣品，工作壓力很大。”張秀莉說。

“本草計劃物質組”要建一個中藥資源庫，去和生物方面結合。在建立資源庫的過程中，提取濃縮，變成樣品，每一步的通量和標準化都很重要。張秀莉口中的通量，就是每天能夠做出多少個樣品。“從技術層面上，2 年完成10 萬個樣本問題不大，現在實驗室基本能保持每天300 個樣品制品。”

除此以外，張秀莉還提到標準化問題。標準化，也就是重復性。在制作樣品、建立資源庫的時候要求在制備技術上重復性很好，這樣有利于生物篩選對接。

“但天然產物特別復雜。從中藥材到樣品，大約分為4~5 步，每一步都要特別小心，越到后面的步驟越要小心。我們在做樣品的時候發現，在高溫長時間煎煮的情況下，中藥里的不穩定化合物會很活躍。并且，中藥有個很奇怪的特點，在混合的情況下，加熱到100℃問題不大，但到最后一步，對周圍環境就特別敏感。”

也就是說，樣品在前面提取過程處理幾千幾百個化合物時，反而比較穩定，到了后來真的變純的時候，對某些條件就變得更加敏感。“正因為此，我們要建單一成分的化合物庫，速度特別慢。所以，我們做的過程中會做成組分，得出組分的表征比較容易。不能因為沒法立刻提取出穩定的單一化合物而放慢研究的腳步，也不能因為反對中藥的整體觀，對中藥的不了解而放棄建立資源庫。在建立基因庫之前，人們對基因、人體也認識不足，但在建立基因庫的過程中，人們對于身體的了解突飛猛進。”張秀莉說。

目前，“草本物質計劃組”進展順利，如果真能有效提取出中藥的有效成分，并且編制成草本成分資源庫，那接下來的一切是多么的美妙——你想查看一下川芎，以前只知道川芎有活血行氣、去風止痛的功能。但為什么能活血行氣、去風止痛，誰也說不清楚。以后只要查看一下本草成分資源庫，一目了然，哪個成分活血，哪個成分去痛，哪個成分能讓頭皮更健康。