羥喜樹(shù)堿與卡介苗預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的研究

[摘要]目的探討羥喜樹(shù)堿聯(lián)合卡介苗并交替膀胱灌注預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的療效。方法將門(mén)診及住院的首發(fā)膀胱癌術(shù)后患者34例用羥喜樹(shù)堿聯(lián)合卡介苗并交替進(jìn)行膀胱灌注。結(jié)果所選擇病例均為T(mén)1或T2期開(kāi)放手術(shù)或TURBT術(shù)后患者，其中5例于術(shù)后8～12個(gè)月復(fù)發(fā)(14.7％)，元并發(fā)癥發(fā)生。結(jié)論羥喜樹(shù)堿聯(lián)合卡介苗并交替膀胱腔內(nèi)灌注預(yù)防淺表膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)療效肯定，毒副反應(yīng)小，有一定的臨床實(shí)用價(jià)值。

[關(guān)鍵詞]膀胱癌；羥喜樹(shù)堿；卡介苗；膀胱灌注；復(fù)發(fā)

[中圖分類號(hào)]R737.14 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]1673-9701(2009)15-31-02

我院對(duì)1996年3月～2006年3月收治的34例膀胱腫瘤患者應(yīng)用羥喜樹(shù)堿聯(lián)合卡介苗并交替膀胱灌注預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)，取得滿意療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院1996年3月～2006年3月共治療門(mén)診及住院膀胱腫瘤患者34例，其中男30例，女4例。平均年齡61歲，在開(kāi)放手術(shù)及TURBT術(shù)后，經(jīng)病理證實(shí)為膀胱移行細(xì)胞癌T1～T2期，術(shù)后第一年每3個(gè)月行尿常規(guī)及膀胱鏡檢查以觀察復(fù)發(fā)情況。所有患者均進(jìn)行隨訪，時(shí)間為18～36個(gè)月，平均20個(gè)月。檢查心肺功能、肝腎功能及血常規(guī)均正常。

1.2 方法

34例患者均采用羥喜樹(shù)堿聯(lián)合卡介苗并交替膀胱灌注，羥喜樹(shù)堿于術(shù)后1周內(nèi)尿液清亮3天后首次進(jìn)行灌注，將羥喜樹(shù)堿5mg稀釋于40mL生理鹽水中，經(jīng)導(dǎo)尿管注入膀胱腔內(nèi)并夾導(dǎo)尿管，每15分鐘轉(zhuǎn)換體位一次(左、右側(cè)臥位，仰、俯臥位)，2h后排出，于術(shù)后第2周(距灌注羥喜樹(shù)堿1周后)將卡介苗120mg稀釋于40mL生理鹽水中按上述方法、體位、保留時(shí)間行膀胱灌注。兩種藥物相互交替，即隔周1次，各6次，再每月各1次，共2年。卡介苗為蘭州生物制品研究所生產(chǎn)，觀察治療前后的全身及局部的毒副作用，如全身不適、體溫變化、尿路刺激癥狀、血尿及局部復(fù)發(fā)情況。

2 結(jié)果

本組34例膀胱保留藥液≥2h，有4例患者在使用卡介苗時(shí)由于該藥有一定的刺激作用，在灌注第2次及第3次時(shí)未能將藥液保留至2h，后經(jīng)鼓勵(lì)患者并說(shuō)明情況后也能達(dá)到2h，灌注后未發(fā)生其他并發(fā)癥，檢查血常規(guī)及肝腎功能未見(jiàn)異常，所有病例均得到隨訪，隨訪時(shí)間18～36個(gè)月，平均20個(gè)月，29例經(jīng)膀胱鏡檢查未見(jiàn)復(fù)發(fā)，5例于術(shù)后8～12個(gè)月復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為14.7％，病理分級(jí)II～I(xiàn)II級(jí)、T2，其中2例再行TURBT，3例行膀胱部分切除加輸尿管移植術(shù)，并繼續(xù)化療。

3 討論

膀胱癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤，在發(fā)達(dá)國(guó)家或地區(qū)發(fā)病率較高，國(guó)外膀胱腫瘤的發(fā)病率在男性泌尿生殖系腫瘤中僅次于前列腺癌，居第二位，在國(guó)內(nèi)占首位。由于各種原因，近年來(lái)有增長(zhǎng)的趨勢(shì)，其好發(fā)年齡在50～70歲，男女之比為4：1，肉眼血尿、膀胱刺激癥是臨床的主要癥狀。由于本病的特點(diǎn)，其術(shù)后的復(fù)發(fā)與術(shù)中腫瘤細(xì)胞的種植或腫瘤多源性的生長(zhǎng)特點(diǎn)有關(guān)，尤其是目前腔內(nèi)技術(shù)的發(fā)展，在施行TURBT術(shù)中，往往有較多的腫瘤細(xì)胞脫落而引起膀胱粘膜的局部種植轉(zhuǎn)移。由于膀胱的解剖特點(diǎn)，對(duì)膀胱癌的局部治療容易順利完成，所以有效的局部治療防止腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移是臨床治療的重點(diǎn)。

膀胱癌治療目前逐步趨于規(guī)范化，其各種治療方法已廣泛應(yīng)用于臨床，主要包括手術(shù)治療、放射治療及化學(xué)治療，特別是術(shù)后各種化療方案的應(yīng)用，主要是預(yù)防膀胱癌的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，從而提高患者的生存期。膀胱癌與其他癌癥的一個(gè)顯著不同點(diǎn)就是術(shù)后容易復(fù)發(fā)，如大部分接受保留膀胱手術(shù)的患者會(huì)在2年內(nèi)復(fù)發(fā)，還有學(xué)者認(rèn)為，雖然大多數(shù)淺表性膀胱癌可經(jīng)膀胱部分切除或行TURBT治愈，但術(shù)后3～5年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)60％～90％，且絕大多數(shù)于術(shù)后一年內(nèi)復(fù)發(fā)。因此，降低和預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)是泌尿外科的難題之一。羥喜樹(shù)堿為細(xì)胞周期特異性藥物，DNA拓樸異構(gòu)酶I(ToPo-I)抑制劑，作用于s期細(xì)胞，它的作用靶點(diǎn)是ToPo-I，主要影響切開(kāi)的DNA單鏈的在連接，形成藥物ToPo-I--DNA復(fù)合物，使斷裂的DNA堆積，最終引起腫瘤細(xì)胞的死亡。該藥物給予膀胱癌術(shù)后患者行膀胱腔內(nèi)灌注可對(duì)殘余的腫瘤細(xì)胞有殺滅作用，能起到預(yù)防復(fù)發(fā)的良好效果。早在20世紀(jì)60年代就有報(bào)道膀胱內(nèi)灌注噻替哌可降低淺表性膀胱癌的術(shù)后復(fù)發(fā)率，并一直沿用至今，此后不間斷有新的藥物推出。理想的膀胱腔內(nèi)局部化療藥物應(yīng)能夠在膀胱粘膜上皮內(nèi)達(dá)到有效的藥物濃度，毒副作用低，全身吸收少，以預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)。卡介苗(BCG)是一種生物制劑，到了20世紀(jì)80年代，在生物一醫(yī)學(xué)倫理指導(dǎo)下生物高科技的支撐下，賦予腫瘤免疫治療(IT)的許多新內(nèi)容，提出了生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(BBM)的新概念，并將它納入生物治療的范疇。BRM是指能夠直接或者間接的修飾宿主一腫瘤的相互關(guān)系，從而改變宿主對(duì)腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)應(yīng)答，有利于宿主，而不利于腫瘤細(xì)胞所產(chǎn)生的治療效應(yīng)的物質(zhì)和措施；它主要(非全部)通過(guò)機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用，應(yīng)用BRM始于抗癌；臨床應(yīng)用BCG行膀胱腔內(nèi)灌注預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)，其作用機(jī)制：①通過(guò)激活的體液免疫反應(yīng)產(chǎn)生大量抗體，直接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。②通過(guò)激活的細(xì)胞免疫反應(yīng)產(chǎn)生IL-2和INF等淋巴因子，這些淋巴因子再通過(guò)激活體內(nèi)的免疫效應(yīng)細(xì)胞，作用于腫瘤細(xì)胞，使腫瘤細(xì)胞壞死或者發(fā)生凋亡。BCG是生物制劑，定期使用BCG行膀胱腔內(nèi)灌注可起到局部免疫增強(qiáng)作用。因此，美國(guó)FDA批準(zhǔn)卡介苗為治療膀胱原位癌和T1病變的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。根據(jù)上述兩藥的理論基礎(chǔ)，兩者聯(lián)合并交替行膀胱腔內(nèi)灌注，可達(dá)到較強(qiáng)的協(xié)同作用，以增強(qiáng)療效、預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，從而改善患者的生活質(zhì)量，提高其生存期。

預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的化療方案，一般多采用長(zhǎng)期反復(fù)灌注法，研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后早期使用羥喜樹(shù)堿聯(lián)合卡介苗并交替膀胱灌注，對(duì)于早期淺表性膀胱癌患者和其他長(zhǎng)期多次化療的方法具有相似的療效。本組34例采用羥喜樹(shù)堿聯(lián)合卡介苗并交替膀胱灌注，術(shù)后平均隨訪18～36個(gè)月，5例于術(shù)后8～12個(gè)月復(fù)發(fā)(14.7％)，其中有4例患者在使用卡介苗時(shí)由于該藥有一定的尿路刺激癥狀，無(wú)發(fā)熱及其他并發(fā)癥的發(fā)生，術(shù)后定期行血液檢查，無(wú)骨髓抑制發(fā)生。為使膀胱腔內(nèi)化療藥物保持一定的時(shí)間和濃度，灌注前必須排空尿液，使整個(gè)藥物在不同的方位都能接觸到膀胱粘膜，以保證藥物的有效性。

根據(jù)本組的隨訪觀察，我們認(rèn)為淺表性膀胱癌術(shù)后早期應(yīng)用羥喜樹(shù)堿聯(lián)合卡介苗并交替膀胱灌注對(duì)預(yù)防和降低膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)具有良好的療效，使用起來(lái)有安全簡(jiǎn)便、費(fèi)用低廉、患者容易接受等優(yōu)點(diǎn)，并可顯著減少化療藥物對(duì)全身和局部的毒副作用。由于本組觀察病例不多和隨訪時(shí)間有限，長(zhǎng)期療效還有待進(jìn)一步觀察。

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(收稿日期：2009—03—11)