離子交換樹脂在藥物制劑中的應用

李文秀 馬英麗

（1、黑龍江中醫藥大學07級高校教師，黑龍江 哈爾濱150000 2、黑龍江中醫藥大學導師、教授，黑龍江 哈爾濱150000）

自1935年英國人Adams和Holmas首先合成以酚醛樹脂為骨架的離子交換樹脂和1945年D'Alelio研制成交聯苯乙烯型離子交換樹脂以來[1]，由于其高交換容量和良好的穩定性而引起人們的普遍重視，離子交換樹脂及其應用技術得到迅速發展。長期以來離子交換技術一直廣泛應用于化工生產、濕法冶金、原子能工業、食品工業、醫藥工業、分析化學與環境保護等多個領域；在藥學方面最早是用于抗生素提取、分離，維生素濃縮，天然藥物提取和純化等[2]，70年代以來逐漸應用于藥物傳遞系統的研究和開發。目前所使用的離子交換樹脂幾乎都是具用一定交聯度的球形共聚物，國際上已有百余種不同品牌號的樹脂，美國FDA已批準Rohm&Hass公司的藥用級離子交換樹脂上市，并已經收錄于美國藥典23版。本文將從藥物制劑研究的角度，對于離子交換樹脂及其在藥學方面的應用現狀作一綜述。

1 離子交換樹脂

離子交換樹脂是一類帶有功能基團的可以再生，反復使用且不溶性惰性高分子材料，不為生物體吸收。整個分子由三部分組成[3]：具有三維空間立體結構的網狀骨架；與網狀骨架載體以共價鍵聯結不能移動的活性基團，亦稱功能基團；與活性基團以離子鍵結合，電荷與活性基團相反的活性離子，亦稱平衡離子。如聚苯乙烯磺酸型樹脂，其骨架是聚苯乙烯高分子，活性基團是磺酸基，平衡離子是鈉離子。

根據可交換離子的不同，離子交換樹脂分為陽離子交換樹脂和陰離子交換樹脂兩大類，由于酸堿性強弱不同又可分強酸性和弱酸性陽離子交換樹脂及強堿性和弱堿性陰離子交換樹脂。在水介質中，離子與樹脂間發生液固兩相間的傳質與化學反應過程，它們的結合是可逆的，即在一定條件下能夠結合，條件改變后也可以被釋放出來。

2 離子交換樹脂在藥學方面的應用

現在國外離子交換吸附科學技術發展很快，各種新的離子交換材料與吸附材料不斷出現，開發了許多專用的、特殊的離子交換劑和吸附劑、應用領域迅速擴大，尤其在醫學、生物化學等方面的應用，并取得了許多重要的成果[7]。例如，應用強酸性陽離子交換樹脂對尿毒癥、急性肝衰竭者進行血液灌流治療時，可明顯清除尿素氮和血氨，而陰離子交換樹脂對非結合膽紅素及巴比妥類藥物具有良好的吸附功能；吸附樹脂對急性藥物中毒患者進行血液灌流，也已取得滿意效果，對某些脂溶性有毒物質的吸附性能已超過了活性炭。

與此同時，在藥學方面，隨著離子交換理論的日臻完善和藥用離子交換樹脂合成技術的成熟，使“離子交換技術”的應用倍受矚目。自1956年，Raghunathan首次提出藥物樹脂給藥系統，此后的幾十年中這一技術的研究不斷深入，至今已趨于成熟。樹脂分子結構中的解離酸性或堿性基團可以通過離子鍵與荷正電或荷負電藥物結合形成聚合物鹽，供口服或其他非注射途徑給藥，達到延長作用時間、穩定釋藥速度、提高生物利用度等目的。

2.1 藥物樹脂緩控釋給藥系統

離子交換樹脂的控釋應用主要是在胃腸道中控制藥物釋放（口服藥物樹脂緩控釋系統）和作為載體用于靶向釋放系統。由于離子交換的可逆性，藥物樹脂口服進入胃腸道后，與胃腸道中的生理性離子發生反向離子交換反應而持續釋放藥物，發揮療效。而胃腸液中的離子種類及其強度相對恒定，故藥物釋放特性可精確服從為目標制劑所設計的控釋標準，而不依賴于胃腸道的pH值、酶活性及胃腸液的體積等生理因素。但鑒于藥物從藥樹脂復合物中釋放較快，因而采取了微囊化技術進一步控制藥物的釋放，從而形成了第一代的口服藥樹脂控釋系統。同時為避免貯存期及在胃腸道內因樹脂膨脹而引發的控釋膜破裂，造成藥物“突釋”，美國Pennwalt公司對第一代離子交換胃腸道控釋給藥系統進行了改進[8～11]，即將藥樹脂用浸漬劑（impregnating agent）如PEG4000和甘油處理，阻止了樹脂在水性介質中的膨脹，最后采用空氣沸騰床包衣等技術用水不溶性但可滲透的聚合物，如乙基纖維素對藥樹脂包衣作為速率控制屏障來調節藥物釋放，由此得到第二代口服藥樹脂控釋系統，即Pennkinetic?系統[12～15]。

2.2 藥物樹脂靶向給藥系統

離子交換樹脂除了上述用于口服藥樹脂緩控釋系統外，還可用于靶向給藥[7]。近年來，越來越多的臨床研究表明，抗腫瘤藥物的選擇性不高，從而限制了藥效的進一步發揮。因此，將藥物選擇性地輸送特定部位以提高局部藥物濃度、減少全身毒副作用的靶向給藥系統已越來越受到重視。靶向給藥系統由藥物與載體組成，常見的載體有微球、脂質體、單克隆抗體、復乳及細胞載體等，而利用離子交換原理可將藥物制成非生物降解的藥樹脂微球。

一般認為，粒徑大于50μm的微粒在靶組織的滯留量少于粒徑較小的微粒。因此，可根據藥物的性質選擇具有適宜交聯度和孔徑的離子交換樹脂，制備成相應的藥物樹脂微球。由于血液中的離子種類和強度較為恒定且樹脂微球體積較小，因而可將藥樹脂微球進行靜脈注射并結合γ-閃爍照相技術對其靶向性進行評價，樹脂微球的粒徑和孔徑是離子在樹脂內部擴散的限速因素，而且影響其對組織的靶向性及在靶組織的釋藥行為。

2.3 其他應用

離子交換樹脂除作為藥物載體用于藥物傳遞系統外，在藥物制劑中還有很多其他用途。例如，分子結構中含有兩個以上氨基氮原子的藥物常有苦味，因而難以制成溶液劑或咀嚼片供臨床使用，采用離子交換技術將藥物與弱酸性陽離子交換樹脂如丙烯酸聚合物及其共聚物、異丁烯酸聚合物及其共聚物（交換容量大于6meq/g、粒徑為50~420μm）制成藥樹脂可保證得到較高載藥量且掩蓋苦味。又如，鹽型凝膠離子交換樹脂遇水具有高溶脹性，因而適于用作片劑的崩解劑，這對疏水或蠟狀的藥物尤為有用，通常用作崩解劑的樹脂的用量約為片重的5%-15%。另外，若聯合使用的藥物之間易發生化學反應相互作用，則制劑會出現穩定性問題。為提高復方制劑的穩定性，可先將其中一種藥物或幾種藥物分別制成藥樹脂，再制備復方制劑。

3 結束語

綜上所述，離子交換技術及離子交換樹脂在藥物制劑領域倍受關注，為傳統劑型的改革和新劑型——新型給藥系統的研制提供了新的思路與發展契機。但仍存在許多不足，特別是在國內，藥物樹脂的相關劑型上市品種極少，藥用級離子交換樹脂輔料的研究和開發更是空白。致力開發出更多具有良好臨床療效的藥物樹脂新品種，填補藥用級離子交換樹脂輔料的國內空白，創新研制功能性離子交換樹脂輔料將是我們未來的發展方向。

[1]錢庭寶.離子交換劑應用技術.天津科學技術出版社,1984.

[2]何炳林.離子交換吸附樹脂.上海科學教育出版社,1995.

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